#trendsincancer #cancer #macropinocytose #traitement Le tissu cancéreux et son apport en fluides et nutriments : régulation et potentiel thérapeutique de la macropinocytose

Formation, maturation et trafic des macropinosomes. La construction de volants membranaires nécessite la polymérisation et la ramification coordonnées du cytosquelette d'actine corticale. Les forces de protrusion générées par ces réarrangements conduisent à la formation d'extensions membranaires qui se replient sur la membrane plasmique et encapsulent le liquide extracellulaire. La scission de la membrane plasmique permet aux vésicules endocytaires appelées macropinosomes d'entrer dans le cytosol où elles subissent un remodelage (rétrécissement et tubulation), facilitant leur tri et leur trafic. Les cargaisons de macropinosomes sont triées dans les premiers compartiments de l'endosome vers l'une des deux voies : la voie de dégradation, qui aboutit à la fusion avec le réseau lysosomal et l'hydrolyse ultérieure des cargaisons,ou la voie de recyclage, où les macropinosomes sont renvoyés vers la membrane plasmique via l'exocytose du recyclage des endosomes. 

La macropinocytose, un mécanisme endocytaire conservé au cours de l'évolution qui médie l'absorption en phase fluide non spécifique, est fortement régulée à la hausse par diverses voies oncogènes. Il est maintenant bien compris qu'une activité macropinocytaire élevée est une caractéristique de nombreuses tumeurs humaines, qui utilisent cette adaptation pour piéger les nutriments extracellulaires pour alimenter la croissance cellulaire. Dans le contexte du microenvironnement tumoral pauvre en nutriments, ce processus offre aux cellules tumorales une flexibilité métabolique. Cependant, la dépendance vis-à-vis de ce mécanisme de piégeage met également en lumière une vulnérabilité métabolique potentielle. En tant que tel, il existe un grand intérêt pour la compréhension des fondements moléculaires de la macropinocytose. Dans cette revue, nous discuterons des avancées les plus récentes dans la caractérisation de la macropinocytose : les voies qui la soumettent à régulation, sa contribution au tonus métabolique des cellules cancéreuses et son potentiel thérapeutique. Joseph Puccini, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 11 octobre 2021

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#trendsincellbiology #matrisome #nichemétastatique Un pépin dans la matrice : des matrisomes spécifiques d'organes dans des niches métastatiques

Cellules qui modifient le matrisome dans les microenvironnements tumoraux

Les cellules de la niche métastatique, y compris les cellules stromales, les cellules immunitaires et les cellules cancéreuses, présentent une diaphonie dynamique et réciproque qui modifie la matrice extracellulaire (ECM). Cellules stromales : l'activation des populations de cellules stromales entraîne une surproduction de composants de la ECM et un remodelage dérégulé de la ECM. Ces populations stromales comprennent des fibroblastes résidents, des cellules stromales mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse et des cellules stromales résidentes du pancréas et du foie, qui sont activés en fibroblastes associés au cancer (CAFs) ainsi que d'autres cellules stromales résidentes spécifiques d'organes, y compris les ostéoblastes et les ostéoclastes dans l'os et les péricytes dans le poumon. Ces cellules stromales activées produisent également des facteurs de signalisation qui soutiennent les cellules cancéreuses et recrutent des cellules immunitaires et affectent leur phénotype fonctionnel. Cellules immunitaires : en plus de leur rôle établi dans la création de tumeurs primaires pro-inflammatoires et immunosuppressives favorisant les métastases et de microenvironnements métastatiques, les cellules immunitaires résidentes et recrutées favorisent également l'activation des cellules stromales. De plus, les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral peuvent moduler directement la ECM en produisant des protéines matricielles et des facteurs associés à la matrice. Cellules cancéreuses : les cellules cancéreuses produisent une pléthore de molécules de signalisation, de cytokines, de chimiokines et de composants de la ECM pour moduler leur microenvironnement tumoral local. Ces facteurs, qu'ils soient sécrétés directement ou conditionnés dans des vésicules extracellulaires (EV), peuvent également atteindre l'organe métastatique et provoquer des modifications de la ECM pour établir une niche prémétastatique (PMN) hospitalière. De plus, les cellules tumorales disséminées peuvent également établir une niche métastatique dans l'environnement de leurs organes cibles en utilisant ces mécanismes.

La modification de la matrice extracellulaire (MEC) est un aspect essentiel du développement d'une niche d'organe favorable aux métastases. Des travaux récents sur les changements de la MEC qui facilitent les métastases ont révélé des façons dont les différentes niches d'organes métastatiques sont similaires ainsi que les caractéristiques distinctes qui les rendent uniques. Dans cette revue, nous présentons des découvertes récentes concernant la manière dont les modifications de la MEC soutiennent les métastases dans quatre sites métastatiques fréquents : le poumon, le foie, les os et le cerveau. Nous discutons des façons dont ces modifications sont partagées entre les organes métastatiques ainsi que des caractéristiques spécifiques à chaque emplacement. Nous discutons également des domaines d'innovation technique qui pourraient être avantageux pour la recherche future et des domaines d'enquête qui méritent une investigation plus approfondie. Sarah K. Deasy, Neta Erez, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 1^er septembre 2021 

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#trendsinpharmacologicalsciences #cellules #véhiculededélivrancedunmédicament Cellules Biologiques comme Véhicules de Délivrance d’un Médicament

Cellules Biologiques comme Véhicules de Délivrance de Traitements. Divers types cellulaires peuvent être utilisés pour la délivrance de traitements. Le choix du type cellulaire est important pour différentes applications. Les cellules anucléées (en rouge) incluent les globules rouges du sang et les plaquettes. Ces cellules ne possèdent pas de noyau et présentent une biodistribution étendue (aspects favorables) ; cependant, ce sont des cellules ne faisant pas de mitoses, ce qui les rend inapte à leur expansion in vitro sans manipulation (aspects défavorables). Les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) (en bleu) possèdent une capacité innée de régénération, d’immunomodulation, et de ciblage d’un tissu lésé (aspects favorables) ; cependant, lorsque les MSCs sont injectées dans l’organisme, elles sont rapidement évacuées et les cellules cancéreuses ont la capacité de les « kidnapper » pour leur bénéfice propre (aspects défavorables). Les bactéries (en vert) sont faciles à manipuler, leur effectif double toutes les 45 minutes, et elles peuvent pénétrer les tumeurs (aspects favorables) ; cependant, elles peuvent aussi détruire le microbiome natif et déclencher des réponses immunitaires (aspects défavorables). Les neutrophiles (en violet) sont des intervenants naturels des sites inflammatoires et comptent parmi les premières cellules à être présentes sur site pour la réparation cellulaire (aspects favorables) ; cependant, les neutrophiles ont une courte durée de vie et survivent peu après isolation, empêchant leur expansion in vitro (aspects défavorables).

L’un des défis majeurs subsistant dans le domaine de la délivrance d’un médicament est le manque ont été de cibles au niveau des tissus ou cellules malades. Alors que les efforts accomplis pour la délivrance ciblée de médicament par des nanoparticules élaborées pour ce faire ont été en partie fructueux, il reste des obstacles relevant du ciblage, de la toxicité et de l’immunogénicité à franchir. En revanche, les cellules vivantes possèdent, par essence, des mécanismes innés de ciblage, et peuvent donc être utilisées comme véhicules de délivrance d’un médicament pur augmenter l’efficacité avec laquelle un médicament s’accumule pour agir vers le tissu visé. Dans certains cas, lorsqu’aucun type cellulaire natif ne présente le phénotype thérapeutique souhaité, de meilleurs résultats peuvent être obtenus en modifiant génétiquement et en reprogrammant les circuits géniques. Cette revue de littérature souligne les récentes avancées dans l’utilisation des cellules pour la délivrance de traitements. Plus précisément, nous discutons la manière dont les globules rouges (RBCs), les plaquettes, les neutrophiles, et les cellules mésenchymateuses (MSCs), et les bactéries utilisées pour avancer dans le domaine de la délivrance d’un médicament. Lucas M. Bush, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 17 décembre 2020

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#Cell #signalisation #nanolumière #métastases Régulation des Métastases Collectives par la Signalisation Nanoluminale

 

What regulates collective metastatic outgrowth? = Qu'est-ce qui soumet la croissance métastatique externe à régulation?
Intracellular nanolumen = Lumière intercellulaire à d'ordre nanométrique

Les métastases collectives sont définies par la migration cohésive des métastases des regroupements tumoraux multicellulaires. La déstabilisation des divers gènes d’adhésion réduit fortement la formation de regroupement cellulaires et le phénomène de colonisation ; toutefois, les signaux en aval retransmis par le regroupement restent largement inconnus.

Ici, nous utilisons des modèles humains et de souris de cancer du sein pour identifier un signal collectif généré par les regroupements de cellules tumorales responsables de la colonisation métastatique. Nous montrons que les regroupements cellulaires tumoraux produisent le facteur de croissance épigène et le concentrent dans les compartiments intercellulaires scellés par des jonctions entre deux cellules et garnis de protrusions similaires à des microvillosités. La perte de fonction de l’épigène provoque une diminution spectaculaire de la croissance métastatique externe et fait passer les regroupements d’un état prolifératif à un état migratoire collectif. Les regroupements de cellules tumorales originaires de cancer du sein triple négatif font augmenter l’expression de l’épigène, provoquent la fusion de la lumière intercellulaire d’ordre nanométrique, et altère la croissance externe survenant après la rupture de la jonction intercellulaire d’ordre nanométrique. Nous proposons que cette signalisation d’ordre nanométrique pourrait représenter une cible thérapeutique pour les cancers du sein agressifs métastasés. Emma D. Wrenn, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 1^er octobre 2020

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#trendsincellbiology #cancer #stress Cellules Cancéreuses et Stress

Therapy = Traitement
Stress = Stress
Exogenous glucocorticoïds = Glucocorticoïdes exogènes
Endogenous glucocorticoïds = Glucocorticoïdes endogènes
GR = Récepteur aux Glucocorticoïdes
Cancer cells = Cellules cancéreuses
Immune cells = Cellules immunitaires
Motility = Motilité
Survival = Survie
Metastatic dissemination = Dissémination métastatique
Immuno-suppression = Immuno-suppression
Disease progression = Progression de la maladie

Effets Nuisibles des Traitements aux Glucocorticoïdes et de la Tension Sociale sur la Progression du Cancer.

Le traitement du cancer et des complications qui lui sont liées à l’aide de l’administration exogène de glucocorticoïdes (GCs) ainsi que la Tension Sociale (menant à la production de GCs endogènes) peuvent favoriser l’activation du récepteur au glucocorticoïdes (GR) dans des types cellulaires multiples. Dans certaines cellules cancéreuses, l’activation du GR stimule une réponse récepteur orphelin du type récepteur à tyrosine kinase 1 (ROR1) – dépendante qui favorise la dissémination métastatique. Dans les cellules du système immunitaire, le GR interagit avec des régulateurs transcriptionnels variés (TRs), menant à terme à l’établissement d’un état immunodéprimé. Ces effets combinés peuvent non seulement stimuler la progression de la maladie, mais aussi contrecarrer l’efficacité du traitement.  

Les glucocorticoïdes (GCs) sont largement utilisés pour le traitement de la maladie – ou les complications reliées au traitement – chez les patients atteints par le cancer. De récentes données indiquent que l’activation des récepteurs aux glucocorticoïdes précipite la progression du cancer du sein en favorisant la dissémination métastatique et la survie des cellules cancéreuses des sites distants. Ces observations appellent à la réévaluation de l’utilisation des GCs chez les patients atteints de cancer. Lorenzo Galluzzi, Guido Kromer, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 5 avril 2019

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