#thelancetoncology #lymphomedumanteau #ibrutinib #rituximab #R-HCVAD Ibrutinib-rituximab suivi de R-HCVAD comme traitement de première ligne pour les jeunes patients (≤ 65 ans) atteints de lymphome à cellules du manteau (WINDOW-1) : un essai de phase 2 à un seul bras

Ganglion lymphatique présentant un lymphome des cellules du manteau
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Mantle_cell_lymphoma

 

L'induction par administration d'ibrutinib et de rituximab offre une opportunité de minimiser l'exposition à la chimiothérapie, car l'utilisation initiale de ces thérapies ciblées pourrait entraîner une rémission sans chimiothérapie et permettre une consolidation avec seulement quatre cycles de chimiothérapie au lieu des huit conventionnels. Notre objectif était de déterminer l'activité et l'innocuité de l'induction par ibrutinib-rituximab suivie d'une chimio-immunothérapie raccourcie (quatre cycles) avec du rituximab plus du cyclophosphamide hyperfractionné, de la vincristine, de la doxorubicine et de la dexaméthasone (R-HCVAD) en alternance avec du méthotrexate-cytarabine chez des patients atteints par un lymphome à cellules du manteau non préalablement traité.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 monocentrique, à un seul bras, chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau n'ayant pas été traité auparavant. Les patients éligibles étaient âgés de 65 ans ou moins et avaient une bilirubine sérique inférieure à 1,5 mg/dL, une clairance de la créatinine de 30 mL/min ou plus, un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins et une fraction d'éjection cardiaque de 50 %, mesurée par échocardiogramme. Les patients ont reçu 12 cycles d'induction ibrutinib-rituximab (partie A : 560 mg d'ibrutinib par voie orale par jour et rituximab par voie intraveineuse 375 mg/m2 par semaine pendant les 4 premières semaines, puis le jour 1 des cycles 3 à 12). Dès que les patients avaient une réponse complète, quatre cycles de R-HCVAD en alternance avec le méthotrexate-cytarabine (partie B) étaient administrés. S'ils n'avaient pas de réponse complète ou avaient une réponse partielle, les patients recevaient deux cycles de R-HCVAD en alternance avec du méthotrexate-cytarabine suivis d'une réévaluation, jusqu'à un total de huit cycles. Les patients ont été retirés de l'étude s'ils avaient une maladie stable ou une progression au cours du R-HCVAD. Le critère de jugement principal était le taux de réponse global après la partie A. Les analyses ont été menées en intention de traiter.

131 patients ont été recrutés entre le 12 juin 2015 et le 6 décembre 2018. L'âge médian était de 56 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 49–60). 58 (50%) des 117 patients avaient un Ki-67* élevé (≥30%). 129 (98 %, Intervalle de Confiance [IC] 95 % 95–100) des 131 patients ont eu une réponse globale sur la partie A. Les événements indésirables de grade 3–4 les plus fréquents étaient la lymphocytopénie (19 [14%] sur 131), les éruptions cutanées (16 [12 %]), thrombocytopénie (12 [9 %]), infections (11 [8 %]) et fatigue (dix [8%]) dans la partie A et lymphocytopénie (96 [73%]), leucocytopénie (42 [32%]), thrombocytopénie (40 [30 %]) et neutropénie (26 [20 %]) dans la partie B. Il y a eu un décès pendant l'étude, qui n'a pas été considéré comme lié au traitement.

L'induction par ibrutinib-rituximab dans le traitement de première ligne des jeunes patients atteints de lymphome à cellules du manteau est active et sûre. Cette approche a permis de diminuer le nombre de cycles de chimiothérapie, réduisant ainsi les événements indésirables associés à la chimiothérapie. De nouveaux essais portant sur la prochaine génération d'inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton pourraient éliminer complètement le besoin de chimiothérapie chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau. Prof Michael L Wang, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2022

*Ki67 = marqueur de prolifération (cf Wikipedia)

Financement : Pharmacyclics, Janssen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #lymphomedumanteau #cytarabine #obinutuzumab Réponse moléculaire après administration d’obinutuzumab plus traitement d’induction à la cytarabine à haute dose chez les patients éligibles à une transplantation non préalablement traité pour un lymphome du manteau (LyMa-101) : essai de phase 2 du groupe LYSA

Le lymphome du manteau est une forme de lymphome malin dit non - hodgkinien. Ce cancer rare et agressif se développe à partir des cellules du système lymphatique appelées les lymphocytes B. (...)

Source iconographique et légendaire:https://www.medisite.fr/cancer-les-traitements-et-levolution-lymphome-du-manteau-comment-acceder-aux-essais-cliniques.5530182.38946.html

 

L'obinutuzumab administré en monothérapie a montré une efficacité prometteuse dans le traitement du lymphome du manteau. Notre but était d’étudier l’activité de [obinutuzumab plus DHAP (dexamethazone, cytarabine à haute dose, et cisplatine)], par la mesure d’une pathologie résiduelle par PCR quantitative (qPCR) dans la moëlle osseuse après quatre cycles.

L’essai LyMa- 101 est un essai de phase 2 propsectif, ouvert, à simple bras. Les participants ont été recrutés dans 28 hôpitaux situés en France. Les patients nouvellement diagnostiqués d’un lymphome du manteau (âgés de 18 ans à < 66 ans) qui étaient éligibles pour transplantation autologue de cellules souches, ont reçu quatre cybles d’obinutuzumab plus DHAP (obinutuzumab 1000 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2, 3, et 4 ; 40 mg de dexamethasone par voie intraveineuse aux jours 1-4, 2g/m² de cytarabine par voie intraveineuse toutes les 12 h au jour 1 ; et, selon l’investigateur, 100 mg / m² de cisplatine par perfusion continue sur 24 h au jour 1 ou carboplatine […] ou 130 mg / m² oxaliplatine) tous les 21 jours avant transplantation, et  1 000 mg / m² d’obinutuzumab tous les 2 mois pendant 3 ans comme traitement de maintien suivi d’un traitement obinutuzumab à la demande (…). Le critère principal d’évaluation était la reste minimal de maladie résiduelle basé sur la demande du traitement de maintien à l’obinutuzumab plus DHAP à la fin de l’induction, par la mesure des paramètres d’efficacité (mesure de pathologie résiduelle par les données de moëlle osseuse et de sang périphérique chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’obinutuzumab). La combinaison [Obinutuzumab plus DHAP] était considérée comme efficace si la pathologie résiduelle minimale dans la moëlle osseuse était relevée chez 70% de la population en intention de traiter. (…).

86 patients ont été recrutés entre le 29 novembre 2016 et le 2 mai 2018. 81 patients ont suivi le traitement d’induction jusqu’à son terme, 73 d’entre eux ont bénéficié de la transplantation autologue de cellules souches, et 69 ont commencé le traitement de maintien. 55 (75%) patients sur 73 ont satisfait aux critères d’efficacité et atteint le seuil correspondant au niveau de pathologie résiduelle minimale dans la moëlle osseuse au terme de la période d’induction. (…) Les événements indésirables de grade 3-4 apparaissant pendant le traitement, les plus communément rencontrés étaient anémie (grade 3, 26 [31%] patients sur 85 ; grade 4, trois [4%] patients sur 85) et neutropénie (grade 3, 13 [15%] patients sur 85 ; grade 4, 32 [38%] patients sur 85). 58 évènements indésirables graves sont survenus au cours de la phase d’induction. Aucun décès lié aux traitements n’a été relevé.

La combinaison [Obinutuzumab plus DHAP] représente un régime de traitement bien toléré et possède une bonne activité d’induction d’une pathologie résiduelle minimale chez les patients éligibles à une chimiothérapie d’induction, accompagnée d’une pathologie résiduelle minimale de la moëlle osseuse, prédictive d’un contrôle à long terme de la maladie. Prof Steven Le Gouill, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 21 septembre 2020

Financement : Roche SAS

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomenonhodgkinien #leucémielymphoïdechronique Voxtalisib (XL 765) chez des patients atteints de lymphome non-Hodgkinien récidivant ou réfractaire ou de leucémie lymphoïde chronique : un essai ouvert de phase 2

Lymphome d'un type non précisé.
Source: https://www.flickr.com/photos/pulmonary_pathology/4867142040

Les patients atteints de lymphome récidivant ou réfractaire ou de leucémie lymphoïde chronique présentent un mauvais pronostic. Les thérapies ciblant plus d’un isoforme de PI3K, ou de mTOR, pourraient présenter une activité antitumorale augmentée. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’efficacité et l’innocuité du voxtalisib (aussi connu sous l’appellation XL765 ou SAR245409), un inhibiteur à large spectre PI3K/mTOR, chez des patients atteints de lymphome récidivant ou réfractaire, ou de leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 en ouvert et non randomisé, dans 30 cliniques d’oncologie situées aux USA, en Belgique, Allemagne, France, aux Pays Bas, et en Australie. Les patients âgés d’au moins 18 ans, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins, atteints de lymphome du manteau, de lymphome folliculaire, de lymphome diffus à grandes cellules B récidivants ou réfractaires, ou une leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules, ont été recrutés et traités par administration de voxtalisib 50 mg per os  deux fois par jour au cours d’un cycle continu de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité non tolérable. Le critère principal était la proportion de patients obtenant une réponse globale au traitement - définie comme réponse complète ou comme réponse partielle -, dans chaque cohorte composée de patients souffrant d’une pathologie donnée, prise individuellement. Tous les patients qui avaient reçu le traitement pendant plus de 4 semaines et dont le statut tumoral était évalué au début de l’essai (ligne de base) et au moins une fois (après évaluation à la ligne de base) au cours de l’essai ont été pris en considération pour analyse d’efficacité ; tous les patients ont été pris en considération pour l’analyse d’innocuité. Cette étude est maintenant terminée. (…).

Entre le 19 octobre 2011 et le 24 juillet 2013, 167 patients ont été recrutés (42 étaient atteints de lymphome du manteau, 47 de lymphome folliculaire, 42 de lymphome diffus à grandes cellules B, et 36 de leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules. Le nombre médian de traitements anticancéreux subis au préalable était de trois (Intervalle Interquartile [IQR] 2-4) chez les patients atteints de lymphome et de quatre (2-5) chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules.

Sur les 164 patients évaluables sur le plan de l’efficacité du traitement, 30 (18.3%) ont obtenu une réponse globale (partielle, n=22 ; complète, n=8) ; dont 19 (41.3%) patients sur les 46 atteints de lymphome folliculaire, cinq (11.9%) patients sur les 42 atteints de lymphome du manteau, deux patients (4.9%) sur les 41 atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, et quatre patients  (11.4%) sur les 35 atteints de leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules.

Le profil d’innocuité était conforme à celui observé dans de précédentes études sur le voxtalisib. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient diarrhée (chez 59 [35%] patients sur 167), fatigue (chez 53 [32%]), nausée (chez 45 [27%]), pyrexie (chez  44 [26%]), toux (chez 40 [24%]), et appétit diminué (chez 35 [21%]). Les événements indésirables de grade 3 et plus le plus fréquemment rapportés étaient anémie (chez 20 [12%] patients sur 167), pneumonie (chez 14 [8%]) et thrombocytopénie (chez 13 [8%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 97 (58.7%) patients sur 167.

Le voxtalisib 50 mg administré per os deux fois par jour a présenté un profil d’innocuité acceptable, accompagné d’une efficacité prometteuse chez les patients atteints de lymphome folliculaire ; toutefois, l’efficacité était limitée chez les patients atteints de lymphome du manteau, de lymphome diffus à grandes cellules B, ou de leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules. Jennifer R Brown, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 14 mars 2018

Financement : Sanofi

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomedumanteau #acalabrutinib Acalabrutinib dans le lymphome du manteau en rechute ou réfractaire (ACE-LY-004) : essai de phase 2 multicentrique à simple bras

Lymphome du manteau.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mantle_cell_lymphoma_-_intermed_mag.jpg

La tyrosine kinase de Bruton est une cible validée dans le lymphome du manteau. L’acalabrutinib (ACP-196) est un inhibiteur puissant de la tyrosine kinase hautement sélectif, développé dans le but de minimiser l’activité hors cible.

Dans cette étude de phase 2 ouverte, l’acalabrutinib était administré per os (100 mg deux fois par jour) aux patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité non acceptable. Le critère principal d’évaluation était la réponse globale exprimée selon la classification de Lugano, les analyses d’innocuité étaient effectuées chez tous les participants. (…).

Du 12 mars 2015 au 5 janvier 2016, 124 patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire étaient recrutés et ont reçu le traitement à l’étude; la médiane d’âge au recrutement était de 68 ans. Les patients avaient précédemment un nombre médian de traitements préalables de deux (Intervalle Interquartile [IQR]1-2). Après une durée médiane de suivi de 15.2 mois, 100 (81%) patients ont obtenu une réponse globale et 49 (40%) patients ont obtenu une réponse complète. Les durées médianes estimées de réponse, de survie sans progression, et de survie globale n’ont pas été atteintes ; les taux à 12 mois étaient de 72% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 62-80), 67% (58-75), et 87% (79-92%), respectivement. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient principalement des événements de grade 1 et de grade 2 et comprenaient notamment migraine (47 [38%]), diarrhée (38 [31%]), fatigue (34 [27%]), et myalgie (26 [21%]). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément rencontrés étaient neutropénie (13 [10%]), anémie (11 [9%]), et pneumonie (six [5%]). Aucun cas de fibrillation atriale n’a été dénombré, et un cas d’hémorragie de grade 3 ou plus a été relevé. La durée médiane du traitement était de 13.8 mois. Le traitement a été interrompu chez 54 (44%) patients, principalement du à une progression de la maladie (39 [31%]) et du fait d’événements indésirables (sept [6%]).

L’acalabrutinib a produit un taux élevé de réponses durables accompagnées d’un profil d’innocuité favorable chez des patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire. Ces résultats suggèrent qu’un traitement à l’acalabrutinib joue un rôle important chez les patients atteints de cette maladie. Prof Michael Wang, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 11 décembre 2017

Financement : Acerta Pharma (Groupe Astra Zeneca)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancethaematology #lymphomedumanteau #rituximab #bendamustine #cytarabine Rituximab, bendamustine et cytarabine à faible dose comme thérapie d’induction chez des patients âgés atteints de lymphome du manteau : étude de phase 2 de la Fondazione Italiana Linfomi

Lymphome du manteau
Source: https://zh.wikipedia.org/wiki/File:Mantle_cell_lymphoma_-_intermed_mag.jpg

La combinaison de rituximab, bendamustine, et de cytarabine (R-BAC) a montré une forte activité dans une étude pilote sur le lymphome du manteau, mais son utilisation s’est trouvée restreinte du fait d’une toxicité hématologique élevée. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’efficacité d’un régime R-BAC avec cytarabine à faible dose (RBAC 500).

Dans cette étude multicentrique de phase 2, nous avons recruté des patients naïfs de tout traitement dans 29 centres de la Fondazione Italiana Linfomi situés en Italie, atteints de lymphome du manteau histologiquement diagnostiqué. Les patients devaient être âgés de plus de 65 ans, en bonne forme physique selon l’examen complet d’évaluation gériatrique, ou âgés de 60 à 65 ans s’ils n’étaient pas éligibles pour recevoir une chimiothérapie à haute dose + une transplantation de cellules souches autologues; qu’ils soient en bonne forme physique ou non. Tous les patients ont reçu RBAC 500 (rituximab 375 mg/m² au jour 1, bendamustine aux jours 2 et 3, et cytarabine aux jours 2-4 ; tous administrés par voie intraveineuse) toutes les 4 semaines jusqu’à six cycles au maximum. Les critères principaux d’évaluation étaient la proportion de patients présentant une réponse complète à la fin du traitement ainsi que la toxicité, définie par l’occurrence de tout épisode conduisant à interrompre le traitement ou tout épisode de toxicité décelable. Tous les patients qui avaient eu un cycle de RBAC500 étaient inclus dans l’analyse principale et l’analyse d’innocuité. En appliquant efficacité et toxicité combinés comme critère principal d’évaluation, nous avons statué que le résultat global d’étude était positif si plus de 28 patients sur les 57 inclus présentaient une réponse complète au traitement et que moins de 18 patients sur les 57 inclus faisaient état d’effets toxiques chez eux. (…).

Entre le 2 mai 2012 et le 25 février 2014, nous avons recruté 57 patients (âge médian 71 ans, Intervalle Interquartile [IQR] 67-75). 54 (95%) patients ont reçu au moins quatre cycles de RBAC500 (trois d’entre eux ont interrompu le traitement du fait de toxicités), et 38 (67%) patients ont accompli six cycles de traitement. Deux (4%) patients ont présenté une progression de leur maladie (un patient après le quatrième cycle de traitement et un patient après le sixième cycle de traitement).

Tous les 52 (91%, limite inférieure unilatérale IC 95% : 85%) autres patients restants dans l’étude ont présenté une réponse complète à la fin du traitement. 23 (40%, limite supérieure unilatérale de IC 95% : 53%) patients sur 57 pont présenté au moins une toxicité décelable. Les toxicités hématologiques de grade 3-4 les  plus fréquemment rencontrées étaient neutropénie (149 [49%] sur 304 cycles) et thrombocytopénie (158 [52%]). La plupart des évènements indésirables non-hématologiques liés au traitement étaient de grade 1-2, les plus fréquemment rencontrés étant fatigue (14 [25%] patients), nausée ou vomissements (12 [21%]), réactions liées aux perfusions ou syndrome de lyse tumorale (12 [21%]). Une diminution des doses administrées a été nécessaire chez 41 (72%) patients. 12 patients sont décédés au cours de l’étude, mais aucun décès n’était lié aux traitements.

RBAC500 s’est révélé comme traitement efficace chez les patients âgés atteints de lymphome du manteau ; et, bien que les limites d’innocuité spécifiées à l’avance aient été dépassées, les toxicités hématologiques sont restées gérables avec à la fois des soins de support appropriés et une réduction des doses. Du fait que la thérapie de maintien n’est pas requise, RBAC500 devrait être considérée comme option de traitement et être objet d’essais de phase 3. Dr Carlo Visco, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 4 décembre 2016

Financement : Fondazione Italiana Linfomi et Mundipharma

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomedumanteau #cytarabine #RCHOP #RDHAP #immunochimiothérapie Addition de cytarabine à haute dose à une immunochimiothérapie avant transplantation autologue de cellules souches (TACS) chez des patients de 65 ans au plus atteints atteints de lymphome du manteau (MCL Younger) : essai randomisé ouvert de phase 3 du Réseau Européen du Lymphome du Manteau

Immunophénotypage des différents lymphomes à petites cellules
Source iconographique et légendaire: http://www.revmed.ch/rms/2011/RMS-306/Lymphome-du-manteau-prise-en-charge-2011

Le Lymphome du Manteau se caractérise par un mauvais pronostic à long terme. Le but du  Réseau Européen du Lymphome du Manteau était de savoir si l’introduction de cytarabine à haute dose à l’immunochimiothérapie avant transplantation autologue de cellules souches améliorait le pronostic chez ces patients.

Cet essai randomisé, ouvert, de phase 3 et à groupes parallèles, était effectué dans 128 départements hospitaliers d’hémato-oncologie ou en cabinet privé en Allemagne, France, Belgique et Pologne. Des patients âgés de 65 ans au plus, atteints d’un lymphome du manteau de stade II-IV étaient randomisés centralement (1:1) par la méthodologie de sélection aléatoire par blocs, pour recevoir six séries de traitement R-CHOP (rituximab + cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone) suivi par de la radiothérapie myéloablative et TACS (groupe de contrôle), ou six séries de R-CHOP ou R-DHAP (rituximab + dexamethazone, cytarabine à haute dose, et cisplatine) suivi par un régime de conditionnement à haute dose de cytarabine + TACS (groupe cytarabine). Les patients étaient stratifiés par groupe d’étude et index pronostique international. Le résultat principal de l’étude était le temps écoulé jusqu’à échec du traitement à partir de la randomisation et notification d’une période de stabilisation de la maladie après au moins quatre cycles d’induction, progression, ou décès pour quelque cause que ce soit. Des patients atteints de lymphome du manteau de stade II-IV étaient inclus dans l’analyse primaire si le traitement avait été initié comme indiqué par la randomisation. Pour ce qui est des analyses de sécurité d’essai, les patients ont été évalués en fonction de la nature du traitement qu’ils avaient commencé. (…).

Sur 497 patients (âge médian 55 ans [Intervalle Interquartile [IQR] 49-60) randomisés sur une période s’étendant du 20 juillet 2004 au 18 mars 2010, 234 patients sur 249 du groupe de contrôle et 232 patients sur 248 du groupe cytarabine ont été inclus dans l’analyse principale. Après un suivi d’une durée médiane de 6.1 ans (Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.4 – 6.4), le temps écoulé jusqu’à échec du traitement était significativement plus long dans le groupe cytarabine (médiane : 9.1 ans [6.3-non atteint], taux sur cinq ans 65% [IC 95% 57-71]) que dans le groupe de contrôle (3.9 ans [3.2-4.4], 40% [33-46] ; hazard ratio 0.56 ; p=0.038). Au cours de l’immunohistochimiothérapie d’induction, les patients recevant la cytarabine à haute dose présentaient des toxicités hématologiques de grade 3 ou 4 augmentées (hémoglobine 71 [29%] sur 241 patients cytarabine versus 19 [8%] sur 227 patients contrôle ; plaquettes 176 [73%] sur 240 versus 21 [9%] sur 225), neuropénies fébriles de grade 3 ou 4 (39 [17%] sur 230 versus 19 [8%] sur 224), et toxicité rénale de grade 1 ou 2 (créatinine 102 [43%] sur 236 versus 22 [10%] sur 224). Le nombre de décès liés à la TACS était similaire dans les deux groupes (huit [3.4%]).

L’immunochimiothérapie à dose élevée de cytarabine suivie d’une TACS devrait être considéré comme le traitement de référence chez des patients atteints de lymphome du manteau âgés de 65 ans au plus. Prof Olivier Hermine, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2016

Financement : Commission Européenne, Fondation de Recherche sur le Lymphome, et Roche  

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomedumanteau #rituximab #ibrutinib #temsirolimus Ibrutinib versus temsirolimus chez des patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire : étude internationale de phase 3, randomisée en ouvert

Biopsie de l'iléon terminal montrant au microscope un lymphome des cellules du manteau (coloration à l'hématoxyline et à l'éosine).
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_du_manteau

Le lymphome du manteau est un lymphome à cellules B agressif associé à un mauvais pronostic. L’ibrutinib et le temsirolimus ont tous deux montré une activité monothérapeutique chez des patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire. Nous avons entrepris une étude de phase 3, afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’ibrutinib versus le temsirolimus dans le lymphome du manteau en rechute ou réfractaire.

Dans cette étude multicentrique de phase 3 randomisée en ouvert, nous avons recruté des patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire confirmé par examen central dans 21 pays qui avaient reçu un ou plusieurs traitements à base de rituximab. Les patients ont été stratifiés par traitement précédemment reçu et score simplifié de pronostic du lymphome du manteau ; et répartis de manière aléatoire à l’aide d’une séquence de randomisation générée par  ordinateur pour recevoir quotidiennement ibrutinib 560 mg per os ou temsirolimus par voie intraveineuse (175 mg aux jours 1, 8, et 15 du cycle 1 ; 75 mg aux jours 1, 8, et 15 des cycles de 21 jours suivants). La randomisation était équilibrée par permutation de blocs. Le critère principal d’efficacité était la survie sans progression de la maladie ; elle était évaluée par un comité d’experts indépendant en partant de l’hypothèse que l’ibrutinib améliore significativement la survie sans progression par rapport au temsirolimus. L’analyse a été effectuée sur la population en intention de traiter. Cet essai est toujours en cours. (…).

Entre le 10 décembre 2012 et le 26 novembre 2013, 280 patients ont été randomisés pour recevoir l'ibrutinib (n=139) ou le temsirolimus (n=141). L’analyse principale de l’efficacité a montré une amélioration significative de la survie sans progression (p<0.0001) chez les patients recevant l’ibrutinib versus les patients recevant le temsirolimus (hazard ratio 0.43 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.32-0.58] ; la médiane de survie sans progression était de 14.6 mois [IC 95% 10.4 - non estimable] versus 6.2 mois [4.2 - 7.9], respectivement). L’ibrutinib était mieux toléré que le temsirolimus, avec des évènements indésirables de grade 3 ou plus dus au traitement rapportés chez 94 (68%) patients versus 121 (87%) patients, et moins d’interruptions de prise de médicament à l’étude dues aux évènements indésirables avec ibrutinib versus temsirolimus (9 [6%] versus 36 [26%]).  

Le traitement avec ibrutinib a eu pour résultat une amélioration significative de la survie sans progression de la maladie et une meilleure tolérance versus temsirolimus chez les patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire. Ces données représentent un élément supplémentaire à ajouter au rapport bénéfice/risque positif pour l’ibrutinib dans le lymphome du manteau en rechute ou réfractaire. Prof Dr Martin Dreyling, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 7 décembre 2015

Financement : Janssen Research & Development, LLC.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ