#thelancetneurology #scléroseenplaques #natalizumab Comparaison du passage à l'administration de natalizumab sur 6 semaines par rapport à la poursuite de l'administration sur 4 semaines chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (NOVA) : un essai randomisé, contrôlé, en ouvert, de phase 3b

Sclérose en plaques. Illustration des premières lésions mises en évidence au niveau de la moelle épinière par Cruveilhier et Carswell. Les lésions sont à la fois présentes dans les matières blanche et grise, apparaissant sur l’image comme de petites taches brunes.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Sclérose_en_plaques 

 

Le traitement par natalizumab une fois toutes les 4 semaines est approuvé pour les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, mais est associé à un risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive. Le passage à un dosage à intervalle prolongé est associé à un risque plus faible de leucoencéphalopathie multifocale progressive, mais l'efficacité de cette approche n'est pas claire. Notre objectif était d'évaluer l'innocuité et l'efficacité du natalizumab une fois toutes les 6 semaines par rapport à une fois toutes les 4 semaines chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente.

Nous avons réalisé un essai de phase 3b (NOVA) randomisé, contrôlé et ouvert dans 89 centres de sclérose en plaques dans 11 pays des Amériques, d'Europe et du Pacifique occidental. Les participants inclus étaient âgés de 18 à 60 ans atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente et avaient été traités par natalizumab intraveineux 300 mg une fois toutes les 4 semaines sans rechute pendant au moins 12 mois avant la randomisation, sans oubli de dose au cours des 3 mois précédents. Les participants ont été assignés au hasard (1:1), en utilisant une séquence de randomisation générée par le bailleur de fonds de l'étude et le personnel contractuel avec une technologie de réponse interactive, pour passer au natalizumab une fois toutes les 6 semaines ou continuer une fois toutes les 4 semaines. Le lecteur d'IRM centralisé, le comité d'évaluation indépendant en neurologie, les neurologues examinateurs du site, les neurologues examinateurs de secours du site et les techniciens examinateurs du site ont été masqués pour étudier les affectations des groupes. Le critère d'évaluation principal était le nombre de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou nouvellement agrandies à la semaine 72, évalué chez tous les participants ayant reçu au moins une dose du traitement assigné et ayant subi au moins une IRM post-inclusion, une rechute, un examen neurologique ou une évaluation de l'efficacité. Les données manquantes sur le critère d'évaluation principal ont été traitées selon des estimations primaires et secondaires prédéfinies : l'estimation primaire comprenait toutes les données, que les participants continuent ou non le traitement assigné ; l'estimation secondaire a classé toutes les données obtenues après l'arrêt du traitement ou le retrait de l'étude comme manquantes. L'innocuité a été évaluée chez tous les participants ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. L'inscription à l'étude est terminée et une étude d'extension en ouvert est en cours.

Entre le 26 décembre 2018 et le 30 août 2019, 605 patients ont été évalués pour déterminer leur admissibilité et 499 ont été recrutés et assignés pour recevoir du natalizumab une fois toutes les 6 semaines (n=251) ou une fois toutes les 4 semaines (n=248). Après des ajustements prédéfinis pour les données manquantes, le nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou nouvellement élargies à la semaine 72 était de 0,20 (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 0,07–0,63) dans le groupe une fois toutes les 6 semaines et de 0,05 (0,01–0,22) dans le groupe une fois toutes les 4 semaines (taux moyen de lésions 4,24 [IC 95% 0,86–20,85] ; p=0,076) lors de l'estimation primaire, et 0,31 (IC 95% 0,12–0,82) et 0,06 (0,01–0,31 ; ratio moyen des lésions 4,93 [IC 95% 1,05–23,20] ; p=0,044) lors de l’estimation secondaire. Deux participants du groupe une fois toutes les 6 semaines avec un nombre extrême de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou nouvellement agrandies (≥ 25) ont contribué à la plupart des lésions en excès. Des événements indésirables sont survenus chez 194 (78 %) des 250 participants du groupe une fois toutes les 6 semaines et 190 (77 %) des 247 participants du groupe une fois toutes les 4 semaines, et des événements indésirables graves sont survenus chez 17 (7%) et 17 (7%), respectivement. Aucun décès n'a été signalé. Il y a eu un cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive asymptomatique (sans signes cliniques) dans le groupe une fois toutes les 6 semaines, et aucun cas dans le groupe une fois toutes les 4 semaines ; 6 mois après le diagnostic, le participant n'avait pas d'incapacité accrue et restait classé comme asymptomatique.

Nous avons trouvé une différence numérique dans le nombre moyen de lésions hyperintenses T2 nouvelles ou nouvellement élargies à la semaine 72 entre les groupes une fois toutes les 6 semaines et une fois toutes les 4 semaines, qui a atteint la signification lors de l'estimation secondaire, mais l'interprétation des différences statistiques (ou leur absence) est limitée car l'activité de la maladie dans le groupe une fois toutes les 4 semaines était plus faible que prévu. Les profils de sécurité du natalizumab une fois toutes les 6 semaines et une fois toutes les 4 semaines étaient similaires. Bien que cet essai n'ait pas été conçu pour évaluer les différences de risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive, la survenue du cas (asymptomatique) souligne l'importance de la surveillance et de la prise en compte des facteurs de risque chez tous les patients recevant du natalizumab. John F Foley, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 25 avril 2022

Financement : Biogen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #scléroseenplaques #siponimod Siponimod versus placebo dans le cas d’une sclérose en plaques de forme secondaire progressive (EXPAND) : essai randomisé de phase 3 en double-aveugle

La sclérose en plaques est une maladie évolutive, quelle qu'en soit la forme.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Types_of_multiple_scl%C3%A9rosis.png

Aucun traitement n’a fait montre d’une efficacité consistante pour diminuer la progression de l’invalidité chez les patients atteints de sclérose en plaques de forme secondaire progressive (SPMS). Nous avons évalué l’effet du siponimod, un modulateur sélectif du récepteur_1-5 à sphingosine 1-phosphate (S1P), sur la progression de l’invalidité chez les patients atteints de SPMS.

Cet essai de phase 3 (…) en double-aveugle a été réalisé dans 292 centres hospitaliers spécialisés dans le traitement de la sclérose en plaques situés dans 31 pays. Les patients, atteints de SPMS présentant un Index de 3.0-6.5 selon l’échelle EDSS (Échelle élaborée des incapacités) ont été tirés au sort (2:1) pour être placés dans le groupe recevant le siponimod 2mg per os une fois par jour ou le placebo sur une période de temps s’étendant jusqu’à 3 ans ou jusqu’à la survenue d’un nombre précisé à l’avance d’événements indiquant une progression de l’invalidité (CDP). Le critère principal était l’occurrence de CDP relevée à partir de la ligne de base jusqu’à trois mois de traitement. L’efficacité était évaluée sur l’ensemble d’analyse intégral (c'est-à-dire chez tous les patients ayant été randomisés et traités) ; l’innocuité était évaluée sur l’ensemble d’analyse d’innocuité. (…).

1 651 patients ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes entre le 5 février 2013 et le 2 juin 2015 (1 105 ont rejoint le groupe siponomod et 546 le groupe placebo). Un patient n’a pas signé le consentement éclairé, et cinq patients n’ont pas reçu le médicament à l’étude À la ligne de base, le temps moyen écoulé depuis les premiers symptômes de sclérose en plaques était de 16, 8 ans (Écart-Type [ET] 8.3), et le temps moyen écoulé depuis l’évolution vers une SPMS était de 3.8 ans (ET : 3.5) ; 1 055 (64%) patients n’avaient pas rechuté au cours des 2 années précédentes, et 918 (56%) patients sur 1 651 avaient besoin d’aide pour marcher. 903 (82%) patients recevant le siponimod et 424 (78%) patients recevant le placebo ont participé à l’étude jusqu’à son terme. 288 (26%) des 1 099 patients recevant le siponimod et 173 (32%) des 545 patients recevant le placebo ont présenté une CDP à 3 mois (hazard ratio 0.79, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.65-0.95 ; réduction du risque relatif : 21% ; p=0.013). Des événements indésirables sont survenus chez 975 (89%) patients sur 1 099 recevant le siponimod versus 445 (82%) patients sur 546 recevant le placebo ; des événements indésirables graves ont été rapportés chez 197 (18%) patients dans le groupe siponimod versus 83 (15%) patients du groupe placebo. Des lymphopénies, des concentrations en transaminase hépatique augmentées, des bradycardies, des bradyarythmies en début de traitement, des oedèmes maculaires, des hypertensions, des réactivations du virus zona-varicelle, et des convulsions, sont survenus plus fréquemment sous siponismod que sous placebo. L’application d’une période initiale d’ajustement posologique a atténué les effets cardiaques de l’administration des premières doses de médicament. La fréquence des infections, des malignités, et des décès n’a pas présenté de différence intergroupe.

Le siponomod a réduit le risque de progression de l’invalidité avec un profil d’innocuité similaire à celui présenté par d’autres modulateurs S1P et représente ainsi un traitement utile de la SPMS. Prof Ludwig Kappos, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 22 mars 2018

Financement : Novartis Pharma AG

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #exclusif #scléroseenplaques #remylélinisation #clemastinefumarate Thérapie de remyélinisation par administration de clemastine fumarate chez des malades atteints de sclérose en plaques (ReBUILD) : essai croisé randomisé, contrôlé, en double - aveugle

Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Sympt%C3%B4mes_de_la_scl%C3%A9rose_en_plaques.png

La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire dégénérative du Système Nerveux Central (SNC) caractérisée par une destruction de la myéline à médiation immunologique et perte neuroaxonale progressive. La myéline du SNC est une extension spécialisée de la membrane plasmique oligodendrocytaire et la clemastine fumarate peut stimuler la différenciation in vitro des cellules précurseur des oligodendrocytes chez les modèles animaux de même que dans les cellules humaines.  Notre but était d’analyser l’efficacité et l’innocuité de la clemastine fumarate comme traitement chez des patients atteints de sclérose en plaques.

Nous avons réalisé cet essai croisé monocentrique, en double – aveugle, randomisé, contrôlé par placebo (ReBUILD) chez des patients atteints de sclérose en plaques récidivante, avec neuropathie optique chronique démyélinisante sous traitement immunomodulateur stable. Les patients satisfaisant aux critères édictés par un comité d’experts internationaux relatifs au diagnostic et présentant une pathologie d’ancienneté inférieure à 15 ans, étaient éligibles. Les patients ont été répartis par tirage au sort (1:1) à l’aide d’un système de randomisation par blocs utilisant un générateur de nombres aléatoires pour recevoir la clemastine fumarate (5.36 mg per os, deux fois par jour) pendant 90 jours suivi du placebo pendant 60 jours (groupe 1), ou le placebo pendant 90 jours suivi par la clemastine fumarate (5.36 mg per os, deux fois par jour) pendant 60 jours (groupe 2). Le critère principal d’efficacité était le raccourcissement du délai de conduction électrique P100 (pointes ondes avec une latence de 100) sur les potentiels évoqués visuels après stimulation du champ visuel total, et sous configuration inversée de stimulation. Les résultats ont été analysés sur population en intention de traiter.

Entre le 1^er janvier 2014 et le 11 avril 2015, nous avons réparti 50 patients dans les groupes par tirage au sort. 25 patients ont ainsi rejoint le groupe 1 et 25 patients ont rejoint le groupe 2. Tous les patients ont participé à l’intégralité de l’étude. Le critère principal d’efficacité était satisfait avec le traitement sous clemastine fumarate, qui a permis de réduire le délai de latence de 1.7 ms/œil (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.5-2.9 ; p=0.0048) ; selon l’analyse effectuée sur l’essai croisé.  Le traitement clemastine fumarate était associé à de la fatigue chez les patients, mais aucun événement indésirable grave n’a été rapporté.

À notre connaissance, il s’agit du premier essai randomisé contrôlé documentant l’efficacité d’un médicament remyélinisant pour le traitement d’une lésion démyélinisante dans le cadre d’une sclérose en plaques. Nos résultats suggèrent que la réparation de la myéline peut être obtenue même à la suite de lésions sur une période prolongée. Dr Ari J Green, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 10 octobre 2017

Financement : Université de Californie, San Francisco, et la Famille Rachleff

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancet #autoroute #démence #maladiedeparkinson #scléroseenplaques Vie à proximité des grands axes routiers et incidence de démence, de maladie de Parkinson, et de sclérose en plaques : étude de cohorte basée sur la population

Autoroute 401, Ontario du Sud, Canada.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Controlled-access_highway#/media/File:Highway_401.png

Des données de plus en plus nombreuses suggèrent que la vie à proximité des grands axes routiers pourrait être préjudiciable à la cognition. Cependant, on en sait peu sur les liens de causalité entre situation géographique du domicile et incidence de démence, de maladie de Parkinson, et de sclérose en plaques. Notre but était d’étudier l’association entre le fait de résider à proximité de grands axes routiers et l’incidence de ces trois maladies neurologiques dans la province de l’Ontario, au Canada.

Dans cette étude de cohorte basée sur la population, nous avons mutualisé les données de deux cohortes basées sur la population incluant tous les adultes âgés de 20 ans à 50 ans (environ 4.4 millions de sujets ; cohorte sclérose en plaques) et tous les adultes âgés de 55 ans à 85 ans (environ 2.2 millions de sujet ; cohorte démence ou maladie de Parkinson) résidant en Ontario, Canada, en date du 1^er avril 2001.

Les patients éligibles étaient exempts de ces trois maladies neurologiques, résidant en Ontario depuis au moins 5 ans, ou Canadiens de naissance. Vérification était faite de la proximité respective des grands axes routiers du domicile de chacun des sujets pris individuellement sur la base de leur adresse postale en 1996, 5 ans avant le début de la mise en place de la cohorte initiale. Les diagnostics de démence, de maladie de Parkinson, et de sclérose en plaques étaient certifiés à partir de bases de données administratives pourvues d’algorithmes validés. Nous avons évalué les associations entre proximité du trafic de véhicules et nouveaux cas de démence, de maladie de Parkinson et de sclérose en plaques à l’aide du modèle des risques proportionnels de Cox, pondérées par les données contextuelles personnelles telles que diabète, lésion cérébrale, et niveau de revenu des quartiers. Nous avons effectué diverses analyses de sensibilité, pondérées par l'accessibilité à la consultation chez un neurologue, l’exposition à des polluants spécifiques ; avec par ailleurs une prise en compte particulière du fait de ne jamais avoir déménagé, et du fait de vivre en ville.

Entre 2001 et 2012, nous avons identifié 243 611 cas nouveaux de démence, 31 577 cas nouveaux de maladie de Parkinson, et 9 247 cas de sclérose en plaques. Le hazard ratio (HR) ajusté des cas nouveaux de démence était de 1.07 pour les personnes vivant à moins de 50 m d’une route à grande circulation (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.06-1.08), de 1.04 (1.02-1.05) pour celles vivant à une distance de 50 m à 100 m, de 1.02 (1.01-1.03) pour celles vivant à une distance de 101 m à 200 m, et de 1.00 (0.99-1.01) pour celles vivant à une distance de 201 m à 300 m versus plus de 300 m (p = 0.0349). Les associations mentionnées ci-dessus étaient fortes pour ce qui est des analyses de sensibilité et semblaient d’autant plus solides pour ce qui est des sujets résidant en zone urbaine, spécialement pour ceux vivant dans les villes les plus importantes (HR 1.12, IC 95% 1.10-1.14 pour les sujets vivant à moins de 50 m d’une route à grande circulation), et ceux qui n’ont jamais déménagé (1.12, 1.12-1.14 pour les personnes vivant à moins de 50 m d’une route à grande circulation). Aucune association n’était relevée entre proximité d’une zone à fort trafic et incidence de pathologie, ni pour la maladie de Parkinson, ni pour la sclérose en plaques.

Dans cette importante cohorte basée sur la population, être domicilié à proximité d’un axe à trafic très important était associé à une incidence plus élevée de démence, mais pas de maladie de Parkinson ou de sclérose en plaques. Hong Chen, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 janvier 2017

Financement :   Health Canada (MOA-4500314182).

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #scléroseenplaques #fingolimod Fingolimod administré per os dans la sclérose en plaques progressive (INFORMS) : étude de phase 3 randomisée en double-aveugle et contrôlée par placebo

Source: http://icm-institute.org/fr/actualite/journee-mondiale-de-la-sclerose-en-plaques/

Aucun traitement n’a été approuvé pour la sclérose en plaques primaire progressive. Fingolimod, un modulateur du récepteur sphingosine 1-phosphate d’administration per os, est efficace dans la sclérose en plaques récidivante, mais n’a pas été testée dans la sclérose en plaques primaire progressive. Nous avons étudié l’innocuité et l’efficacité du fingolimod chez des patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire.

Dans l’essai IFORMS, une étude multicentrique à groupes parallèles, contrôlée par placebo, des patients atteints de sclérose en plaques recrutés dans 148 centres situés dans 18 pays ont été répartis (1:1) par blocs à l’aide d’une séquence aléatoire générée par ordinateur pour recevoir fingolimod administré per os ou le placebo pour au moins 36 mois et une durée maximale de 5 ans. Les patients étaient ont initialement reçu fingolimod 1.25 mg par jour ou le placebo (cohorte 1) ; cependant, suite à un amendement au protocole datant du 19 novembre 2009, les patients sont passés à fingolimod 0.5 mg, toujours à l’aveugle, alors que les patients initialement sous placebo ont continué à recevoir le placebo correspondant. À partir de ce moment-là, les patients recevaient soit fingolimod 0.5 mg/jour, soit le placebo (cohorte 2). (…). Ni les patients, ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Nous avons fait usage d’un nouveau critère d’évaluation, basé sur la combinaison de l’évolution à trois mois  - à partir de la ligne de base - du score EDSS (Échelle élaborée des incapacités), du résultat au test de marche sur 25’, ou du résultat au test Peg à 9 trous, pour confirmer la progression de l’invalidité, chez les patients sous traitement pendant au moins 3 ans. Tous les patients randomisés avaient pris au moins une dose du médicament à l’étude. L’analyse primaire de l’efficacité incluait tous les patients des cohortes 1 et 2. (…).

970 patients ont été répartis de manière aléatoire entre le 3 septembre 2008 et le 30 août 2011 (147 pour recevoir le fingolimod 1.25 mg et 133 pour recevoir le placebo dans la cohorte 1 ; 336 pour recevoir le fingolimod 0.5 mg et 354 le placebo dans la cohorte 2). Les données de ligne de base étaient similaires à travers les différents groupes de patients, et représentatifs d’une population atteinte de sclérose en plaques primaire progressive (48% de femmes, âge moyen 48.5 ans [Ecart Type -ET- 8.4], EDSS moyenne 4.67 [ET 1.03], exempte à 87% de lésions prenant le contraste au gadolinium). À l’issue de l’étude, la progression de l’invalidité était survenue chez 232 et 338 patients des groupes fingolimod et placebo, respectivement, résultant en une estimation de 77.2% (Intervalle de Confiance -IC- 95% 71.87-82.51) de  patients dans le groupe fingolimod versus 80.3% (73.31-87.25) de patients dans le groupe placebo (réduction du  risque 5.05% ; hazard ratio 0.95, 95% IC 0.80-1.12 ; p=0.554). Les résultats d’innocuité étaient en général en cohérence avec ceux provenant des études fingolimod effectuées chez des patients atteints de sclérose en plaques récidivante. Des lymphopénies sont survenues chez 19 (6%) patients dans le groupe fingolimod versus aucune dans le groupe placebo, bradycardies chez cinq (1%) patients versus 1 (<1%), blocs auriculoventriculaires chez trois (1%) patients versus six (1%).  Des évènements indésirables graves sont survenus chez 84 (25%) patients dans le groupe fingolimod et chez 117 (24%) patients du groupe placebo, incluant œdème maculaire chez six (2%) patients versus six (1%), carcinome basocellulaire chez 14 (4%) patients versus neuf (2%).

Les effets antiinflammatoires du fingolimod n’ont pas freiné la progression de la maladie chez les patients atteints de sclérose en plaques primaires progressive. Les stratégies thérapeutiques pour la sclérose en plaques primaire progressive pourraient nécessiter des approches différentes que celle appliquées pour la sclérose en plaques récidivante. Prof Fred Lublin MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 27 janvier 2016

Financement : Novartis Pharma AG

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #scléroseenplaques #SEP #méthylprednisolone #voireorale #voieintraveineuse Methlyprednisolone per os versus methylprednisolone par voie intraveineuse pour le traitement de patients atteints de sclérose en plaques récidivante : essai de non infériorité randomisé, contrôlé en double – aveugle

Représentation d'une segmentation de la substance grise (marron) d'un cerveau de patient atteint de sclérose en plaques (SEP) et des structures sous-corticales et des lésions de SEP (mauve). Copyright Inserm, G. Kocevar
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/sclerose-en-plaques-sep 

De hautes doses de méthlylprednisolone par voie intraveineuse sont recommandées pour le traitement des récidives chez des patients atteints de sclérose en plaques, toutefois, cette démarche n’est ni très pratique ni très avantageuse sur le plan du coût. Ainsi, nous avons étudié si l’administration per os de méthylprednisolone à hautes doses était non inférieure à son administration par voie intraveineuse.

Nous avons effectué cet essai multicentrique de non-infériorité, randomisé et contrôlé en double – aveugle dans 13 centres de traitement de la sclérose en plaques situés en France. Nous avons recruté des patients âgés de 18-55 ans atteints de sclérose en plaques cyclique ayant fait état de récidive produisant une élévation d’au moins un point sur l’échelle élaborée d’incapacités de Kurtzke dans les quinze derniers jours. À l’aide d’une liste de randomisation par blocs de quatre générée par ordinateur, nous avons réparti les patients (1:1) de manière aléatoire en deux groupes, pour recevoir de 1000 mg par jour de méthylprednisolone pendant trois jours, soit per os, soit par voie intraveineuse. Ni les patients, ni les médecins investigateurs, ni le personnel infirmier, ni les gestionnaires des données recueillies, ni les évaluateurs des résultats, n’avaient accès au tableau de randomisation. L’aveugle était réalisé soit à l’aide de solution saline, soit à l’aide de comprimés placebo. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients améliorés au jour 28 (diminution d’au moins d’un point du paramètre le plus atteint sur l’échelle de Kurtzke), sans nécessité de réadministration de corticostéroïdes, dans la population per-protocole.  L’essai devait pouvoir détecter la non-infériorité de l’administration orale versus l’administration par voie intraveineuse de méthylprednisolone, avec une marge de non-infériorité prédéterminée de 15% (…).

Entre le 29 janvier 2008 et le 14 juin 2013, nous avons dépisté 200 patients et en avons recruté 199. Nous avons assigné 100 patients à la méthylprednisolone per os et 99 patients à la méthylprednisolone par voie intraveineuse, avec un temps moyen écoulé de 7 jours entre la récidive et le début du traitement (Déviation Standard [DS] 3.6) et 7.4 jours (3.9), respectivement. Dans la population per-protocole, 66 (81%) des 82 patients du groupe per os et 72 (80%) des 90 patients du groupe voie intraveineuse ont satisfait au critère principal d’évaluation (à savoir différence absolue entre les traitements de 0.5%, Intervalle de Confiance [IC] 90% de -9.5 à 10.4). Les taux d’événements indésirables étaient similaires, mais l’insomnie était plus fréquemment rapportée dans le groupe per os (77 [77%]) que dans le groupe par voie intraveineuse (63 [64%]).

L’administration per os de méthylprednisolone à haute dose pendant 3 jours n’était pas inférieure à son administration par voie intraveineuse, pour ce qui est de l’amélioration des scores d’incapacité un mois après administration des traitements; et elles présentaient les mêmes profils de sécurité.  Ce résultat pourrait avoir des implications pour ce qui est des accès aux traitements, le confort du patient, le coût, mais l’indication devrait toujours être correctement examinée par les cliniciens. Emmanuelle Le Page, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 28 juin 2015

Financement : Ministère de la Santé (France), Ligue Française contre la SEP, Teva

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

Administration de teriflunomide per os à des patients présentant un premier épisode suggérant une sclérose en plaques (TOPIC) : un essai de phase 3 randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo

Processus de démyélinisation dans la sclérose en plaques -SEP-. Inserm, Carole Fumat
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/sclerose-en-plaques-sep

Le teriflunomide est une immunomodulateur administré per os une fois par jour, ayant reçu approbation pour le traitement de la sclérose en plaques cyclique. Notre but était d’étudier l’efficacité et la sécurité du teriflunomide chez des patients présentant un premier épisode clinique suggérant une sclérose en plaques.

Dans cette étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et à groupes parallèles, nous avons recruté des patients âgés de 18 à 55 ans, atteints d’un syndrome cliniquement isolé (défini comme évènement neurologique significatif avec démyélinisation, commençant dans les 90 jours suivant la randomisation, avec deux lésions ou plus de diamètre ≥ 3 mm de stade T2 visible par IRM) dans 112 centres (centres hospitaliers pour la plus grande partie) situés dans 20 pays. Les participants ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1) en double aveugle (à l’aide d’un dispositif vocal interactif) pour administration en une prise quotidienne per os de teriflunomide 14 mg, ou de teriflunomide 7 mg ou du placebo, sur une période de 108 semaines maximum. Ni les patients, ni le personnel intervenant, ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la période de temps écoulée avant récidive (toute anomalie neurologique nouvelle survenant au moins 30 jours après un évènement clinique précédent, patente pendant au moins 24 heures en absence de fièvre ou infection connue), définissant ce faisant une sclérose en plaques clairement établie. Le critère secondaire  d’évaluation  de l’étude était la période de temps écoulé avant récidive ou [lésion nouvelle prenant le contraste au gadolinium ou lésion T2 en IRM cérébrale]. Le résultat principal était analysé sur population en intention de traiter modifiée ; et les analyses d'innocuité ont inclus tous les patients randomisés ayant reçu le médicament à l’étude en traitement.

Entre le 13 février 2008 et le 22 août 2012, 618 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire pour recevoir teriflunomide 14 mg (n=216), teriflunomide 7 mg (n=205), ou le placebo (n=197). Deux patients dans chacun des groupes teriflunomide n’ont pas reçu le médicament à l’étude; ainsi, la population en intention de traiter modifiée comprenait 214 patients sous teriflunomide dans le groupe 14 mg, 203 dans le groupe teriflunomide 7 mg et 197 dans le groupe placebo. En comparaison du placebo, le teriflunomide a réduit de manière significative le risque de récidive définissant cliniquement la sclérose en plaques lorsqu’administré à une dose de 14 mg (Hazard Ratio [HR] 0.574 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.379 – 0.869] ; p=0.0087) et à une dose de 7 mg (0.628 [0.416-0.949] ; p=0.0271). Le teriflunomide a réduit le risque de récidive ou de lésion nouvelle détectable par IRM en comparaison du placebo lorsqu’administré à une dose de 14 mg (HR 0.651 [IC 95% 0.515-0.822] ; p=0.0003) et à une dose de 7 mg (0.686 [0.540-0.871] ; p=0.0020). Au cours de l’étude, six patients initialement placés sous placebo par le processus de randomisation ont reçu accidentellement également du teriflunomide à un certain moment : quatre patients ont reçu du teriflunomide 7 mg et deux patients ont reçu du teriflunomide 7 mg. Ainsi, la population soumise à l’évaluation de l’innocuité s’est établie à 216 patients sous teriflunomide 14 mg, 207 sous teriflunomide 7 mg et 191 sous placebo.

Les évènements indésirables qui sont survenus chez au moins 10% des patients dans l’un ou l’autre des groupes teriflunomide, avec pourcentage de la population atteinte du groupe supérieur à 2% de celui concernant la population atteinte du groupe placebo étaient : alanine aminotransferase (40 [19%] sur 216 patients dans le groupe 14 mg, 36 [17%] sur 207 patients du groupe 7 mg versus 27 [14%] sur 191 patients du groupe placebo), amincissement des cheveux (25[12%] et 12[6%] versus 15 [8%]), diarrhée (23[11%] et 28[14%] versus 12[6%]), paresthésie (22[10%] et 11[5%] versus 10[5%]), et infection du tractus respiratoire supérieur (20[9%] et 23[11%] versus 14 [7%]). L’évènement indésirable grave le plus fréquent était l’augmentation en alanine aminotransferase (quatre [2%] et cinq[2%] versus trois[2%]).

TOPIC est, à notre connaissance, la première étude rendant compte des bénéfices significatifs d’une thérapie d’administration per os chez des patients atteints de sclérose en plaque à un stade précoce. Ces résultats permettent d’inclure le statut de stade précoce de ladite pathologie aux autres stades d’évolution de la sclérose en plaques pour lesquels le teriflunomide montre un effet bénéfique. Prof Aaron E Miller MD, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 3 septembre 2014

Financement : Genzyme, groupe Sanofi

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Atacicept et sclérose en plaques (ATAMS) : étude randomisée de phase 2, en double-aveugle et contrôlée par placebo

Maladie inflammatoire du système nerveux se traduisant par la perte, à certains endroits (plaques), de myéline (gaine des fibres nerveuses) qui est remplacée par du tissu cicatriciel (sclérose). La sclérose en plaques atteint principalement des adultes jeunes avec prédominance féminine (60% des cas). On dénombre 3 à 5 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants en Europe et aux Etats - Unis.
Source iconographique et légendaire: http://www.larousse.fr/encyclopedie/medical/scl%C3%A9rose_en_plaques/16025

La déplétion en lymphocytes B est associée à une suppression de l’activité inflammatoire dans la sclérose en plaques. Notre but était d’étudié la sécurité et l’efficacité de l’atacicept, une protéine de fusion recombinante qui a un effet suppresseur de la fonction des cellules B et de la production d’anticorps.

Dans cette étude de phase 2 de 36 semaines en double-aveugle et contrôlée par placebo (ATAMS); effectuée en Australie, Canada, Europe et USA ; des patients âgés de 18-60 ans atteints de sclérose en plaques récidivante ont été répartis de manière aléatoire à l’aide d’un système vocal intéractif selon le ratio 1:1:1:1 et stratifiés selon leur région géographique pour recevoir des injections sous-cutanées hebdomadaires d’atacicept (25, 75, ou 150 mg) ou le placebo. Ni les patients, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal mesuré était le changement en nombre moyen de lésions détectables par amplification au gadolinium révélées par IRM en pondération T1 par patient et par examen entre les semaines 12 et 36. Les critères d’efficacité ont été  analysés sur population en intention de traiter. Les patients ayant participé à cette première étape d’étude jusqu’à son terme (semaine 36) étaient éligibles pour participer à une étude d’extension à long terme (ATAMS EXT), consistant en une phase en double-aveugle, suivie d’une phase d’essai en ouvert, sur une durée totale de 5 ans au maximum. La terminaison de l’étude a été effectuée prématurément, après que le conseil de suivi indépendant des données et de la sécurité ait noté une augmentation du taux annuel de récidives sous atacicept. Le protocole a été amendé et a ainsi inclus une période de 60 semaines de suivi par mesure de sécurité; afin de permettre la mise en place d’un traitement avec un médicament porteur d'une AMM permettant de le prescrire à des patients atteints de sclérose en plaques, et d’obtenir ce faisant des changements en termes de nombre de lésions détectables par amplification au gadolinium et révélation par examen IRM en pondération T1 subséquent; et ce pendant la durée totale de la période en double-aveugle de l’essai ATAMS. (…).

Entre le 23 avril 2008, la terminaison prématurée de l’étude le 11 septembre 2009, 255 patients ont été répartis de manière aléatoire : 63 sous placebo, 63 sous atacicept 25 mg, 64 sous 75 mg, et 65 sous 150 mg. 90 (35%) ont participé à l’essai jusqu’à la visite de suivi de la semaine 36, 26 (10%) sont sortis de l’étude avant sa terminaison (dont un patient qui a abandonné avant de recevoir le traitement à l’étude), et 139 (55%) sont sortis du fait de la terminaison de l’étude. Pendant la période d’essai ATMS en double-aveugle,  les taux annualisés de récidive étaient plus élevés dans les groupes atacicept que dans le groupe placebo (atacicept 25 mg, 0.86, Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.43-1.74 ; 75 mg, 0.79, 0.40-1.58 ; 150 mg, 0.98, 0.52-1.81 ; placebo, 0.38, 0.17-0.87). Le nombre moyen de lésions par examen de détection par amplification au gadolinium et révélées par IRM en pondération T1 était similaire dans tous les groupes (25 mg, 2.26, 0.97-5.27; 75 mg, 2.30, 1.08-4.92; 150 mg, 2.49, 1.18-5.27; placebo, 3.07, 1.40-6.77). Sept patients (l’un prenant le placebo et six atacicept) sont ont interrompu le traitement du fait d’évènements indésirables. Un décès est survenu dans le groupe placebo. Pendant la période de suivi de sécurité, les concentrations en immunoglobulines et en comptages de cellules B sont revenus à des niveaux relevés avant traitement et les taux annualisés de récidive mesurés dans les groupes atacicept ont baissé pour atteindre ceux mesurés dans le groupe placebo.

L’augmentation d’activité de la maladie en termes cliniques associée à l’atacicept suggère que le rôle des cellules B et celui de l’immunité humorale dans la sclérose en plaques est complexe. Pour les études d’exploration de l’immunomodulation thérapeutique dans la sclérose en plaques, un suivi d’étude rigoureux pour ce qui est des effets cliniques négatifs révélés par IRM est recommandé. Prof Ludwig Kappos MD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 6 mars 2014

Financement : Merck Serono (Merck KGaA) et EMD Serono (Merck KGaA)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Effet de l’administration de cladribine per os sur le délai de survenue d’une sclérose en plaques définie cliniquement chez des patients avec premier évènement démyélinisant

Sclérose en plaques en évolution: plaques de démyélinisation apparaissant hyperintenses en FLAIR. In EMC-Radiologie Vol.2, Issue 3, June 2005, Pages 272-287
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1762418505000129

Les patients qui développent la forme cyclique de la sclérose en plaques (SP) présentent d’abord un premier évènement démyélinisant. Dans cette étude randomisée multicentrique de phase 3 menée en double – aveugle, nous avons étudié l’effet de l’administration de cladribine per os sur le délai de survenue d’une SP cliniquement définie chez des patients ayant présenté un premier évènement démyélinisant, à des doses ayant précédemment montré leur efficacité sur des formes cycliques de sclérose en plaques.

Entre le 21 octobre 2008 et le 11 octobre 2010, nous avons recruté des patients âgés de 18 à 55 ans inclus, issus des effectifs de patients de 160 hôpitaux, cliniques privées, ou centres de traitement dans 34 pays. Les patients éligibles avaient tous montré un premier évènement démyélinisant dans les 75 jours avant précédent la consultation pour inclusion dans l’étude, présentaient au moins deux lésions cliniquement silencieuses d’au minimum  3 mm sur imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) pondérée en T2 et un score ≤ 5 sur l’échelle EDSS [(Expanded Disability Status Scale), outil le plus fréquemment utilisé pour mesurer l’atteinte neurologique]. Les patients avec premier évènement démyélinisant ≤ 75 jours avant la sélection ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1) pour recevoir des cachets de cladribine à des doses cumulées - de 5.25 mg/kg ou 3.5 mg/kg - ou le placebo. La randomisation été effectuée à l’aide d’un système internet de randomisation et stratifiée par région géographique. Le maintien à l’aveugle a été effectué à l’aide d’un dispositif à deux investigateurs. Le paramètre principal mesuré était le délai de survenue d’une SP définie cliniquement selon les critères de Poser. (…).

Sur 903 participants évalués pour éligibilité, 616 patients ont reçu la cladribine [5.25 mg/kg (n=204), 3.5 mg/kg (n=206)], ou le placebo (n=206). À la clôture de l’essai le 25 octobre 2011, la cladribine était associée à une réduction du risque versus le placebo, pour ce qui est du délai de survenue d’une SP cliniquement définie (hazard ratio [HR] pour 5.25 mg/kg=0.38, IC 95% 0.25-0.58, p<0.0001 ; HR pour 3.5 mg/kg=0.33, 0.21-0.51, p<0.0001). Des évènements indésirables ont été recueillis chez 165 (81%) patients du groupe cladribine 5.25 mg/kg, 168 (82%) patients du groupe cladribine 3.5 mg/kg, et 162 (79%) patients du groupe placebo. Nous n’avons noté aucun risque augmenté de survenue d’évènements indésirables, en ce qui concerne traitement actif versus placebo, à part des cas de lyphopénies, qui ont représenté des évènements indésirables graves chez 10 (5%) des patients dans le groupe cladribine 5.25 mg/kg et chez quatre (2%) patients dans le groupe cladribine 3.5 mg/kg.

La cladribine a retardé de manière significative le diagnostic d’une SP aux deux doses étudiées, en comparaison du placebo. Le profil de sécurité de la cladribine était similaire à celui qui a été noté dans un essai chez des patients atteints d’une forme cyclique de SP. Des recherches complémentaires devraient clarifier les potentiels effets bénéfiques de l’administration de cladribine per os pour le traitement des phases précoces de la SP. Prof Thomas P Leist MD, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 4 février 2014

Financement : Merck Serono SA Genève, Suisse ; filiale de Merck KGaA, Darmstadt, Allemagne

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ