#thelancetoncooogy #cancerdelavessie #nitedanib #gemcitabine Ajout de nintédanib ou d'un placebo à la gemcitabine et au cisplatine néoadjuvantes dans le cancer de la vessie à invasion musculaire localement avancée (NEOBLADE) : un essai de phase 2 randomisé en double aveugle

 

Image histopathologique d'un carcinome urothélial de la vessie. Biopsie transurétrale.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_de_la_vessie

NEOBLADE était un essai de phase 2 à bras parallèles, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo portant sur la chimiothérapie néoadjuvante à la gemcitabine et au cisplatine avec le nintedanib ou un placebo dans le cancer de la vessie localement avancé invasif sur le plan musculaire. Des patients âgés de 18 ans ou plus, avec un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1, ont été recrutés dans 15 hôpitaux du Royaume-Uni. Les patients ont été assignés au hasard (1:1) au nintédanib ou au placebo en utilisant des blocs permutés avec des tailles de blocs aléatoires de deux ou quatre, stratifiés par centre et taux de filtration glomérulaire. Les traitements ont été attribués à l'aide d'un système Web interactif ; et les patients et les enquêteurs ont été masqués pour l'attribution des traitements tout au long de l'étude. Les patients ont reçu du nintédanib par voie orale (150 mg ou 200 mg deux fois par jour pendant 12 semaines) ou un placebo, en plus de la chimiothérapie néoadjuvante habituelle avec de la gemcitabine intraveineuse 1 000 mg/m² les jours 1 et 8 et du cisplatine intraveineux 70 mg/m² le jour 1 d'un cycle de 3 semaines. Le critère principal était le taux de réponse complète pathologique, évalué à la cystectomie ou au jour 8 du cycle 3 (plus ou moins 7 jours) si la cystectomie n'avait pas eu lieu. Les analyses primaires ont été faites dans la population en intention de traiter. L'essai est enregistré auprès d'EudraCT, 2012-004895-01, et ISRCTN, 56349930, et a terminé le recrutement prévu.

Entre le 4 décembre 2014 et le 3 septembre 2018, 120 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir le nintédanib (n = 57) ou un placebo (n = 63). Le suivi médian de l'étude était de 33,5 mois (IQR 14·0–44·0). Une réponse pathologique complète dans la population en intention de traiter a été atteinte chez 21 (37 %) des 57 patients du groupe nintédanib et 20 (32 %) des 63 patients du groupe placebo (odds ratio [OR] 1,25, 70 % Intervalle de Confiance -IC- 0,84–1,87 ; p=0·28). Des toxicités de grade 3 ou pire ont été observées chez 53 (93 %) des 57 participants ayant reçu le nintédanib et 50 (79 %) des 63 patients du groupe placebo (OR 1,65, IC 95 % 0,74–3,65 ; p =0·24). Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus fréquents étaient les événements thromboemboliques (17 [30 %] des 57 patients du groupe nintédanib contre 13 [21 %] des 63 patients du groupe placebo [OR 1,63, IC à 95 % 0,71 –3,76 ; p=0,29]) et diminution du nombre de neutrophiles (22 [39 %] dans le groupe nintédanib contre sept [11 %] dans le groupe placebo [5,03, 1,95–13,00 ; p=0·0006]). 45 événements indésirables graves liés au traitement sont survenus dans le groupe nintédanib et 43 dans le groupe placebo. Un décès lié au traitement est survenu dans le groupe placebo, dû à un infarctus du myocarde.

L'ajout de nintédanib à la chimiothérapie était sûr mais n'a pas amélioré le taux de réponse pathologique complète dans le cancer de la vessie envahissant les muscles. Prof Syed Hussain, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 avril 2022

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #cancerdelavessie #lymphocytesTCD4+ Lymphocytes Intratumoraux T CD4+ Jouent un Rôle Médiateur dans la Cytotoxicité Tumorale dans le Cancer de la Vessie chez l’Humain

Combinaison des lymphocytes T régulateurs et des lymphocytes T cytotoxiques se combinent pour tuer les tumeurs de la vessie, grâce à l'ancrage pMHCII

Les réponses à l’immunothérapie anti-PD-1 surviennent mais sont peu fréquentes dans le cancer de la vessie. Les lymphocytes T spécifiques qui médient la réjection tumorale sont inconnus. Les lymphocytes T localisés dans les tumeurs de la vessie chez l’humain et du tissu non-malin ont été analysés à l’aide de techniques de séquençage TCR de 30 604 lymphocytes T à partir d’une cellule unique d’ARN et d’un récepteur de lymphocyte T appariés chez 7 patients. Nous avons ainsi déterminé que les états et répertoires des lymphocytes T CD8⁺ ne sont pas distincts dans les tumeurs, en comparaison de ce qu’ils sont dans les tissus non-malins. En revanche, une analyse sur cellule unique chez les lymphocytes T CD4⁺ dévoile plusieurs stades tumoraux spécifiques, incluant de multiples états des lymphocytes T CD4⁺ qui sont amplifiés par clonage. Ces lymphocytes T CD4⁺ peuvent tuer des tumeurs autologues de manière MHC de classe II-dépendante et sont supprimés par les lymphocytes T régulateurs. De plus, la signature génique des lymphocytes T CD4⁺ cytotoxiques dans les tumeurs est prédictive d’une réponse clinique dans 244 cas de cancers de la vessie chez des patients traités à l’aide d’anti-PD-L1. David Y. Oh, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 3 juin 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincancer #cancer #macropinocytose Macropinocytose et Cancer : Un Réseau Complexe de Signalisation

Des moteurs clés contexte - spécifique de macropinocytose ont été identifiés dans des types multiples de cancers. L’activation de la voie de signalisation Ras, par mutation oncogénique, regroupement des intégrines, ou de récepteurs tyrosines kinases, EFGR et PDGFR inclus, active des effecteurs en aval come PI3K, Rac1, et Pak, qui sont des modulateurs bien connus de la macropinocytose. La perte de PTEN et l’activation de AMPK peut activer PI3K et Rac1 pour déclencher la macropinocytose indépendamment de KRas. De plus, l’activation des récepteurs Frizzled (Fz) et LRP5/6 activent la voie de signalisation canonique Wnt par accumulation de ß-catenin et sa translocation, ce qui, à son tour, active Pak d’une manière transcription-dépendante.

EFGR : Récepteur du Facteur de Croissance Epidermique

PDGFR : Récepteur du Facteur de Croissance des Fibroblastes

PTEN : Phosphatase et TENsin homolog

PI3K : PI3 Kinase

LRP5/6 : Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein 5/6

Necrotic Cells Debris: Débris de Cellules Nécrotiques

La macropinocytose représente l’une des voies importantes de recherche de nutriments dans beaucoup de types de tumeurs malignes, dont les cancers du pancréas, du poumon, de la prostate, et de la vessie. Ce Forum met l’accent sur les résultats de récents travaux d’identification des régulateurs clé de macropinocytose qui soutiennent la santé des cellules tumorales dans différentes contextes, fournissant ce faisant un cadre unique de détermination de stratégies de ciblage de la pinocytose pour le traitement du cancer. Yijuan Zhang et Cosimo Commisso, dans Trends in Cancer,  publication en ligne en avant-première, 9 mai 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#cancer #cancerdelavessie #cystectomie #chimiothérapie #chimiothérapieimmédiate #chimiothérapiedifférée #gemcitabine #cisplatine #méthotrexate #vinblastine #doxorubicine Chimiothérapie immédiate versus chimiothérapie différée après cystectomie radicale chez des patients atteints de carcinome urothélial de la vessie pT3-pT4 ou N+ M0 (EORTC 30994) : un essai intergroupe de phase 3, ouvert et randomisé

Cancer de la vessie.
Source iconographique et légendaire: http://www.uroinfo.ca/brochures_bladder_fr/BCGforBladderCancer_fr.html

Les patients atteints de carcinome urothélial de la vessie invasif sur le plan musculaire montrent de faibles taux de survie après cystectomie. L’essai EORTC 30994 avait pour but de comparer chimiothérapie combinée à base de cisplatine immédiate versus différée après cystectomie radicale chez des patients atteints de carcinome urothélial de la vessie pT3-pT4 ou N+ M0.

Pour cet essai intergroupe de phase 3, ouvert et randomisé, des patients ont été recrutés dans des hôpitaux situés au Canada et en Europe. Les patients éligibles présentaient un carcinome de la vessie confirmé sur le plan histologique, une pathologie de stade pT3-pT4 ou une pathologie à ganglion positif (pN1—3) M0 après cystectomie radicale ou lymphadénectomie, sans présence de cellules carcinomateuses résiduelles détectables. Dans les 90 jours suivant la cystectomie, les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par minimisation à une chimiothérapie adjuvante immédiate (quatre cycles de gemcitabine + cisplatine, méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, ou cisplatine [MVAC à haute dose],  ou MVAC) ou  six cycles de chimiothérapie différée à la récidive. Les patients ont été stratifiés par rapport à leur lieu d’hospitalisation d’origine, de la catégorie de pT, et du statut des ganglions lympatiques selon le nombre de ganglions prélevés. L’essai était ouvert ; à la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal mesuré était la survie globale ; toutes les analyses ont été effectuées par intention de traiter. L’essai a été clos après le recrutement de 284 patients sur les 660 initialement planifiés. (…).

Du 29 avril 2002 au 14 août 2008, 284 patients ont été répartis de manière aléatoire (141 pour traitement immédiat et 143 pour traitement différé), et ont été suivis jusqu’à mutualisation finale des données le 21 août 2013. Après un suivi d’une durée médiane de 7.0 ans, (Intervalle Interquartile [IQR] 5.2-8.7), 66 (47%) des 141 patients du groupe Traitement Immédiat étaient décédés en comparaison des 82 (57%) des 143 patients du groupe Traitement Différé.  Aucune amélioration significative en termes de survie globale n’était notée chez les patients soumis au Traitement Immédiat, en comparaison des patients soumis au Traitement Différé (HR ajusté 0.78, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.4-0.73, p<0.0001), avec survie sans progression de la maladie à 5 ans de 47.6% (IC 95% 38.8-55.9) dans le groupe Traitement immédiat et de 31.8% (24.2-39.6) dans le groupe Traitement Différé. Des myélosuppressions ont été rapportées chez 33 (26%) des 128 patients du groupe chimiothérapie immédiate versus 24 (35%) des 68 patients du groupe chimiothérapie différée, des neutropénies sont survenues chez 49 (38%) versus 36 (53%) patients, respectivement, et des thrombocytopénies chez 36 (28%) versus 26 (38%). Deux patients sont décédés du fait de la toxicité, un dans chaque groupe.

Nos données n’ont pas montré d’amélioration significative de la survie globale chez les patients recevant une chimiothérapie immédiate versus chimiothérapie différée, après cystectomie radicale et lymphadectomie bilatérale chez les patients atteints de carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire. Cependant, l’essai était limité sur le plan de la puissance, et il est possible que certains sous-groupes de patients pourraient encore tirer un bénéfice d’une chimiothérapie immédiate. Une méta-analyse effectuée sur les données individuelles des patients mises à jour, ainsi qu’une recherche de biomarqueur seraient nécessaires, afin de déterminer plus précisément le potentiel de survie des sous-groupes de patients. Dr Cora N Sternberg MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 décembre 2014

Financement : Lilly, Canadian Cancer Society Research

Source: The Lancet Online  / Traduction et adaptation: NZ 

Chirurgie transurétrale et administration et radiothérapie biquotidienne plus paclitaxel-cisplatine ou fluorouracile-cisplatine avec préservation sélective de la vessie et chimiothérapie adjuvante chez des patients atteints de cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire (RTOG 0233): un essai de phase 2 multicentrique et randomisé.

Classification TNM des tumeurs de la vessie. In Cancer Radiothérapie Volume 14, Supplement 1, November 2010, Pages S189 - S197
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1278321810700238

Nous avons étudié l’efficacité, la sécurité et la tolérance du paclitaxel ou du fluorouracile lorsqu’administrés en complément d’une radiothérapie combinée à de la cisplatine suivie d’une chimiothérapie adjuvante ; dans un programme de préservation sélective de la vessie chez des patients atteints de cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire.

Dans notre essai randomisé de phase 2, nous avons recruté des patients atteints de carcinome transitionnel de la vessie de stade T2-4a dans 24 centres médicaux aux États-Unis. Nous avons répartis les patients de manière aléatoire pour recevoir paclitaxel plus cisplatine (groupe paclitaxel) ou fluorouracile plus cisplatine (groupe fluorouracile) accompagné de deux quotidiennes séances de radiothérapie. Les patients ont été répartis de manière aléatoire par blocs de différentes tailles sur la base du développement clinique (stade T2 versus stades T3-4). Les patients et les médecins avaient un accès ouvert à l’attribution des traitements. Tous les patients avaient subi une résection transurétrale de tumeur de la vessie et une radiothérapie bi-quotidienne de 40,3 Gy, accompagnée de la chimiothérapie pré-définie, suivie d’examens cytoscopique et de biopsie. Les patients présentant une tumeur régressant jusqu’au stade T0, Tcis, ou Ta ont reçu une chimio-radiothérapie de consolidation de 64,3 Gy, accompagnée du même régime de chimiothérapie que celui administré pendant la phase d’induction. Les patients ont ensuite reçu le cocktail cisplatine-gemcitabine-paclitaxel en adjuvant à l’issue de la chimiothérapie. Si, après la phase d’induction, la pathologie persistante était classée T1 ou plus, il était recommandé aux patients de subir une cystectomie et une chimiothérapie adjuvante. Nous avons étudié les paramètres d’évaluation principaux  relatifs aux taux de compliance aux traitements et des effets toxiques chez tous les patients randomisés. (…)

Entre le 13 décembre 2002 et le 11 janvier 2008, nous avons recruté 97 patients ; 93 d’entre eux ont pu être inclus dans les analyses. La durée médiane de suivi était de 5,0 années (Intervalle Interquartile – IQR – de 5,0 à 6,2).

Des 46 patients du groupe paclitaxel, 45 (98%) ont accompli la totalité de la phase d’induction (16 [35%]  avec une toxicité de grade 3-4), 39 (85%) ont accompli la totalité de la phase d’induction et de consolidation (11 [24%] ont montré une toxicité de grade 3-4 due à la consolidation), et 31 (67 %) ont accompli le protocole dans son intégralité avec chimiothérapie adjuvante.  34 (85%) des 40 patients évaluables du groupe paclitaxel ont montré une toxicité de grade 3-4 pendant la chimiothérapie adjuvante.

Des 47 patients du groupe fluorouracile, 45 (96%) ont complété la phase d’induction (neuf [19%] avec une toxicité de grade 3-4), 39 (83%) ont complété à la fois la phase d’induction et de consolidation (12 [26%] avaient une toxicité de grade 3-4 due à la consolidation), et 25 (53%) ont complété le protocole dans son intégralité avec chimiothérapie adjuvante. 31 (76%) des 41 patients évaluables du groupe fluorouracile avaient une toxicité de grade 3-4 au cours de la chimiothérapie adjuvante. Cinq (11%) patients soumis au régime paclitaxel et trois (6%) patients soumis au régime fluorouracile ont développé des toxicités tardives de grade 3-4 dues à la radiothérapie. 11 (24%) patients sous paclitaxel et 16 (34%) patients sous fluorouracile ont développé des toxicités tardives de grade 3-4 non reliées à la radiothérapie. Un patient du groupe fluorouracile est décédé pendant le suivi. Six (13%) patients du groupe paclitaxel et (6%) patients du groupe fluorouracile ont quitté l’essai, dû à des toxicités liées aux traitements.

En l’absence de données de phase 3 disponibles, nos conclusions sont de nature à éclairer la mise en place d’un régime de chimiothérapie trimodale épargant la vessie chez des patients atteints de cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire. Dr Tibur Miti MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 1 July 2013

Financement: National Cancer Institute (USA)

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Radiothérapie avec ou sans chimiothérapie dans le cas de cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire

Cancers de la vessie: un espoir naît de la découverte d'une protéine qui trompe le système immunitaire. Ces  images représentent des coupes de tumeurs de vessie; dans celle de droite, la lactadhérine est surexprimée, alors que dans celle de gauche, sa quantité est normale. Le marquage marron permet de repérer les cellules Tregs (Regulatory T cells) . Ces cellules permettent de ralentir les réponses immunitaires, normalement pour éviter qu'elles "s'emballent". En stimulant leur production, la lactadhérine freinerait la réponse du système immunitaire contre les cellules tumorales.
Cliché: Yves Allory/Inserm U955/Département de Pathologie/Hôpital Henri Mondor, Créteil.
Prochaine étape: inhiber la lactadhérine pour limiter l'évolution des cancers de la prostate
Source inconographique et légendaire:  http://www.science.gouv.fr/fr/actualites/bdd/res/3759/cancers-de-la-vessie-un-espoir-nait-de-la-decouverte-d-une-proteine-qui-trompe-le-systeme-immunitaire/

Le traitement par radiothérapie est une alternative à la cystectomie chez des patients atteints de cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire. Dans d'autres maladies, la radiochimiothérapie combinée a été associée à une augmentation du contrôle localisé et à une amélioration de la survie, en comparaison de la  radiothérapie seule.

Dans cet essai multicentrique de phase 3, nous avons réparti au hasard 360 patients atteints de cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire pour recevoir un traitement de radiothérapie avec ou sans chimiothérapie simultanée. Le protocole de chimiothérapie était composé de fluorouracil (500 mg par m2 de surface corporelle et par jour) au cours des fractions 1 à 5 et 16 à 20 de radiothérapie, et de mitomycin C (12 mg par m2) au jour 1. Les patients ont aussi été assignés de manière aléatoire pour recevoir une radiothérapie de la vessie sur organe entier ou une radiothérapie sur un volume d'organe modifié (c.à.d que le volume de la vessie soumis à la dose entière de rayonnement radiothérapeutique est dans ce cas diminué) sur un design dit factoriel 2-par-2 (résultats non rapportés ici). Le critère principal mesuré était la survie exempte de maladie loco-régionale. Les critères secondaires mesurés étaient la survie globale et les effets toxiques.

A deux ans, le taux de survie exempt de pathologie loco-régionale était de 67% (Intervalle de Confiance - IC - à 95%: 59 à 74) dans le groupe radiochimiothérapie et de 54 % (IC à 95%: 46 à 62) dans le groupe radiothérapie seule. Avec un suivi médian de 69,9 mois, le "hazard ratio" était de 0,68 (IC à 95%: 0,48 à 0,96; P=0,03) dans le groupe radiochimiothérapie. 

Le taux de suivi global à 5 ans était de 48% (IC à 95%: 40 à 55) dans le groupe radiochimiothérapie et de 35% (IC à 95%: 28 à 43) dans le groupe radiothérapie seule ("hazard ratio": 0,82; IC à 95%: 0,63 à 1,09; P=0,16). Les évènements indésirables de grade 3 et 4 étaient légèrement plus communs dans le groupe radiochimiothérapie que dans le groupe radiothérapie seule pendant le traitement (36,0% vs. 27,5%; P=0,07), mais pas pendant le suivi (8,3% vs. 15,7%; P=0,07).

La chimiothérapie avec fluorouracil et mitomycin C, combinée avec la radiothérapie, a significativement amélioré le contrôle loco-régional du cancer de la vessie, en comparaison de la radiothérapie seule; sans augmentation significative des évènements indésirables. reported by Vicki Brower, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 27 April 2012 (Nicholas D. James M.B., B.S., PhD, in N Engl J Med 2012; 366: 1477-1488 | April 19, 2012)

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ