#thelancet #cancerdupancreas #irinotecan #fluorouracile #acidefolinique #gemcitabine Irinotecan en nanoliposome avec fluorouracile et acide folinique dans le cancer du pancréas métastatique après précédent traitement à base de gemcitabine (NAPOLI-1) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

Source: http://histoblog.viabloga.com/texts/le-tissu-epithelial--cours-n-4-

L’irinotecan en nanoliposome a montré une activité dans une étude de phase 2 chez des patients atteints d’adénocarcinome canalaire du pancréas précédemment traités à la gemcitabine. Nous avons étudié l’effet de l’administration d’irinotecan en liposome seul, ou en combinaison avec fluorouracile et acide folinique dans un essai de phase 3 dans cette population.

Nous avons effectué cette essai global de phase 3 randomisé en ouvert, dans 76 sites situés dans 14 pays. Les patients éligibles atteints d’adénocarcinome canalaire du pancréas ayant précédemment reçu un traitement à base de gemcitabine ont été répartis de manière aléatoire par groupes (1:1) à l’aide d’un système internet centralisé de réponse interactive pour recevoir soit de irinotecan en nanoliposome (120 mg/m² toutes les 3 semaines, équivalent à 100 mg/m² d’irinotecan base) ou fluorouracile + acide folinique. Un troisième bras, consistant en un traitement irinotecan en nanoliposome (80 mg/m², équivalent à 70 mg/m² d’irinotecan base) + fluorouracile + acide folinique toutes les 2 semaines a été ajouté plus tard (1:1:1), dans un amendement au protocole. La randomisation était stratifiée en fonction de l’albumine à la ligne de base, l’index de performance de Karnofsky, et l’origine ethnique. Le traitement était poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’effets toxiques intolérables. Le critère principal d’évaluation était la survie globale, évaluée sur la population en intention de traiter. L’analyse principale devait être effectuée après 305 évènements. La sécurité était évaluée chez tous les patients qui  avaient reçu le médicament à l’étude. (…).

Entre le 11 janvier 2012 et le 11 septembre 2013, 417 patients étaient répartis de manière aléatoire dans les groupes pour recevoir soit irinotecan en nanoliposome + fluorouracile + acide folinique (n=117), irinotecan en nanoliposome en monothérapie (n=151), ou fluorouracile + acide folinique (n=149). Après 313 évènements, la médiane de survie globale chez les patients recevant irinotecan en nanoliposome + fluorouracile + acide folinique était de 6.1 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-8.9) versus 4.2 mois (3.3-5.3) avec fluorouracile + acide folinique (hasard ratio 0.67, IC 95% 0.49-0.92 ; p=0.012). La médiane de survie globale n’a pas montré de différence entre les patients recevant irinotecan en nanoliposome en monothérapie et les patients recevant fluorouracile + acide folinique (4.9 mois [4.2-5.6] versus 4.2 mois [3.6-4.9] ; 0.99, 0.77-1.28 ; p=0.94). 

Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 qui sont apparus le plus fréquemment chez les 117 patients recevant irinotecan + fluorouracile + acide folinique étaient neutropénie (32 [27%]), diarrhée (15 [13%]), vomissement (13 [11%]), et fatigue (16 [14%]).

Irinotecan en nanoliposome en combinaison avec fluorouracile et acide folinique allonge la survie avec un profil de sécurité gérable, chez les patients atteints d’adénocarcinome canalaire du pancréas, et qui ont déjà reçu un traitement à base de gemcitabine. Ce produit représente une nouvelle option de traitement sur cette population de patients. Andrea Wang-Gillam, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 22 novembre 2015

Financement : Merrimack Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Chimiothérapie intermittente + cetuximab soit par intermittence soit en continu pour le traitement en première ligne de patients atteints de cancer colorectal avancé porteurs du gène KRAS de type sauvage (COIN-B) : un essai randomisé de phase 2

Cancer du côlon. Le cancer du côlon-rectum est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l'homme. Le nombre de cancers colorectaux devrait augmenter en France au cours des prochaines années pour atteindre 45 000  nouveaux cas annuels en 2020.
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-colorectal

Le cancer colorectal avancé est traité à l’aide d’une combinaison de plusieurs médicaments cytotoxiques et des traitements ciblés. Cependant, comment minimiser au mieux le temps passé à la prise de médicaments cytotoxiques ; et si une sélection des molécules peut permettre d’améliorer ce paramètre restent des inconnues. L’objectif principal de cette étude était d’établir comment le cetuximab pourrait être adjoint de manière sûre et efficace à la chimiothérapie intermittente.

COIN-B était un essai exploratoire de phase 2, ouvert, multicentrique et randomisé, effectué dans 30 hôpitaux au Royaume – Uni et un hôpital à Chypre. Nous avons recruté des patients atteints d’un cancer colorectal avancé et qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie préalable pour le traitement des métastases. La randomisation a été effectuée de manière centralisée (par téléphone) par le Medical Research Council Trials unit à l’aide d’un algorithme de minimisation incorporant une composante aléatoire. À la fois les patients et le personnel de l’étude avaient accès au tableau de randomisation. Les patients ont été assignés (1:1) à une chimiothérapie intermittente plus cetuximab par intermittence ou à une chimiothérapie intermittente plus cetuximab en continu. La chimiothérapie était composée de FOLFOX (acide folinique + oxaliplatine suivi de fluorouracile administré en bolus ou par perfusion). Les patients des deux groupes ont reçu FOLFOX et le cetuximab hebdomadaire pendant 12 semaines, puis, soit interrompaient le traitement à l'étude selon un protocole planifié à l’avance (cetuximab par intermittence) ou planifiaient le maintien en continuant la prise de cetuximab hebdomadaire (cetuximab en continu). En cas de progression selon les critères RECIST, le traitement FOLFOX plus cetuximab reprenait pour une durée de 12 semaines, suivi par interruption ou maintien du cetuximab, respectivement. Le critère primaire d’évaluation était la survie sans incident à 10 mois. L’analyse primaire de l’étude était établie sur la population de patients qui avaient reçu le traitement à l'étude sur la durée totale de 12 semaines sans progression de la maladie, de décès, ou de sortie d’essai. Nous avons également testé le statut des gènes BRAF et NRAS respectivement. (…).   

Nous avons examiné 401 patients, 226 d’entre eux ont été recrutés. Les résultats pour les 169 patients porteurs du type sauvage du gène KRAS de type sauvage sont rapportés ici, 78 (46%) d’entre eux recevaient le cetuximab par intermittence et 91 (54%) recevaient le cetuximab en continu. 64 patients recevant le cetuximab par intermittence et 66 patients recevant le cetuximab en continu, ont été inclus dans l’analyse primaire. La survie à 10 mois sans incident était de 50% (limite inférieure de l’intervalle de confiance -IC- 95% : 39) dans le groupe cetuximab par intermittence versus 52% (limite inférieure IC 95% 41) dans le groupe cetuximab en continu ; avec une survie sans incident médiane s’établissant à 12.2 mois (IC 95% 8.8-15.6) et 14.3 mois (10.7-20.4), respectivement. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient éruptions cutanées (21 [27%] sur 77 patients versus 20 [22%] sur 92 patients), neutropénie (22 [29%] versus 30 [33%]), diarrhée (14 [18%] versus 23 [25%]), et léthargie (20 [26%] versus 19 [21%]).

Le cetuximab a été intégré de manière sûre à la chimiothérapie intermittente en première ligne. Le maintien de la monothérapie biologique, avec une chimiothérapie de moindre cytotoxicité au cours des six premiers mois, chez des patients sélectionnés sur le plan moléculaire est prometteuse, et devrait être validée par des essais de phase 3. Harpreet Wasan MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 3 avril 2014

Financement : UK Medical Research Council, Merck KGaA.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 + chirurgie versus chirurgie seule pour traitement de métastases resecables provenant d’un cancer colorectal (EORTC 40983): résultats à long terme d’une étude de phase 3, randomisée, contrôlée

Prise en charge macroscopique des métastases hépatiques d'adénocarcinome colorectal. Proposition d'échantillonnage des lésions. Un prélèvement par cm est conseillé. In Annales de Pathologie Volume 31, Issue 6, December 2011, Pages 427 - 432
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649811004469

De précédents résultats provenant de l’essai intergroupe EORTC 40983 ont montré qu’une chimiothérapie péri-opératoire à base de FOLFOX4 (acide folinique, fluorouracile, et oxaliplatine) augmente la survie sans progression de la maladie (PFS) en comparaison de la seule chirurgie chez des patients initialement atteints de métastases hépatiques provenant d’un cancer colorectal. Nous présentons ici les données globales de survie après suivi à long terme.

Pour cette étude de phase 3, randomisée, contrôlée, à groupes parallèles, ont été recrutés des patients hospitalisés dans 78 établissements situés en Europe, Australie, et Hong Kong. Les patients éligibles, âgés de 18-80 ans atteints d’un cancer colorectal confirmé par histologie, et porteurs de quatre métastases hépatiques au plus, ont été assignés de manière aléatoire (1:1) a une chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 ou une chirurgie seule. Le protocole FOLFOX4 était constitué de six cycles de 14 jours d’oxaliplatine à raison de 85 mg/m², d’acide folinique à raison de 200 mg/m² de forme DL ou 100 mg/m² de forme L + bolus aux jours 1-2, fluorouracile à raison de 400 mg/m² (bolus) + 600 mg/m² (par perfusion continue sur 22 h), avant et après chirurgie. Les patients ont été randomisés de manière centralisée par minimisation, et stratifiés selon leur centre d’origine, évaluation du score de risque, et chimiothérapie adjuvante préalablement administrée en parallèle de la chirurgie primaire du cancer colorectal. Cet essai était un essai ouvert. L’analyse de la survie globale s’est effectuée par intention de traiter chez tous les patients randomisés qui se sont vus assigner à un protocole donné. (…).

Entre le 10 octobre 2000 et le 5 juillet 2004, 364 patients ont été assignés de manière aléatoire à un groupe de traitement (182 patients dans chaque groupe, dont 171 par groupe étaient éligibles et dont 152 par groupe ont subi une résection). Après la période médiane de suivi de 8,5 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 7,6 – 9,5), 107 (59%) patients dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire étaient décédés versus 114 (63%) dans le groupe chirurgie seule (HR 0,88 ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 0,68 – 1,14 ; p=0,34). Chez tous les patients randomisés et assignés à un protocole, la durée médiane de survie était de 61,3 mois (IC 95% 51,0 – 83,4) dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire et de 54,3 mois (41,9 – 79,4) dans le groupe chirurgie seule. La survie globale à 5 ans était de 51,2% (IC 95% 43,6 – 58,3) dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire versus 47,8% (40,3 – 55,0) dans le groupe chirurgie seule. Deux patients dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire et trois patients dans le groupe chirurgie seule ont succombé au protocole de chirurgie, et un patient dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire est décédé, du fait probablement d’une toxicité du traitement prévu par le protocole.

Nous n’avons pas trouvé de différence entre chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 et chirurgie seule pour ce qui de la survie globale des patients atteints de métastases hépatiques resecables en provenance d’un cancer colorectal. Cependant, le bénéfice de PFS préalablement noté signifie qu’une chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 devrait rester le traitement de référence pour cette population de patients. Prof Bernard Nordlinger MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en en ligne en avant – première, 11 octobre 2013

Financement : Norwegian and Swedish Cancer Societies, Cancer Research UK, Ligue Nationale Contre Le Cancer, US National Cancer Institute, Sanofi-Aventis

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ