#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #tirzepatide #insuline #dégludec Efficacité du tirzepatide une fois par semaine par rapport à l'insuline dégludec une fois par jour sur le contrôle glycémique mesuré par la surveillance continue de la glycémie chez les adultes atteints de diabète de type 2 (SURPASS-3 CGM) : une sous-étude de l'étude de phase 3 SURPASS-3 randomisée, ouverte, en groupes parallèles

Dispositif médical servant au suivi de la glycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 2.
Source iconographique: https://wikimedi.ca/wiki/Diabète_sucré

 

Le tirzepatide est un nouveau polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et un agoniste des récepteurs GLP-1 en cours de développement pour le traitement du diabète de type 2. Dans cette étude, nous avons utilisé la surveillance continue de la glycémie (CGM) pour comparer le profil glycémique sur 24 h des participants ayant reçu du tirzépide par rapport à ceux ayant reçu de l'insuline dégludec.

Cette sous-étude de l'essai ouvert de phase 3 SURPASS-3 en groupes parallèles a été réalisée sur 45 sites dans six pays (Hongrie, Pologne, Roumanie, Espagne, Ukraine et États-Unis). Les participants éligibles à l'étude principale étaient des adultes atteints de diabète de type 2, présentant une HbA1c initiale de 7,0–10,5 % (53–91 mmol/mol) et un IMC de 25 kg/m2 ou plus, qui étaient naïfs d'insuline, et traités par la metformine seule ou en association avec un inhibiteur du SGLT2 pendant au moins 3 mois avant le dépistage. Les participants à l'étude principale ont été randomisés (1:1:1:1) pour recevoir une fois par semaine une injection sous-cutanée de tirzepatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg, ou une injection sous-cutanée une fois par jour d'insuline dégludec titrée (100 U/ mL), à l'aide d'un système de réponse Web interactif. Les participants ont été stratifiés par pays, concentration d'HbA1c et médicaments antihyperglycémiants oraux concomitants. Un sous-ensemble de ces patients avec un cycle veille-sommeil normal a été inscrit dans cette sous-étude, et les valeurs de glucose interstitiel ont été recueillies par CGM* pendant environ 7 jours au départ, 24 semaines et 52 semaines. Le critère de jugement principal était de comparer les participants regroupés ayant reçu 10 mg et 15 mg de tirzepatide par rapport à l'insuline dégludec pour ce qui est du laps de temps pendant laquelle les valeurs de CGM se situaient dans la plage cible étroite de 71 à 140 mg/dL à 52 semaines, évaluées dans tous les cas assignés au hasard chez les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l'étude et qui ont eu une séquence de CGM évaluable, soit tout au début de l’étude (ligne de base), soit ou après la ligne de base. Les critères de jugement secondaires consistaient à comparer le tirzepatide (5 mg, 10 mg et 15 mg) à l'insuline dégludec (…) dans la plage de temps cible de 24 et 52 semaines. (…).

Du 1er avril au 27 novembre 2019, 313 participants ont été sélectionnés pour déterminer leur éligibilité, dont 243 ont été inscrits à la sous-étude CGM (tirzepatide 5 mg, n = 64 ; tirzepatide 10 mg, n = 51 ; tirzepatide 15 mg, n = 73 ; et insuline dégludec, n=55). Les patients ayant reçu du tirzepatide une fois par semaine (groupes regroupés de 10 mg et 15 mg) ont présenté une période de temps plus importante avec un CGM se situant dans une fourchette cible étroite par rapport aux patients ayant reçu de l'insuline dégludec (différence de traitement estimée : 25 % [IC à 95 % 16–33] ; p<0,0001). Les participants assignés au tirzepatide ont passé significativement plus de temps dans une fourchette cible étroite à 52 semaines par rapport à ceux assignés à l'insuline dégludec (5 mg 12 % [1–22], p=0,031 ; 10 mg 24 % [13–35], p <0,0001 ; et 15 mg 25 % [14–35], p<0,0001). Les participants assignés au tirzepatide 10 mg et 15 mg, mais pas au tirzepatide 5 mg, ont passé significativement plus de temps dans une fourchette cible étroite à 24 semaines par rapport à l'insuline dégludec (10 mg 19 % [8–30], p=0,0008 ; 15 mg 21 % [11–31], p<0,0001).

Un traitement une fois par semaine avec du tirzepatide a montré un contrôle glycémique supérieur mesuré à l'aide du CGM par rapport à l'insuline dégludec chez les participants atteints de diabète de type 2 sous metformine, avec ou sans inhibiteur du SGLT2. Ces nouvelles données apportent une preuve supplémentaire de l'effet du tirzepatide et du potentiel d'atteinte des objectifs glycémiques sans augmentation du risque hypoglycémique par rapport à une insuline basale. Tadej Battelino, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 22 avril 2022

*CGM = Continuous Glucose Monitoring = Système de monitorage de la glycémie en continu

Financement : Eli Lilly et Compagnie

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #microtubules #insuline Microtubules et action de l’insuline : mais qu’y-a-t-il donc dans le tube ?

Un aperçu du transporteur de glucose 4 (GLUT4) et des microtubules

(A) GLUT4 transite par le compartiment périnucléaire comprenant le réticulum endoplasmique (RE), le réticulum endoplasmique-compartiment intermédiaire de Golgi (ERGIC), le Golgi et le réseau trans-Golgi (TGN) pour être finalement conditionné sous la forme d’une vésicule GLUT4 sensible à l'insuline. GLUT4 participe également au système de recyclage endosomal via les endosomes précoces (EE), qui transitent par les endosomes de tri (SE) pour revenir au TGN pour le reconditionnement. GLUT4 peut également être transporté à travers le système de tri des corps multivésiculaires (MVB) jusqu'au lysosome pour être dégradé. La voie décrite est centrée sur un modèle de consensus actuel pour le trafic de GLUT4. (B) Le microtubule (MT) est polarisé, avec l'extrémité moins (-End) servant de base, tandis que l'extrémité plus (+End) est le site de la croissance des MTs, résultant de l'ajout de dimères de tubuline. Les différentes protéines représentées sont des protéines associées à la MT (MAP) qui ont une variété de propriétés moléculaires individuelles, bien qu'elles aient une chose en commun en ce qu'elles ont toutes été liées à l'action de l'insuline.

Les microtubules (MT) jouent un rôle dans la réponse intracellulaire à la stimulation de l'insuline et au transport ultérieur du glucose par le transporteur de glucose 4 (GLUT4), qui réside dans des vésicules de stockage spécialisées qui traversent la cellule. Avant que GLUT4 ne soit inséré dans la membrane plasmique pour le transport du glucose, il subit un trafic complexe à travers la cellule via l'intégration de réseaux cytosquelettiques. Dans cette revue, nous soulignons l'importance des éléments MT dans l'action de l'insuline dans les adipocytes à travers un résumé des études de dépolymérisation MT, le mouvement GLUT4 basé sur la MT, les protéines motrices moléculaires impliquées dans le trafic de GLUT4, ainsi que les phénomènes liés à la MT en réponse à l'insuline et liens entre l'action de l'insuline et les protéines associées à la MT. Skylar R. Batty, Paul R. Langlais, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 27 août 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

 

#EbioMedicine #hyperinsulinisme #insulinorésistance #obésité Hyperinsulinisme et insulino-résistance chez les obèses peuvent se développer comme éléments d’une réponse homéostatique à une élévation des acides gras libres : étude mécanistique cas-témoin de cohorte basée sur la population

"Malbouffe" au Charlotte Regional Medical Center, Punta Gorda, Floride, USA
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/

 

Il est communément admis que les acides gras libres associés à l’obésité (FFA) causent une résistance à l’insuline et une hyperglycémie, représentant la force motrice conduisant vers l’hyperinsulinisme. Cependant, un hyperinsulinisme est observé chez des sujets présentant une glycémie normale ; ainsi, le paradigme mentionné ci-dessus devrait être réévalué.

Nous décrivons deux études : l’étude MD-Lipolysis, une étude cas-témoin d’investigation des mécanismes de la résistance à l’insuline avec obésité comme force motrice à l’aide d’une analyse systémique du métabolisme, de mesures de la lipolyse du tissu adipeux par microdialyse, et génomique du tissu adipeux ; et l’étude POEM, une étude de cohorte utilisée par valider les différences en métabolites circulants en relation avec l’adiposité et la résistance à l’insuline observées lors de l’étude MD-Lipolysis.

Chez les sujets obèses et résistants à l’insuline présentant une glycémie normale dans l’étude MD-Lipolyse, l’hyperinsulinisme était associé à des niveaux élevés de FFA. La lipolyse, évaluée par la mesure de la libération du glycérol par la masse adipeuse ou la surface des adipocytes, était similaire entre les sujets obèses et les sujets minces. Le tissu adipeux des sujets obèses présentait une réduction de l’expression des gènes de régulation de la lipolyse stimulée par la libération des catécholamines, du stockage des lipides, et une augmentation de l’expression des gènes présidant à la croissance hyperplasique. Dans l’étude POEM, les niveaux de FFA étaient élevés, plus spécialement chez les sujets en surpoids présentant une glycémie à jeun normale et des niveaux élevés de d’insuline et peptide C à jeun.

Chez les sujets obèses présentant une glycémie normale, des niveaux élevés de FFA circulants à jeun sont les indicateurs majeurs d’un dérèglement métabolique provoquant un hyperinsulinisme à jeun. Des niveaux élevés de FFA chez les sujets obèses et normoglycémiques s’expliquent mieux par l’augmentation de la masse adipeuse que par la résistance à l’insuline du tissu adipeux. Ces résultats soutiennent l’idée selon laquelle hyperinsulinisme et résistance à l’insuline peuvent se développer comme éléments d’une réponse adaptative à une adiposité et des FFAs augmentés.  Emanuel Fryk, et al, dans EBioMedicine – The Lancet -, publication en ligne en avant-première, 9 mars 2021

Financement : Swedish Research Council, the Diabetesfonden, Fondation Novo Nordisk, the Cancerfonden, Swedish-ALF-agreement

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #cellule #différenciation #Nrf2 #Nrf2 : Le Maître et Capitaine de la Différenciation Cellulaire

( A ) les cellules ß quiescentes produisent une certaine quantité de Nrf2. Les niveaux de Nrf2 sont définis par un équilibre subtil entre la synthèse et dégradation protéasomale de Nrf2 utilisant le système ubiquitine ligase Keap1-Cullin3-E3. ( B ) Les cellules sécrètent de l’insuline en réponse à des changements radicaux de niveaux de glucose extracellulaire. La sécrétion d’insuline est couplée au métabolisme du glucose, qui génère les dérivés réactifs de l’oxygène (ROS), activant Nrf2 en empêchant la dégradation protéasomale. Nrf2 pénètre dans le noyau, se lie aux éléments de réponse antioxydante (AREs), et active un programme d’expression génique, et active un programme d’expression génique ; gènes d’enzymes antioxydants gènes impliqués dans la biogénèse et la fonction mitochondriale, et gènes de production de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH)  inclus. La production de NADPH rétablit l’état des enzymes antioxydant sous forme réduite, stimule la sécrétion d’insuline, et fournit de manière adaptée aux cellules ß proliférantes en équivalents réduits pour la synthèse nucléotidique et membranaire. ( C ) En état diabétique, la production de ROS surpasse la protection antioxydante ; une présence excessive de ROS inhibe la sécrétion d’insuline et stimule l’apoptose. Illustration de Jill Gregory. (…) Abréviations : Keap1, Kelch-like ECH-associated protein 1; Senpl1, Sentrin/SUMO-specific protease1.

Une hyperglycémie prolongée est toxique aux cellules ß-pancréatiques, générant une quantité excessive de dérivés réactifs de l’oxygène, une stimulation de l’insulinosécrétion par le glucose défectueuse ; et enfin, une mort des cellules ß et un diabète. Nrf2 est un régulateur majeur de réponses cellulaires engagées pour contrer des niveaux dangereux de stress oxydatif. Le maintien de la masse de cellules ß dépend de la capacité de Nrf2 à promouvoir la survie, la fonction, et la prolifération des cellules ß. En effet, l’activation de Nrf2 diminue l’inflammation, augmente la sensibilité à l’insuline, diminue le poids corporel, et préserve la masse des cellules ß. Ainsi, les nombreux activateurs pharmacologiques de Nrf2 sont testés dans des essais cliniques pour le traitement du diabète et des complications diabétiques. La modulation de l’activité Nrf2 dans les cellules ß représente une approche thérapeutique prometteuse pour le traitement du diabète. Sharon Baumel-Alterzon, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 23 novembre 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

 

#trendsinendocrinologyandmetabolism #diabète #nanomédecine Stratégies de Traitement du Diabète Basées sur la Nanomédecine : Diagnostic, Suivi et Traitement

Applications des Nanotechnologies dans la Gestion du Diabète
Diagramme schématique décrivant l'utilisation des nanotechnologies pour tous les aspects de la gestion du diabète incluant (A) les nanoparticules conjointement avec les techniques d'imagerie médicale pour de potentielles applications en diagnostic - production diminuée d'insuline par le pancréas endocrine ou diminution d'une sensibilité à l'insuline; (B) distribution d'un traitement par distribution d'insuline par le truchement de nanoparticules ou thérapie cellulaire; et (C) nanotubes de carbone et points quantiques pour le monitorage de la glycémie. 

Les méthodes traditionnelles de gestion du diabète requièrent un contrôle de la glycémie (CG) fastidieux et des injections d’insuline, impactant la qualité de vie. On s’attend à ce que la population de personnes diabétiques atteigne 439 millions de personnes atteintes, induisant environ 490 milliards $ US de dépense de santé à l’horizon 2030, représentant une charge significative sur les systèmes de santé partout dans le monde. De récentes avancées dans le domaine des nanotechnologies ont émergé ; proposant des alternatives prometteuses dans la gestion du diabète. Par exemple, des nanosenseurs implantables sont en développement à l’heure actuelle du CG en continu, de nouvelles approches basées sur les nanoparticules (NP), quantifiant des changements subtils en masse de cellules ß, peuvent en faciliter le diagnostic précoce ; et des méthodes de distribution de l’insuline basées sur les nanotechnologies sont actuellement explorées comme thérapies nouvelles. Ici, nous fournissons un résumé holistique de ce domaine en développement rapide, en mutualisant tous les aspects appartenant à la gestion du diabète. Luke R. Lemmerman, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 4 mars 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincancer #obésité #insuline #cancer Liens Mécanistiques entre Obésité, Insuline et Cancer

Portrait d'un homme en surpoids, l'amiral Michel - Adrien Ruyter. Tableau de Jacob Jordaens, vers 1650.
Source: https://www.flickr.com/photos/havala/4080543257

L’obésité et le diabète de type 2 (T2D) augmentent la prévalence et aggravent le pronostic d’une douzaine de types différents de tumeurs ; cependant, le mécanisme de cette association reste l’objet d’un très vif débat. Ici, nous discutons du rôle potentiel de l’insuline comme médiateur hormonal du métabolisme tumoral et de l’accroissement de la résistance à l’insuline associée à l’obésité.

Les taux d’obésité ont bondi au cours des cinquante dernières années, avec plus de 70% des adultes américains actuellement en surpoids ou obèses. Des preuves toujours plus nombreuses indiquent un lien entre obésité et risques augmentés de nombreuses autres maladies, dont le cancer. Les Centres de contrôle et de prévention des maladies (États-Unis) ont, à ce jour, associé 13 types distincts de tumeurs au surpoids et à l’obésité, incluant cinq des dix cancers les plus communément diagnostiqués, à savoir les cancers mammaire, colorectal, rénal, thyroïdien et endométrial). Ajoutant du crédit au lien causal entre obésité et risque de cancer, le gain de poids est associé à une augmentation de 20% à 50% du risque de diagnostic de tumeur associée au poids (œsophagienne, rénale, colorectale, hépatique et vésicale). 

L’association entre perte de poids et risque diminué de cancer reste est plus mitigée : des études ont suggéré un effet bénéfique - bien que modeste - d’une perte de poids dans la réduction du risque de cancer ; alors que la perte de poids après diagnostic d’un cancer est prédictive de moins bons résultats thérapeutiques. Prises dans leur ensemble, ces observations semblent indiquer qu’alors que l’obésité – ou que certaines perturbations survenant secondairement à l’obésité – pourrait contribuer au déclenchement de la croissance tumorale ou de la progression tumorale; et, lorsque la tumeur a atteint une taille critique, au risque de cachexie cancéreuse, induisant ce faisant une capacité altérée de réponse aux traitements curatifs et un déclin fonctionnel marqué diminuant les bénéfice potentiels de la baisse des taux d’insuline dus à une perte de poids (…). Rachel J. Perry et Gerald I. Shulman, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 14 janvier 2020

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #diabète #DID #DNID #mortalité La Réduction de la Mortalité Due au Diabète de Type 1 : Rôle des Thérapies Adjuvantes

D.I.D: Diabète Insulino - Dépendant (diabète de type 1)
D.N.I.D: Diabète Non Insulino - Dépendant (diabète de type 2)
Comparaison des mécanismes liés aux deux principaux types de diabète (Prof. Dr. Raynal).
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Les_diabetes.png

Les patients atteints d’un diabète de type 1 (T1D) ne parviennent que rarement à atteindre leurs objectifs en matière de glycémie ; ils présentent un risque cardiovasculaire très élevé et une mortalité prématurée. Des agents adjuvants peuvent jouer un rôle dans la réduction de la morbidité, de la mortalité, ainsi que des séquelles du traitement par l’insuline. Un rebond dans le développement de médicaments contre le diabète de type 2 a révélé des agents dont le bénéfice est, outre la baisse de la glycémie, celui de la réduction du risque cardiovasculaire. Ces bénéfices peuvent-ils se transposer au diabète de type 1 ? Des essais cliniques spécifiques du diabète de type 1 démontrent de considérables diminutions en  (Hb)A1c avec les inhibiteurs du cotransporteur de glucose (SGLTis) et les agonistes du glucagon-like peptide 1 (GLP)1, ainsi que de modestes améliorations avec la metformine, l’inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4i), et la pramlintide. Des études d’investigation de la diminution du risque cardiovasculaire se justifient. Cette revue de littérature synthétise la littérature émergente ciblant les chercheurs et les cliniciens traitant les personnes atteintes de T1D. Les défis à relever par la recherche dans le domaine du diabète de type 1 sont discutés. Jennifer R. Snaith, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 7 décembre 2019

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #enzymes #gluconéogénèse #cellulebeta #insuline Enzymes Gluconéogéniques dans les Cellules ß : Cibles Pharmacologiques pour l’Amélioration de la Sécrétion d’Insuline

La phosphorylation du glucose en glucose 6-phosphate (Glc-6-P) est proportionnelle à la glycémie, du fait de l’expression de l’isoenzyme glucokinase (GCK). La plus grande partie de la Glc-6-P est métabolisée par la voie glycolytique pour produire le pyruvate, qui est incorporé dans la mitochondrie pour alimenter le cycle de l’acide tricarboxylique (TCA), qui est le cycle de la phosphorylation oxydative et la production d’ATP. Des niveaux augmentés d’ATP/ADP stimulent la sécrétion d’insuline par une voie métabolique déclenchante. En parallèle, d’autres voies métaboliques (dites voies amplificatrices) sont aussi activées dans le but d’augmenter les niveaux de signaux amplificateurs de l’efficacité de la sécrétion d’insuline. On compte, parmi ces signaux, des métabolites/facteurs produits par la cyclisation du pyruvate (en bleu) et par la voie des pentose phosphates (en noir). Le GCK, l’isoforme musculaire de la phosphofructo-6-kinase (PFKM), et l’isoforme M2 de la pyruvate kinase (PKM2) sont des enzymes clés de la catalyse des étapes cinétiquement limitantes de la voie glycolytique (en vert) dans les cellules ß.

Les cellules ß-pancréatiques expriment les enzymes gluconéogéiques glucose 6-phosphatase (G6Pase), fructose 1,6-bisphosphatase (FBP), et phosphoenolpyruvate (PEP) carboxykinase (PCK); qui modulent la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose (GSIS) du fait de leur capacité à inverser des étapes glycolytiques irréversibles autrement. Ici, nous passons en revue les connaissances actuelles relatives à l’expression et à la régulation de ces enzymes dans le contexte d’une action exercée sur elles, dans le but d’améliorer la sécrétion d’insuline chez les diabétiques. Du fait que la régulation de ces enzymes néoglucogéniques dans les cellules ß est si mal comprise, nous proposons de nouveaux champs de recherche pour étudier ces enzymes comme modulateurs de la sécrétion d’insuline et du dysfonctionnement de la cellule ß, avec une attention particulière portée sur la FBP, qui constitue une cible attractive pour un inhibiteur sous évaluation clinique à l’heure actuelle. Francisco Westermeier, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 15 juin 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #inversion Compréhension des mécanismes d’inversion du diabète de type 2

Vue par tomodensitométrie d'un foie atteint de stéatose (foie gras)
Source: Science Photo Library

Différentes études cliniques et physiopathologiques ont montré que le diabète de type 2 est une pathologie dont la cause principale est l’accumulation en excès des lipides dans le foie et le pancréas, même si ladite accumulation de lipides est réversible. Dans le foie, l’excès de lipides aggrave la réponse hépatique à l’insuline, menant à une production de glucose hépatique augmentée. Dans le pancréas, la cellule β semble entrer dans un mode de survie et ne plus fonctionner du fait d’un stress métabolique induit par les lipides. Le retrait des lipides présents en excès dans ces organes par une perte de poids substantielle peut normaliser la réponse hépatique à l’insuline ; et, dans les premières années suivant le diagnostic, s'associer à une restauration de la sécrétion insulinique aigue par les cellules β chez beaucoup de sujets, vraisemblablement par la redifférenciation. Pris dans leur ensemble, ces changements peuvent normaliser la glycémie. Plus important encore, l’essai clinique « Diabetes Remission Clinical Trial » (DiRECT) effectué en unités de soins primaires, a montré que 46% des personnes atteintes de diabète de type 2 peuvent présenter une rémission 12 mois après le diagnostic, et 36% à 24 mois, médiée par une perte de poids corporel. Ce changement majeur de notre compréhension des mécanismes sous-jacents de la maladie permet une remise à niveau des conseils prodigués aux personnes atteintes par le diabète de type 2. Prof Roy Taylor, MD, et al, dans The Lancet Diabetes and Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 13 mai 2019

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #diabètedetype2 #adipocyte #insuline #signalisation #insulinorésistance Perturbations du métabolisme de l’adipocyte et de la signalisation de l’Insuline : Nouvelles Connaissances apportées par la Génétique

A. Identifier les cibles moléculaires
B. Identifier un éventuel traitement
C. Réaliser un essai clinique
D. Traiter les adipocytes dysfonctionnant et guérir la maladie métabolique
E. Le nombre d'essais cliniques dans le domaine des maladies métaboliques est en croissance exponentielle depuis les années 2000
Approche Basée sur la Génétique pour le Traitement des Adipocytes Dysfonctionnant. (A) Des études génétiques réalisées au niveau d’une population comme les GWAS sont utilisées pour identifier les variants atteints sur le plan pathologique. (B) Des études mécanistiques réalisées in vitro et in vivo peuvent aider à élucider les mécanismes de ces variants génétiques. Sur la base des mécanismes décryptés peuvent se développer d’éventuelles thérapies. (C) L’établissement de l’efficacité d’une thérapie par la mise en œuvre d’un essai clinique. (D) Traitement des adipocytes malades pour atténuer la maladie métabolique. Nombre cumulé d’essais cliniques réalisés dans le domaine de l’insulinorésistance ou sur adipocytes insulino-résistants. Données extraites de www.clinicaltrials.gov

La résistance à l’insuline (RI) est une pandémie en forte croissance. Du fait des comorbidités associées, à savoir obésité, diabète de type 2 (DT2) et d’autres maladie métaboliques et cardiovasculaires (MCVs). Il a été établi que le tissu adipeux est un régulateur clé de l’homéostasie métabolique au niveau du corps entier ; l’intérêt porté est en croissance rapide. Des preuves émergentes montrent que les adipocytes jouent un rôle important dans ces affections et contibuent à la RI. Des études d’association pangénomiques (GWAS) commencent à apporter un éclairage sur les aspects génétiques sous-jacents dans l’obésité, le DT2 et la RI ; cela permettra d’étudier plus en profondeur les mécanismes géniques impliqués dans ces maladies métaboliques. Les progrès conduisant à la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents chez les adipocytes seront discutés ici, avec un regard rivé vers le futur pour ce qui est du développement des thérapeutiques nouvelles destinées à combattre les pathologies métaboliques. Max Friesen et Chad A. Cowan, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 5 mai 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #Insuline #IGF1 #rythmecircadien #prisealimentaire #PERIOD Insuline/IGF-1 soumet à régulation la synthèse de PERIOD dans l’Entrainement des Rythmes Circadiens liés à la Prise Alimentaire

Insulin receptor = Récepteur à Insuline
PER = Period
Diverse cell types = Divers types cellulaires
miRNA = microARN
Translation = Traduction

Chez les mammifères, les horloges circadiennes endogènes captent et répondent à la prise alimentaire quotidienne ainsi qu’aux signaux lumineux, ajustant en résonance le cycle jour/nuit sur un rythme de base d’environ 24 heures. Les mécanismes sous-jacents de l’entraînement des temps prise alimentaire est critique pour la compréhension des prises alimentaires erratiques, comme par exemple dans le cas des travailleurs postés (chez les êtres humains), perturbant ce faisant la physiologie circadienne, état associé à une incidence accrue de maladies chroniques comme de diabète de type 2 (T2). Nous montrons que l’insuline et le facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF-1), hormones soumises à régulation par la prise alimentaire, réinitialisent les horloges circadiennes in vivo et in vitro pour l’induction des protéines PERIOD ; et une signalisation insulinique erratique sur le plan rythmique temporel perturbe l’organisation circadienne du comportement chez la souris et l’expression génique de son horloge. La signalisation des récepteurs à Insuline et à IGF-1 est suffisante pour la détermination des paramètres circadiens essentiels, principalement par le truchement d’une augmentation de synthèse de protéine PERIOD. Cela requière une activation concomitante de la cible fonctionnelle de la rapamycine (mTOR), une signalisation phosphoinositide augmentée, et une régulation négative des microARN. Outre leurs fonctions homéostatiques bien connues, nous proposons que l’insuline et l’IGF-1 sont les signaux cardinaux de prise alimentaire interagissant avec les horloges cellulaires dans tout l’organisme. Priya Crosby, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 25 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #sécrétagogine #diabète Perception du potentiel de la Sécrétagogine dans le Diabète : Corrélation ou Coïncidence ?

Cerebrospinal fluid = Liquide céphalo-rachidien
Pancreatic ß-cells = Cellules  ß-pancréatiques
Corticotropin-releasing hormone-producing neurons and pituitary = Neurones producteurs de CRH et relâchement de CRH par l'hypophyse
Arcuate neurons = Neurones du noyau arqué
GI tract = tractus gastro-intestinal

Son Expression Variable selon les Tissus et des Propriétés Moléculaires Variées Font de la SCGN une Protéine à Plusieurs Facettes. Beaucoup de tissus (incluant le pancréas, le tractus gastrointestinal (GI), l’hypothalamus, l’hypophyse, et le noyau arqué) synthétisent la sécrétagogine endogène (SCGN), alors que le fluide cérébrospinal (CSF) et sa présence dans la circulation sanguine font de la SCGN une protéine omniprésente. Cependant, pour beaucoup de tissus (comme le noyau arqué), les conséquences fonctionnelles de l’expression de la SCGN restent inconnues. Une fois que la cellule synthétise la SCGN, la fonction et la disponibilité biologique de la SCGN sont gouvernées par ses propriétés moléculaires (comme par exemple son état d’oligomérisation ou la disponibilité en Ca²⁺). Du fait du nombre important de combinaisons entre ces facteurs et d’autres partenaires interagissant, la régulation spatiotemporelle de l’action de la SCGN s’exprime, croit-on, à plusieurs niveaux. De plus, une conformation caractéristique de la SCGN (indiquée par les flèches dans le modèle de SCGN ci-dessus) pourrait agir comme site de liaison hydrophobe pour de petites molécules ou hormones peptidiques. 

La sécrétagogine (SCGN) est une protéine se liant au calcium* présente en abondance dans les cellules neuroendocrines en générale et dans les cellules ß-pancréatiques en particulier. La SCGN soumet la sécrétion d’insuline à régulation par le truchement de plusieurs interactions Ca²⁺-dépendantes. De récentes études attribuent un rôle de la SCGN dans la physiologie de la cellule ß et les fonctions extracellulaires de l’insuline, faisant de la SCGN une candidate intrigante dans la recherche en diabétologie. Ici, nous proposons un thème combinant les divers rôles de la SCGN en pathologie diabétique. Selon notre opinion, la SCGN est une protéine candidat sur le plan thérapeutique, imputable à son rôle dans le maintien des cellules ß, des fonctions neuronales, et dans l’efficacité de l’insuline. Afin d’examiner les perspectives thérapeutiques de la SCGN, nous restreignons les propriétés supposées de la SCGN à celles concernant le diabète et mettons en avant les stratégies permettant de déterminer le rôle précis de la SCGN, à la fois dans la pathogénèse et dans la prévention du diabète. Anand Kumar Sharma, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 13 février 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

*source : www.fr.esbe.com

#thelancetendocrinologyandmetabolism #insuline #insulineperos #insulineglargine Efficacité et innocuité de l’insuline administrée per os versus insuline glargine administrée par voie sous-cutanée : essai de phase 2 randomisé, en double-aveugle

L'insuline se lie à son récepteur, induisant une cascade d'activation de protéines, conduisant notamment à la translocation du transporteur de glucose insulino-sensible, permettant ainsi la captation du glucose vers l'intérieur de la cellule, son stockage en glycogène ou sa transformation en pyruvate et en acide gras.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Insulin_glucose_metabolism_ZP.svg

L’insuline administrable per os 338 (I338) est un analogue de l’insuline à action prolongée (de base) formulé en comprimé comprenant également caprate de sodium comme activateur d’absorption. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’efficacité et l’innocuité de I338 versus insuline glargine (IGlar) administrée par voie sous-cutanée chez des patients atteints de diabète de type 2.

Il s’agissait d’une étude de phase 2 à groupes parallèles, effectuée en double-aveugle, double-placebo et contrôlée par médicament actif sur une période de 8 semaines, dans deux instituts de recherche situés en Allemagne. Des patients atteints de diabète de type 2, n’ayant jamais reçu d’insuline, non-adéquatement contrôlés par de la metformine en monothérapie, ou combinés avec d’autres médicaments antidiabétique administrés per os (HbA_1c 7.0-10.0% ; IMC 25.0-40.0 kg/m²), ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir une dose quotidienne de I338 + placebo par voie sous-cutanée (groupe I338) ou IGlar une fois par jour plus le placebo (groupe IGlar). La randomisation était réalisée à l’aide d’un système interactif de réponse par internet stratifié en fonction du traitement antidiabétique administré per os à la ligne de base. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. La titration de la dose d’insuline à administrer visait à atteindre une concentration plasmatique de glucose à jeun se situant entre 4.4-7.0 mmol/L. Les doses initiales recommandées étaient de 2700 nmol de I338 ou 10 U IGlar, et les doses maximales admises pour administration au cours de l’essai étaient de 16 200 nmol de I338 ou 60 U IGlar. Le critère principal était la différence de concentration plasmatique de glucose à jeun à 8 semaines entre les groupes de traitements, avec prise en compte de tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (c’est-à-dire sur l’ensemble d’analyse intégral). Cet essai est maintenant terminé (…).

Entre le 1^er juin et le 19 octobre 2015, 82 patients ont été examinés en vue de leur admissibilité pour participer à l’étude ; et 50 ont été retenus et répartis de manière aléatoire pour rejoindre le groupe I338 (n=25) ou le groupe IGlar (n=25). La moyenne de concentration plasmatique de glucose à jeun était de 9.7 (Déviation Standard -DS- 2.8) dans le groupe I338 et de 9.1 (1.7) dans le groupe IGlar. Les moyennes de concentrations plasmatiques de glucose à 8 semaines, calculées par la méthode des moindres carrés, étaient de 7.1 mmol/L (Intervalle de Confiance [IC] 95% 6.4-7.8) dans le groupe I338 et de 6.8 mmol/L (6.5-7.1) dans le groupe IGlar, sans différence significative entre les traitements (0.3 mmol/L [de -0.5 à 1.1] ; p=0.46). 

I338 et IGlar ont été bien tolérés par les patients, d’une manière générale. Des évènements indésirables ont été rapportés par 15 (60%) patients du groupe I338 et par 17 (68%) patients du groupe IGlar. Les évènements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (trois [12%] patients dans chaque groupe) et nasopharyngite (cinq [20%] dans le groupe I338 et deux [8%] dans le groupe IGlar). La plupart des évènements indésirables ont été évalués comme bénins (47 évènements sur 68), et aucun évènement indésirable grave n’a été rapporté. (…). L’incidence d’hypoglycémie était faible dans les deux groupes (n=7 évènements dans le groupe I338 ; n=11 dans le groupe IGlar), sans épisodes sévères.

I338 apporte une amélioration dans le contrôle de la glycémie en toute sécurité, chez des patients atteints de diabète de type 2 naïfs de tout traitement insulinique ; sans évidence d’une différence d’efficacité en comparaison de l’insuline glargine, type d'insuline basale fréquemment administrée par voie sous-cutanée. 

La poursuite du développement de cette insuline en particulier, administrable per os, a été annulé du fait que les doses de I338 à administrer étaient élevées et, donc, la production des quantités requises pour prescription à un large public a été jugé non viable sur le plan commercial. L’amélioration des technologies impliquées dans le développement du produit est l’objectif de la recherche actuelle. Inge B Halberg, PhD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2019

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype1 #glycémie #îlotsdelangherans Contrôle de la glycémie après transplantation rénale (TRIMECO) : essai multicentrique randomisé contrôlé

Schéma indiquant une méthode de transplantation d'îlots de Langherans à partir d'un donneur sain à destination d'un receveur atteint de diabète de type 1. Une fois perfusés dans le foie du receveur, les cellules des Îlots relâchent de l'insuline.
Donor = Donneur
Recipient atteint de diabète de type 1 = Receveur atteint de diabète de type 1
Islets in pancreas = Îlots du pancréas endocrine
Isolated Islets = Îlots Isolés
Islet in portal vein = Îlot dans la veine porte
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Islet_transplantation_PLoS_Medicine.jpg

La transplantation d’îlots de Langherans du pancréas est indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 avec hypoglycémie sévère ou à la suite d’une transplantation rénale. Nous avons effectué un essai randomisé pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’une transplantation d’îlots en comparaison d’une thérapie insulinique chez ces patients.

Dans cet essai multicentrique ouvert randomisé et contrôlé, nous avons réparti des patients atteints de diabète de type 1 de manière aléatoire (1:1), admis dans 15 hôpitaux universitaires pour bénéficier d'une transplantation d’îlots immédiate ou d'une thérapie insulinique intensive (suivie d’une transplantation d’îlots retardée). 

Les patients éligibles étaient âgés de 18-65 ans, atteints d’hypoglycémie sévère ou d’hypoglycémie ignorée, ou avaient bénéficié de greffes de rein sous conditions de glycémie peu contrôlée. Nous avons utilisé une séquence de randomisation générée par ordinateur, stratifiée par centre et type de patients. Le protocole prévoyait que les patients receveurs soient transplantés de 11 000 îlots-équivalents par kg de poids corporel en une à trois perfusions. Le critère principal était la proportion de patients traités présentant une modification de leur β-score (...) de 6 ou plus, 6 mois après la première transfusion d’îlots dans le groupe de transfusion immédiate d’îlots ou 6 mois après la randomisation dans le groupe insulinothérapie. L’analyse primaire a inclus tous les patients qui avaient bénéficié de l’intervention ; l’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu des perfusions d’îlots. Cet essai est maintenant achevé. (…).

Entre le 8 juillet 2010 et le 29 juillet 2013, 50 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir une transplantation immédiate d’îlots (n=26) ou une insulinothérapie (n=24) dont trois (un patient du groupe transplantation immédiate d’îlots et deux patients du groupe insulinothérapie) n’ont pas bénéficié de l’intervention qui leur était destinée. La durée médiane de suivi était de 184 jours (Intervalle Interquartile [IQR] 181-186) dans le groupe transplantation immédiate et de 185 jours (172-201) dans le groupe insulinothérapie. 

À 6 mois, 16 (64% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 43-82]) patients sur 25 du groupe transplantation immédiate d’îlots présentaient un β-score modifié de 6 ou plus versus aucun (0% |0-15]) des patients du groupe insulinothérapie (p<0.0001). 

12 mois après la première perfusion, des complications hémorragiques étaient survenues chez quatre (7% [2-18] perfusions sur les 55 réalisées ; une diminution de taux de filtration glomérulaire de 90.5 mL/min à la ligne de base (IQR 76.6 – 94.0) à 71.8 mL/min (59.0-89.0) était observée chez les patients bénéficiant d’une transplantation d’îlots qui n’avaient précédemment pas reçu une greffe de rein et une diminution de ce taux de 63.0 mL/min (55.0-71.0) à la ligne de base à 57.0 mL/min (45.5-65.1) chez les patients bénéficiant d’une transplantation d’îlots qui avaient précédemment reçu une greffe de rein.  

Pour ce qui est des indications évaluées dans cette étude, la transplantation d’îlots améliore efficacement le métabolisme. Bien que des études à plus long terme soient nécessaire, la transplantation d’îlots semble être une option valable chez des patients atteints de diabète de type 1 sévère et instable, qui ne répondent plus aux traitements médicamenteux intensifs. Cependant, l’immunosuppression peut affecter la fonction rénale, nécessitant donc une sélection minutieuse des patients. Sandrine Lablanche, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 15 mai 2018

Financement : Bourse du Programme Hospitalier de Recherche Clinique du Gouvernement Français

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #diabètedetype2 #microRNA-143 Un nouveau régulateur du Diabète de Type II : le MicroRNA-143

miR-143 perturbe la voie de signalisation de l’insuline et stimule la différenciation adipocytaire. L’obésité induite par la surexpression de miR-143 soumet ORP8 à régulation négative qui, à son tour, conduit à une augmentation de l'expression de PGC-1α. PGC-1α peut causer la dégradation du glycogène, ce qui induira une augmentation de la glycémie. Cependant, peut stimuler la phase finale de la différenciation des adipocytes par l’inhibition des voies de signalisation MAP2K5 et PPAR-ɣ. FoxO1, protéine Forkhead Box O1 ; Glut4, transporteur du glucose 4 ; MAP2K5, protéine kinase activée par le mitogène kinase 5 ; ORP8, protéine de liaison 8 avec l’oxystérol ; PGC-1α, Récepteurs Activés par les Proliférateurs des Peroxysomes 1-alpha ; PI3K, phosphatidylinositide 3-kinase ; PPAR-ɣ, récepteur activé par les proliférateurs des peroxysomes gamma

Le MiR-143 est un miRNA dont la fonction est d’inhiber spécifiquement la voie de signalisation insuline-AKT par la régulation négative de la protéine 8 de liaison avec l’oxystérol (OPR8), avec pour résultat l’inhibition de la phosphorylation AKT, de la tolérance à l’insuline, et finalement, le développement du diabète de type II mellitus (T2DM). L’exercice aérobie peut prévenir l’apparition du T2DM par régulation négative du miR-143. Cependant, les mécanismes sous-jacents des changements de miR-143 induits restent obscurs. Dans la présente étude, nous résumons l’implication de miR-143 dans la régulation du développement du diabète du T2DM et des mécanismes sous-jacents relatifs pour un diagnostic potentiel, de la prévention, et des traitements, incluant l’exercice physique pour le traitement du T2DM par le ciblage de miR-143. Bia Li, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 18 avril 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #cycleglucoseacidegras #leptine #glucose #homéostasie La leptine soumet le cycle du glucose-acide gras à régulation pour maintenir l’homéostasie du glucose pendant le jeune

Net hepatic glycogenolysis = Glycogénolyse hépatique nette
Plasma glucose / insulin = Glucose / Insuline plasmatique
Plasma glucose = Glucose plasmatique
Hepatic pyruvate = Pyruvate hépatique
Plasma leptin = Leptine plasmatique
Hepatic acetyl-CoA = Acétyl CoA hépatique
Ketogenesis = Cétogénèse
HPA axis activity = activité de l'axe hypothalamo - pituitaire - surrénal
lipolysis = lipolyse
WAT = Tissu Adipeux Blanc

La transition de l’état de satiété à un état à jeun implique la transition d’un métabolisme glucidique activé à un métabolisme des lipides activé, dont on sait que la régulation dépend principalement des niveaux d’insuline plasmatique. Ici, nous montrons chez le rat vigile que l’insulinopénie en soi n’en est pas responsable ; mais qu’en revanche, à la fois une hypoleptinémie et une insulinopénie sont nécessaires à cette transition métabolique. De plus, nous montrons que l’hypoleptinémie soumet le cycle du glucose et de l’acide gras à régulation par l’activation de l’axe hypothalamique - pituitaire - surrénal, résultant en une augmentation des taux de lipolyse au niveau du tissu adipeux blanc (WAT) et des contenus hépatiques en acétyl-coenzyme A (CoA) augmentés, essentiels pour le maintien de la néoglucogénèse au cours du jeune. Nous montrons aussi qu’au cours d’un jeune prolongé, la limitation des substrats due aux niveaux diminués du cycle glucose-alanine a pour effet de diminuer les taux mitochondriaux d’anaplérose, d’oxydation et de néoglucogénèse. Prises dans leur ensemble, ces données permettent l’identification d’un contrôle du cycle du glucose et de l’acide gras par la leptine intégrant des réponses musculaires, adipeuses et hépatiques pour promouvoir une transition d’un métabolisme glucidique activé à un état du métabolisme lipidique activé ; et du maintien de l’homéostasie du glucose au cours du jeune. Rachel J. Perry et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 4 janvier 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabète #fibrosekystique #repaglinide #insuline Repaglinide versus insuline chez les patients atteints de fibrose kystique, nouvellement diagnostiqués d’un diabète : étude multicentrique, ouverte, randomisée

Organes affectés par la fibrose kystique
Sinus
Poumons: mucus épais et collant, infections bactériennes, et voies respiratoires au diamètre hors-tout augmenté et à la lumière diminuée
Peau: glandes sudoripares produisant une sueur à forte teneur en sel
Foie: canaux hépatiques bouchés
Pancréas: canaux pancréatiques bouchés
Intestin: mauvaise aborption des nutrientts
Organes de la reproduction: complications (chez l'homme et chez la femme)
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Comme la survie des patients atteints de fibrose kystique s’est améliorée au cours des dernières décennies, la survenue de complications s’est accrue. La complication la plus fréquente, associée à la fibrose kystique, reste le diabète. Le traitement recommandé est l’insuline par injection, mais certains patients sont traités à l’aide d’antidiabétique par voie orale pour alléger le fardeau du traitement. Nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité des médicaments antidabétiques par voie orale.

Nous avons réalisé un essai multicentrique, ouvert, comparatif, randomisé dans 49 centres situés en Autriche, France, Allemagne, et Italie. Les patients éligibles étaient atteints de fibrose kystique, étaient âgés de 10 ans et plus, et présentaient un diabète nouvellement diagnostiqué. Nous avons fait usage d’un calendrier de randomisation dérivé d’une table de randomisation aléatoire Geigy pour répartir les patients (1:1) pour recevoir l’insuline ou la repaglinide, stratifiés par sexe et par âge (10-15 ans ou > 15 ans). Le critère principal d’évaluation était le contrôle de la glycémie, représenté par le changement moyen de al concentration en HbA_1c à partir de la ligne de base après 24 mois de traitement. Les différences intergroupes étaient mesurées à l’aide de modèles linéaires. Les analyses principales d’efficacité et d’innocuité étaient effectuées sur la population en intention de traiter modifiée (incluant les patients ayant interrompu leur traitement du fait d’un manque d’efficacité). (…).

Sur les 75 patients recrutés, 34 patients ont rejoint le groupe repaglinide et 41 le groupe insuline, dont 30 et 37, respectivement, ont été inclus dans les analyses. À 24 mois, le contrôle de la glycémie était similaire dans les groupe repaglinide et insuline (changements moyens de la concentration en HbA_1c à partir de la ligne de base 0.2% [Erreur Standard ES 0.7%], 1.7 mmol/mol [8.1 mmol/mol] avec repaglinide versus -0.2% [1.3%], -2.7 mmol/mol, [14.5 mmol/mol] avec insuline, différence moyenne intergroupe -0.4%, [Intervalle de Confiance IC 95% de -1.1 à 0.2 [-4.4 mmol/mol, de -11.5 à 2.7], p=0.15). Les événements indésirables les plus fréquents étaient les événements pulmonaires (43 [40%] sur 107 dans le groupe repaglinide et 60 [45%] sur 133 dans le groupe insuline), et les événements indésirables graves les plus fréquents étaient des événements indésirables pulmonaires conduisant à une hospitalisation (cinq [50%] sur dix et sept [54%] sur 13, respectivement).

La repaglinide est aussi efficace que l’insuline pour le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète lié à leur fibrose kystique. Prof Manfred Ballmann, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 30 novembre 2017

Financement : Mukoviszidose eV, Vaincre la Mucoviscidose, Association ABCF, et Novo Nordisk.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #exclusif #diabètedetype1 #pompeàinsuline #glycémie Effet du recours à une pompe à insuline chez des adultes atteints de diabète de type 1 initialement traités à raison d’injections quotidiennes multiples d’insuline et soumis au monitorage continu de leur glycémie (DIAMOND) : étude multicentrique, randomisée, contrôlé

Insuline administrable par voie sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Insuline

Le bénéfice du recours à un traitement à base de perfusion d’insuline (perfusion sous-cutanée continue ; CSII) chez des patients atteints de diabète de type I sous monitorage continu de leur glycémie (CGM) n’a pas encore été étudié. Notre but était d’évaluer les effets sur la glycémie lors d’un passage d’un traitement à raison d’injections quotidiennes multiples d’insuline (MDI) à un traitement CSII chez des adultes atteints de diabète de type 1 et placés sous CGM.

Dans cette étude multicentrique, randomisée, contrôlée, 75 adultes atteints de diabète de type 1 dans le groupe CGM de l’essai DIAMOND étaient répartis de manière aléatoire par le truchement du site internet de l’étude et à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur, pour continuer le traitement MDI ou pour passer au traitement CSII, avec poursuite de la CGM, pendant 28 semaines. Le critère principal d'évaluation était la période de temps au cours de laquelle la glycémie se situait dans la fourchette 70-180 mg/Dl (3.9-10.0 mmol/L). (…).

Entre le 14 avril 2015 et le 5 mai 2016, 75 participants au total ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes : [CGM + CSII ; 37 participants] et [CGM+MDI ; 38 participants]. Cette étude a été poursuivie jusqu’à son terme par 36 (97%) des 37 sujets du groupe CGM+CSII et 35 (92%) des 38 sujets de groupe CGM+MDI. La période moyenne de monitorage continu de la glycémie était de 6.7 jours par semaine (Déviation Standard [DS] 0.8) dans le groupe CGM+CSII et de 6.9 jours par semaine (0.3) dans le groupe CGM+MDI (p=0.86). Aucun participant du groupe CGM+CSII ayant poursuivi l’étude jusqu’au bout n’a interrompu le traitement CSII. 

Sur la période entière de suivi, la période moyenne au cours de laquelle la glycémie s’établissait dans la fourchette 70-180 mg/Dl (3.9-10.0 mmol/L) était de 791 minutes par jour (DS 157) dans le groupe CGM+CSII et de 741 minutes par jour (DS 225) dans le groupe CGM+MDI (différence intergroupe moyenne ajustée : 83 minutes, Intervalle de Confiance [IC] 95% 17-149 ; p=0.01). 

Les participants du groupe CGM+CSII ont présenté une plus grande diminution de glycémie moyenne par mesure continue CGM (p=0.005) et d’hyperglycémie (à partir de quatre mesures : p=0.007 pour une glycémie ˃ 180 mg/dL [˃10.0 mmol/L], p=0.02 pour une glycémie ˃ 250 mg/dL [13.9 mmol/L], p=0.04 pour une glycémie ˃ 300 mg/dL [˃16.6 mmol/L] p=0.02 pour l’aire sous la courbe calculée pour 180 mg/dL [10 mmol/L], mais aussi une augmentation de l’hypoglycémie par mesure continue CGM (p=0.0001 pour une glycémie < 70 mg/dL [<3.9 mmol/L], p=0.0002 pour une glycémie <60 mg/dL [<3.3 mmol/L], p=0.0009 pour une glycémie <50 mg/dL [<2.8 mmol/L], p=0.0002 pour l’aire sous la courbe calculée pour une glycémie de 70 mg/dL [3.9 mmol/L]. 

La moyenne du changement à 28 semaines en HbA_1c à partir de la ligne de base était de 0.3% (DS 0.9 ; 3.3 mmol/mol [DS 9.8]) dans le groupe CGM+CSII et de 0.1% (0.4 ; 1.1 mmol/mol [4.4]) dans le groupe CGM+MDI (p=0.32). 

De l’hypoglycémie sévère est survenue chez un participant dans le groupe CGM+MDI, ainsi que de la cétoacidose diabétique et de l’hypoglycémie sévère chez un participant pour chaque événement, dans le groupe CGM+CSII.

Nos résultats indiquent que le contrôle d’une glycémie se situant dans la fourchette 70-180 mg/dL (3.9-10.0 mmol/L) est améliorée par le recours à un traitement CSII chez des adultes atteints de diabète de type 1. Cependant, l’hypoglycémie biochimique était également augmentée dans cette étude, ce qui est important à prendre en considération lors de la prise en compte de ces résultats dans la pratique clinique.  Dr Roy W Beck, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 12 juillet 2017

Financement : Dexcom

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#trendsinendocrinologyandmetabolism #GLUT4 #insuline #membraneplasmique Mise à jour du trafic vésiculaire de GLUT4 : pierre angulaire de l’action de l’insuline

GLUT4 est hautement compartimentalisé, et est soumis à un recyclage continu, à partir de et en direction de la membrane plasmique (PM). À l’état basal, GLUT4 subit un recyclage constitutif par le truchement de l’endocytose et de l’exocytose, tout en se mouvant à partir de la membrane plasmique jusqu’aux endosomes précoces (EE) et à partir des EE jusqu’aux endosomes de recyclage (ER) avant de retourner vers la PM. De plus, il s’effectue un tri dynamique de GLUT4 à partir de l’ER et du réseau trans-Golgi (TGN) pour générer des vésicules de stockage de glucose (GSV). À la suite de la stimulation insulinique, une augmentation de la translocation de GLUT4 vers la PM survient par le truchement du recrutement de vésicules répondant à l’insuline (IRV) dérivées des GSV. (…). 

Le transport de glucose est un facteur limitant de l’utilisation du glucose provenant de l’alimentation par le muscle et le tissu adipeux. Le transporteur de glucose GLUT4 est dynamiquement trié et retenu à l’intérieur de la cellule ; et il se redistribue au niveau de la membrane plasmique (MP) par un trafic vésiculaire soumis à régulation par l’insuline appelé « translocation de GLUT4 ». Ici, nous mettons l’accent sur les récentes découvertes relatives à la recherche sur la translocation de GLUT4. L’application de la microscopie à fluorescence par réflexion totale intérieure (TIRFM) a permis d’améliorer notre compréhension des événements soumis à régulation par l’insuline au-delà de la membrane plasmique, comme l’attachement des vésicules et la fusion membranaire. Nous décrivons les récentes découvertes relatives aux protéines d’activation Rab GTPase - ciblées Akt (GAPS) (TBC1D1, TBC1D4, TBC1D13) et aux Rab GTPases situées en aval (Rab8a, Rab10, Rab13, Rab14, et leurs effecteurs) de pair avec la contribution de Rac1 et des filaments d’actine, des moteurs moléculaires [myosineVa (MyoVa), myosine1c (Myo1c), myosineIIA (MyoIIA), ainsi que des régulateurs de fusion membranaire (syntaxine4, munc18c, Doc2b). Dans l’ensemble, ces découvertes révèlent de nouveaux évènements dans la régulation du trafic de GLUT4 par l’insuline.  Javier R. Jaldin-Fincati, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 8 June 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #foie #métabolisme #insuline #glucose Mise en évidence de la régulation du métabolisme du foie par l’insuline

Mécanismes de signalisation, dépendant de l'insuline, du métabolisme hépatique du glucose et des lipides
Protein synthesis = synthèse des protéines
Glycogen synthesis = synthèse du glycolgène
Lipid synthesis = synthèse des lipides
Gluconeogenesis = gluconéogénèse
Insulin = Insuline

Au cours des états de résistance à l’insuline comme par exemple en cas de diabète de type 2 (DT2), l’insuline ne parvient pas à supprimer la production hépatique de glucose ; toutefois, elle stimule la synthèse des lipides menant à  l’hyperglycémie et l’hypertriglycéridémie. 

La mise en évidence des voies de signalisation descendantes sous-jacentes du contrôle du métabolisme hépatique par l’insuline est nécessaire à la compréhension de la physiologie à l’état normal et de la pathogénèse de la maladie métabolique. 

Nous faisons état de la littérature récente soulignant l’importance de la régulation du métabolisme hépatique du glucose et des lipides. Nous formulons l’hypothèse selon laquelle l’incapacité de l’insuline à soumettre le métabolisme du foie à régulation appropriée au cours du diabète de type 2 ne provient pas exclusivement d’un défaut inhérent aux voies de signalisation canoniques de l’insuline dans le foie ; mais qu’elle serait due à une combinaison de l’hyperinsulinémie, d’une altération à fournir le substrat, et de l’effet de plusieurs signaux extrahépatiques. Paul M. Titchenell et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 14 avril 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ