#thelancetneurology #maladiedalzheimer La prise en charge de la maladie d'Alzheimer fait un bond en avant

Coupes de cerveaux humains: cerveau atteint par la maladie d'Alzheimer versus cerveau normal - Copyright: Alfred Pasieka / Science Photo Library

 

La prise en charge de la maladie d'Alzheimer implique généralement un diagnostic à mi-chemin de l'évolution de la maladie et un traitement avec des médicaments qui atténuent les symptômes cognitifs et comportementaux dans une mesure largement insatisfaisante pour les patients et les cliniciens traitants. Pour aggraver les choses, les essais cliniques avec des médicaments innovants, dont la plupart visent à ralentir la progression de la maladie, sont entravés par le besoin de technologies de diagnostic coûteuses ou invasives telles que l’examen d’imagerie par tomographie à émission de positrons (TEP) ou l’analyse du liquide cérébrospinal (LCR). La disponibilité de marqueurs facilement accessibles, opportuns et rentables pour la détection précoce (ou même préclinique) de la pathologie de la maladie d'Alzheimer et à utiliser comme critères de substitution pour les essais cliniques faciliterait grandement le développement de médicaments et comblerait le fossé de gestion entre les maladies neurodégénératives et des affections prévalentes telles que le cancer et les maladies vasculaires, pour lesquelles le dépistage et la prévention de la population sont courants dans la pratique clinique. Giovanni B Frisoni, Oskar Hansson, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 22 juillet 2021

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#Cell #alzheimer #tau #modificationsposttranslationnelles Les Modifications Post-Translationnelles de Tau Indiquent l’Hétérogénéité des Patients et les Stades de la Maladie d’Alzheimer

"Bien que la cartographie des PTMs de Tau soit trè hétérogène parmi tous les sujets examinés, un échantillon de PTMs indique une fréquence élevée d'AD patente, suggérant leur importance dans cette maladie"

Afin d’élucider le rôle des isoformes de la protéine Tau et de la stœchiométrie de ses modifications post-translationnelles (PTM) dans la maladie d’Alzheimer (AD), nous avons généré une cartographie protéomique de 95 PTMs de multiples isoformes de Tau isolés à partir de prélèvements post-mortem de tissu humain chez 49 sujets atteints par l’AD et chez 42 sujets de contrôle. Bien que la cartographie des PTMs de Tau soit très hétérogène parmi tous les sujets examinés, un échantillon de PTMs indique une fréquence élevée d’AD patente, suggérant leur importance dans la cette maladie. Des analyses non-officielles indiquent que les PTMs surviennent d’une manière ordonnée, menant à une agrégation de Tau. L’ajout progressif – et un ensemble minimal – de PTMs associés à une activité cimentière était ensuite définie par l’analyse des protéines Tau selon leur taille. Pour résumer, les caractéristiques de la protéine Tau, critiques pour l’intervention à différents stades de la maladie sont identifiées ; enrichissement en isoformes 0R et 4R, sous-représentation du C terminal, augmentation en charges négatives de la région riche en proline (PRR), et diminution de charges positives dans le domaine de liaison des microtubules (MBD). Hendrick Wesseling, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 13 novembre 2020

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#thelancetneurology #exclusif #aducanumab #alzheimer La résurrection de l’aducanumab pour la maladie d’Alzheimer

Patient et son médecin. Copyright: Science Photo Library

Le 21 mars 2019, Biogen a annoncé que l’anticorps anti-amyloïde aducanumab avait échoué aux analyses devant statuer de sa non - futilité de deux essais de phase 3 portant sur la maladie d’Alzheimer, et a acté l’interruption de son développement. Cependant, le 22 octobre 2019, Biogen a déclaré, à la surprise générale, que la société avait déposé auprès des autorités de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis d’Amérique un dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché de l’aducanumab. La compagnie a expliqué qu’elle avait procédé à un nouvelle analyse des données des patients inclus dans les études ; à partir du 26 décembre 2018, date butoir de réalisation des analyses de futilité, jusqu’au 21 mars 2019, lorsque la futilité a été déclarée. Biogen a déclaré qu’un essai montrait des résultats significatifs, et qu’un échantillon du second essai soutient ces résultats positifs. A l’occasion d’une manifestation publique, en date du 21 novembre 2019, Biogen a contesté la FDA quant à sa décision de ne pas accorder la mise sur le marché de l’aducanumab, maintenant ; avec pour argument que l’exigence de la FDA, d’un essai aducanumab supplémentaire, n’était en rien justifiée. (…) Lon Schneider, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 4 décembre 2019

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#Cell #alzheimer Maladie d’Alzheimer : Mise à jour de la Pathobiologie et des Stratégies de Traitement

Preclinical AD = Maladie d'Alzheimer préclinique
Symptomatic AD = Maladie d'Alzheimer à Symptômes Visibles

Calendrier des Evènements Pathophysiologiques Majeurs dans la Maladie d'Alzheimer en Relation avec Son Evolution sur le Plan Clinique

Une phase préclinique prolongée de la maladie est caractérisée par l’apparition précoce de dépôts amyloïdes. Cela est détecté par une réduction des taux de Aß42 dans le liquide céphalorachidien (CSF) et le plasma ou une augmentation du signal amyloïde détecté par imagerie TEP. Surviennent simultanément des changements neuroinflammatoires précoces (comme par exemple une activation de la microglie). Une microgliose peut être détectée par l’utilisation de l’imagerie TEP (…). Cela est suivi par la propagation des enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) caractéristiques de la pathologie tau à partir des lobes temporaux médians vers le néocortex. Un signal tau augmenté, mesuré par imagerie TEP et des taux augmentés de phospho-tau dans le liquide céphalorachidien marquent ce changement chez les patients. Une dysfonction et/ou perte synaptiques, et une neurodégénérescence augmentent avec la propagation des agrégats tau. L’analyse de l’imagerie des volumes corticaux et de l’hippocampe permet de suivre les changements neurodégénératifs.   

Le déclenchement et la progression de l’altération des fonctions cognitives est corrélé avec  l’accumulation de protéine tau et la diminution du volume de l’hippocampe, mais pas avec les dépôts amyloïdes. L’apparition et la gravité des symptômes cliniques dans l’AD peut être échelonnée par l’utilisation de l’Échelle d’Évaluation Clinique de la Démence (CDR pour Clinical Dementia Rating dans le texte), ou un score de 0 indique une fonction cognitive normale, et des scores de 0.5, 1, 2, et 3 indiquent une démence discutable, faible, modérée, et sévère, respectivement. 

La Maladie d’Alzheimer (AD pour Alzheimer disease dans le texte) est une maladie hétérogène présentant un profil de pathobiologie complexe. La présence de dépôts ß-amyloïdes extracellulaires sous forme de plaques amyloïdes et d’une accumulation intracellulaire de protéine tau hyperphosphorylée sous la forme d’enchevêtrements neurofibrillaires reste le critère neuropathologique principal pour le diagnostic d’une AD. Cependant, un certain nombre de découvertes fondamentales récentes soulignent l’importance du rôle d’autres processus cellulaires et moléculaires cardinaux dans le développement de cette pathologie. Malgré ça, il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement modifiant le cours de la maladie, et bon nombre d’essais cliniques de phase 3 ont échoué pour ce qui est de démontrer d’éventuels effets bénéfiques. Ici, nous passons en revue les récentes avancées dans notre compréhension de la pathobiologie de l’AD et discutons des stratégies traitement actuelles, soulignons les essais cliniques récents et les opportunités pour le développement de futures thérapies aptes à modifier le cours de la maladie. (…)*

*Pour ce qui est du développement de médicaments nouveaux, les principaux espoirs reposent sur les stratégies focalisées sur (…) des traitements ne ciblant pas la protéine amyloïde. Les thérapies ciblant Tau et ApoE (la diminution des taux de ApoE serait bénéfique chez la souris) demeurent à un stade précoce de développent à ce jour ; cependant, toutes deux offrent un grand potentiel pour aller de l’avant. Les thérapies visant à moduler les réponses neuroimmunitaire ou microgliale dans la AD ; ces classes de médicaments en développement restent sous-représentées à ce jour. Justin M. Long, David M. Hotzmann, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 26 septembre 2019

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#Cell #stimulationsensorielle #ondesgamma #alzheimer #cognition Stimulation Sensorielle des Ondes Gamma Améliore l’État Pathologique Associé à la Maladie d’Alzheimer et Améliore la Cognition

Modulation of neural activity at 40 Hz = Modulation de l'activité neuronale à 40 Hz
Reduction of amyloïd load accross cortex = Réduction de la charge amyloïde en travers du cortex
Glia and vasculature changes = Changements dans les cellules gliales et le système circulatoire
Auditory Cortex = Cortex Auditif
Hippocampus = Hippocampe
Improvement in cognition = Amélioration de la cognition
Microglia Aß clustering = Regroupement des cellules gliales Aß

Nous avons déjà fait état du fait que l’induction d’ondes gamma (gamma oscillations dans le texte) à l’aide de l’exposition non invasive à de la lumière clignotante (dispositif gamma fonctionnant par stimulation sensorielle ou GENUS) provoque un impact sur la pathologie du cortex visuel sur des modèles murins de maladie d’Alzheimer. Dans le cas présent, nous avons mis au point un système de stimulation de la perception auditive de certains tons avec pour effet de contrôler l’activité neuronale à fréquence gamma dans le cortex auditif (CA) et la zone CA1 de l’hippocampe. Sept jours d’exposition à « GENUS auditif » a amélioré la mémoire spatiale et de reconnaissance; et réduit les plaques amyloïdes dans le CA et dans l’hippocampe des souris (5XFAD). Des changements de réponses d’activation étaient très nettement visibles dans la microglie, les astrocytes, et le système vasculaire. Le « GENUS auditif » a aussi provoqué les niveaux de tau phosphorylée dans le modèle P301S de tauopathie. De plus, les « GENUS auditif » et « GENUS visuel » combinés (…) ont produit des réponses de regroupement des cellules gliales de la microglie, et diminué la plaque amyloïde au niveau de cortex préfrontal médian. Une analyse du cerveau entier à l’aide de SHIELD a révélé une réduction de l’étendue des plaques amyloïdes en travers du néocortex entier, après « GENUS multisensoriel ». Ainsi, GENUS peut être obtenu par diverses modalités sensorielles avec une large gamme d’effets en travers de zones multiples du cerveau pour améliorer la fonction cognitive. Anthony J. Martorell, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 mars 2019

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#thelancetneurology #astroglie #maladiedalzheimer Le rôle de l’astroglie dans la maladie d’Alzheimer : pathophysiologie et implications cliniques

Modèle d'activation de l'astroglie dans la maladie d'Alzheimer. Copyright: Elsevier Ltd

Les astrocytes, également appelés, astroglie, maintiennent l’homéostasie du cerveau en fournissant un support trophique et métabolique aux neurones. Ils recyclent les neurotransmetteurs, stimulent la synaptogénèse et la neurotransmission synaptique, participent à la composition de la barrière hémato-encéphalique, et soumettent à régulation la circulation sanguine régionale. Bien que les astrocytes soient connus depuis plus d'un siècle pour leurs altérations morphologiques visibles en cas de maladie d’Alzheimer, la recherche demeure centrée sur les aspects neurologiques. Des faits de plus en plus nombreux suggèrent que ces changements morphologiques sont le reflet des altérations fonctionnelles propres à cette maladie.

Des études génétiques indiquent que le risque de développer une maladie d’alzheimer à début tardif, la forme la plus commune de la maladie, affectant les patients âgés de 65 ans et plus, est associée avec des gènes (c’est-à-dire les gènes APOE, APOJ, et SORL) qui sont principalement exprimés par les cellules gliales (c’est-à-dire les astrocytes, la microglie, et les oligodendrocytes). Cet éclairage a provoqué une réorientation de la recherche, « délaissant » les neurones, au profit des cellules gliales et de la neuroinflammation. 

Des études moléculaires réalisées chez des modèles de rongeurs de laboratoire, suggèrent une contribution directe des astrocytes pour ce qui est des processus neuroinflammatoires et neurodégénératifs causés par la maladie d’Alzheimer ; cependant, ces modèles ne miment la pathologie humaine que de manière imprécise, du fait que les astrocytes chez les rongeurs diffèrent considérablement des astrocytes humains quant à leur morphologie, leur fonctionnalité et leur expression génique. Des études in vivo utilisant des cellules souches dérivées d’astrocytes humains permettent l’exploration de la maladie chez les humains et fournissent des éclairages pour ce qui est des contributions neurotoxiques ou protectrices de ces cellules à la pathogénèse de cette maladie. Les premières tentatives de développement de biomarqueurs des astrocytes et de thérapies commencent, à l’heure actuelle.

Des techniques transcriptomiques au niveau de la cellule unique permettent le suivi in situ d’astrocytes pris individuellement et fournissent la granularité nécessaire à la description des états cellulaires sains et pathologiques, à différents stades de la maladie d’Alzheimer. Du fait des différences entre l’astroglie chez les rongeurs de laboratoire et l’astroglie chez les êtres humains, les études sur modèles de cellules chez l’homme peuvent s’avérer cruciales, de ce point de vue. Bien que des analyse de transcriptomique effectuées sur des cerveaux humains post-mortem permettent de faire évoluer les connaissances de cette pathologie, elles ne fournissent que des instantanés d’une réalité dynamique. D’ailleurs, des travaux effectués sur astrocytes humains obtenus à partir de cellules souches et exposées à des conditions pathologiques dans des cerveaux de rongeurs ou sur culture de cellules sont nécessaires à la compréhension du rôle de ces cellules dans la pathogénèse de la maladie d’Alzheimer. Ces études mèneront à l’identification de nouveaux biomarqueurs et, espère-t-on, à la mise au point de nouveaux médicaments pour faire face à cette maladie. Amaia M Arranz, PhD, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 19 février 2019

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#thelancetneurology #sommeil #inflammation #alzheimer Implications des troubles du sommeil et de l’inflammation dans la démence d’Alzheimer

Insomnie - Sommeil de courte durée - Copyright: Elsevier Ltd
Awake = Veille
NREM sleep = Sommeil non-REM
REM = Sommeil paradoxal

Presque la moitié des adultes âgés de plus de 60 ans présentent des troubles du sommeil, et déclarent souffrir d’insomnie et d'avoir à supporter les conséquences du manque de qualité et de quantité de sommeil au cours de la période diurne de la journée. (…). 

Il existe des preuves toujours plus nombreuses selon lesquelles les troubles du sommeil contribuent au déclin cognitif, qui pourraient également faire augmenter le risque de maladie d’Alzheimer en augmentant la charge quantitative en protéine ß-amyloïde. Les troubles du sommeil comme facteur de risque candidat pour la maladie d’Alzheimer peut paraître surprenant, du fait qu’un sommeil perturbé est habituellement considéré comme une conséquence de la maladie d’Alzheimer. Cependant, une relation bidirectionnelle entre sommeil et maladie d’Alzheimer est soutenue par les avancées réalisées dans notre compréhension du rôle de l’inflammation systémique dans l’augmentation des troubles du sommeil; qui peut être perçue comme un évènement précoce dans le développement de la maladie d’Alzheimer. 

L’inflammation augmente la charge en protéine ß-amyloïde ; et on pense qu’elle représente la force motrice dans la pathogénèse de la maladie d’Alzheimer. Une compréhension améliorée des mécanismes liant les troubles du sommeil et le risque de maladie d’Alzheimer pourrait faciliter l’identification des cibles pour la prévention, du fait qu’à la fois les troubles du sommeil et l’activation inflammatoire pourrait être des risques contrôlables de la maladie d’Alzheimer. Michael R Irwin, MD et Michael V Vitiello, PhD dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 17 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#cell #alzheimer #microglie Un type unique de microglie est associé à un développement limité de la maladie d’Alzheimer

WT = Type Sauvage
AD model = Modèle de Maladie d'Alzheimer
Single cell RNA-seq of all immune cells = Séquençage ARN des cellules immunitaires à l'échelle de la cellule unique
Microglia = Microglie
Immune checkpoints = Points de contrôle immunitaires
Molecular characterization = Caractérisation moléculaire
Functional assays = Dosages fonctionnels
Genetic engineering = Génie génétique
Spatial location = Position dans l'espace
Conserved in human = Conservé chez les êtres humains
Phagocytosis = Phagocytose
Disease microglia (DAM) = Microglie malade
Un type nouveau de microglie, associé à une neurodégénérescence limitée peut avoir des implications importantes dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et maladies apparentées

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative désastreuse contre laquelle il n’existe pas de médicament efficace. Du fait de l’hétérogénéité cellulaire, définir les rôles des échantillons de cellules immunitaires dans l’apparition et la progression de la MA reste un défi à relever. À l’aide d’une méthode de tri cellulaire transcriptionnel à l’échelle de la cellule unique,  nous cartographions de manière complète toutes les populations immunitaires cérébrales chez la souris de type sauvage et chez un modèle murin transgénique de MA. Nous décrivons un  type nouveau de microglie associées aux maladies neurodégératives (MAMN)  et identifions des marqueurs, leur localisation spatiale, et les voies de signalisation associés à ces cellules. Le marquage immunohistochimique des « tranches » de cerveau de souris et de cerveau humain montre de la MAMN avec des particules Aβ intracellulaires/phagocytaires. L’analyse à l’échelle de la cellule unique dans les modèles murins de MA (Tg-AD) et le récepteur relai exprimés sur les cellules myéloïdes 2 (Trem2)^-/- Tg-AD révèle que le programme MAMN est activé selon un processus en deux étapes. L’activation est initiée d’une manière Trem2-indépendante impliquant une régulation négative des points de contrôle de la microglie, suivie par l’activation d’un programme Trem2-dépendant. Ce type unique de microglie a le potentiel de limiter la neurodégénérescence, ce pouvant induire d’importantes implications dans le cadre des futurs traitements contre la MA et d’autres maladies neurodégénératives.   Hadas Keren-Shaul, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 juin 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetneurology #troublescognitifs #alzheimer #βamyloïdose #tauopathie #neurodégénérescence #épaisseurcorticale Prévalence d’une β-amyloïdose, d’une tauopathie, et d’une neurodégénérescence spécifique de l’âge et spécifique du sexe chez des sujets exempts de troubles cognitifs, âgés de 50 à 95 ans : étude transversale

Cerveau sain (à gauche) versus cerveau atteint de la maladie d'Alzheimer (à droite)
Extreme shrinkage of the Cerebral Cortex = Rétrécissement Extrème du Cortex Cérébral
Severely Enlarged Ventricules = Ventricules Très Agrandis
Extreme shrinkage of the Hippocampus = Rétrécissement Extrême de l'Hippocampe
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Une nouvelle classification des biomarqueurs impliqués dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer et sur le vieillissement cognitif est basée sur le regroupement des marqueurs en trois catégories: dépôts amyloïdes (A), tauopathie (T), et neurodégénérescence ou lésions neuronales (N). Dichotomiser ces biomarqueurs en les étiquetant comme normaux ou anormaux a résulté en un profilage des sujets en huit catégories. Nous avons déterminé les caractéristiques cliniques et la prévalence de chaque profil ATN chez des sujets exempts de troubles cognitifs, âgés de 50 ans et plus.

Tous les participants étaient en consultation dans le cadre de l’Étude du Vieillissement de la Clinique Mayo (Mayo Clinic Study of Aging dans le texte), étude basée sur la population faisant usage d’archives médicales et de bases de données pour la comptabilisation de toutes les personnes âgées de 50 ans à 89 ans domiciliées dans le canton d’Olmsted, Minnesota, aux États-Unis d’Amérique. 

Les participants potentiels étaient sélectionnés de manière aléatoire, stratifiés selon l’âge et le sexe et étaient invités à participer aux évaluations cognitives ; les sujets sans contre-indications médicales étaient invités à participer aux  études d’imagerie du cerveau.

Tout participant qui était défini cliniquement comme exempt de trouble cognitif et qui avait subi un examen d’imagerie multimodale entre le 11 octobre 2006 et le 5 octobre 2016, était inclus dans la présente étude.

Les participants étaient classés de la manière suivante: dépôts amyloïdes normaux (A-) ou anormaux (A+) selon l’imagerie par tomographie d’émission de positions (TEP) amyloïde, protéine tau (tauopathie) normale (T-) ou anormale (T+) à l’aide de la TEP tau, neurodégénérescence ou lésions neuronales normale(s) (N-) ou anormale(s) (N+) par mesure de l’épaisseur corticale par IRM.

Nous avons utilisé des valeurs de référence de taux de captation (SUVR pour Standard Uptake Value Ratio dans le texte) de 1.42 (19^ème centile) pour la TEP amyloïde, de 1.23 de SUVR pour la TEP tau, et de 2.67 mm pour l’épaisseur corticale mesurée par IRM. Les prévalences spécifiques de l’âge et spécifique du sexe étaient déterminées à l’aide de modèles multimodaux combinant les données de 435 sujets chez lesquels des mesures de TEP amyloïde, TEP tau et IRM étaient disponibles, et 1 113 sujets ayant été soumis à des TEP amyloïde, IRM, mais pas à une TEP tau.

Le nombre de participants dans chaque groupe de profilage étaient de 165 A-T-N-, 35 A-T-N+, 19 A-T+N+, 44 A+T-N-, 25 A+T+N- et 49 A+T+N+. La moyenne d'âge était différente selon les groupes ATN (p<0.0001), s’échelonnant entre des médianes de 58 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 55-64) chez les A-T-N- et de 57 ans (54-64) chez les A-T+N- et des médianes de 80 ans (75-84) chez les A+T-N+ et de 79 ans (73-87) chez les A+T-N+ et 79 ans (73-87) chez les A+T+N+. Le nombre de porteurs du variant à haut risque APOE-ɛ4  du gène APOE était différent selon le groupe ATN (p=0.04) ; le sujets présentant le variant  APOE-ɛ4 se retrouvant deux fois plus fréquemment dans chaque groupe A+ versus le groupe correpondant A-. Le volume d’hyperintensité de la substance blanche (p<0.0001) et la performance cognitive (p<0.0001) a également différé selon les groupes ATN.

La TEP tau ainsi que les biomarqueurs de neurodégénérescence étaient discordants chez la plupart des sujets pouvant classés comme stade 2 ou stade 3 de maladie d’Alzheimer préclinique (A+T+N-, A+T-N+, et A+T+N+ ; 86% à l’âge de 65 ans et 51% à l’âge de 80 ans) ou présentant une suspicion de pathophysiologie non-Alzheimer (A-T+N-, A-T-N+, et A-T+N+ ; 92% à l’âge de 65 ans et 78% à l’âge de 80 ans). À partir de l’âge de 50 ans, la prévalence A-T-N- était en diminution et les prévalences A+T+N+ et A-T+N+ étaient en augmentation. À la fois chez les hommes et chez les femmes, c’est le profil A-T-N- qui présentait la plus forte prévalence, jusqu’à l’âge de 70 ans. Après l’âge de 80 ans environ, c’est le profil A+T+N+ qui présentait la plus forte prévalence. Arrivés à l’âge de 85 ans, plus de 90% des hommes et des femmes présentaient des anomalies d’un ou plusieurs biomarqueurs.

Les biomarqueurs de dépôts fibrillaires tau peuvent être inclus avec ceux de la protéine β-amyloïde et de la neurodégénérescence ou des lésions neuronales ; afin de mieux caractériser les profils pathologiques hétérogènes dans la population. À la fois les profils pathologiques dépendant des dépôts amyloïdes et ne dépendant pas des dépôts amyloïdes peuvent être indentifiés dans cette population restée exempte de troubles cognitifs. Prof Clifford R Jack Jr, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 26 avril 2017

Financement : Institut National de Recherche sur le Vieillissement (dépendant du l’Institut National de la Santé des États-Unis), Famille Alexander, Bourse de Recherche Professorale sur la Maladie d’Alzheimer, la Clinique Mayo, Fondation GHR

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#trendsinendocrinologyandmetabolism #synapse #maladied’alzheimer #ApolipoprotéineE Apolipoprotéine E, Récepteurs à ApoE, et la synapse dans la maladie d’Alzheimer

Signalisation de la synapse tripartite et du récepteur à Apolipoprotéine E (ApoE). Ce modèle classique de synapse - avec l’axone terminal d’un neurone formant une synapse sur l’épine dendritique d’un autre neurone - a été étendu, dans le but d’inclure la signalisation provenant de l’astrocyte présynaptique, qui présente des processus cellulaires à proximité de la fente synaptique. L’activité de signalisation du récepteur à ApoE affecte les trois composants de la synapse. A : vue en microscopie électronique d’une synapse d’hippocampe de souris. B : Schématisation de l’iconographie de synapse désignée A. (…). Les nombres indiqués dans l’image B se rapportent aux Figures 2, 3, 4, et 5 que vous retrouvez dans le texte original intégral du présent article.     

Les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer (MA) sont un fardeau toujours plus lourd pour les patients, leurs familles, ainsi que pour les systèmes de santé ; principalement du fait du fait du vieillissement de la population. Les processus neurodégénératifs peuvent commencer jusqu’à 15 ans avant que n’apparaissent les premiers symptômes de la MA, comme en témoignent les données relevées chez les patients atteints de MA et les modèles de souris en laboratoire. 

Un facteur de risque génétique majeur de démarrage tardif de la MA est l’isoforme ɛ4 de l’apolipoprotéine E (ApoE4), dont 20% de la population est porteuse. Dans cette revue de littérature, nous discutons de la contribution de l’activité de signalisation du récepteur à ApoE à la fonction de chaque composante de la synapse tripartite - l’axone terminal, l’épine dendritique, et l’astrocyte - et examinons en quoi ces systèmes se révèlent défaillants dans le contexte de la MA déterminée par la génétique de ApoE4. Courtney Lane-Donovan et Joachim Herz, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 2 janvier 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyanddiabetes #diabète #DNID #enzymededégradationdel’insuline Ciblage de l’enzyme de dégradation de l’insuline pour le traitement du diabète de type 2

IDE: enzyme de dégradation de l'insuline
improved glucose tolerance: tolérance au glucose améliorée
slower gastric emptying: vidange gastrique ralentie
post-prandial gluconeogenesis: gluconéogénèse post-prandiale
glucagon: glucagon
insulin: insuline
L'activité anti-diabétique des inhibiteurs de l'enzyme de dégradation de l'insuline (EDI) est médiée par de multiples hormones.
Source iconographique et légendaire: http://www.nature.com/nature/journal/v511/n7507/full/nature13297.html

L’enzyme de dégradation de l’insuline (EDI) dégrade de manière sélective les peptides comme l’insuline, l’amyline, et le bêta-amyloïde (Aβ) qui  forme des agrégats toxiques, afin de maintenir la protéostasie. Le développement d’un diabète de type 2 (DNID) et la maladie d’Alzheimer sont liées à un défaut de l’EDI. Des analyses structurelles et biochimiques ont révélé la base moléculaire de la dégradation des peptides amyloïdogéniques médiée par l’EDI et cette information a été exploitée pour le développement d’inhibiteurs prometteurs de l’EDI pour améliorer l’homéostasie du glucose. Cependant, une inhibition de l’EDI peut aussi conduire à une intolérance au glucose. Dans cette revue de littérature, j’attire plus particulièrement l’attention sur les récentes découvertes relatives à notre compréhension de la structure et de la fonction de l’EDI et la découverte d’inhibiteurs de l’EDI, de même que les défis à relever dans le développement de thérapies de contrôle de l’EDI pour le traitement de maladies chez l’homme, notamment le DNID*. Wei Jei Tang, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 2 décembre 2015

*DNID : diabète non insulino-dépendant ou diabète de type 2

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetneurology #marqueuramyloïde #TEP #IRM #neurodégénérescence #démence #vieillissement Taux de transition des biomarqueurs amyloïde, biomarqueur de neurodégénérescence et démence : étude longitudinale de cohorte axée sur la population

Image symbolique de la maladie d’Alzheimer. L’étude du cerveau des patients atteints de maladie d’Alzheimer montre l’existence de deux types de lésions qui signent avec certitude le diagnostic de maladie d’Alzheimer: les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Ces deux types de lésions sont chacune associée à un composé protéique, lui-même associé à la survenue et la progression de la maladie : le peptide bêta amyloïde pour les plaques amyloïdes, et la protéine tau phosphorylée pour les dégénérescences neurofibrillaires.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/alzheimer

Dans une analyse transversale datant de 2014, nous avons montré que les statuts des biomarqueurs amyloïde et de neurodégénérescence, mesurés chez des participants ne montrant aucune altération clinique pouvaient montrer des variations considérables en fonction de l’âge, suggérant un processus dynamique inhérent à la personne. Dans cette étude longitudinale, notre but était d’estimer les taux de transition des biomarqueurs, entre normalité et anormalité, en fonction de l’âge des sujets ne montrant pas de démence, ainsi que les taux de transition vers la démence sous état altéré (anormal) des biomarqueurs.

Les participants de la Clinique Mayo d’Etude du Vieillissement (Conté d’Olmsted, MN, USA), sans démence à la ligne de base, ont été inclus dans cette étude, dont un échantillon de sujets acceptant de se prêter à des examens d’imagerie multimodale. L’imagerie amyloïde TEP (effectuée à l’aide d’un composé - B de Pittsburgh marqué au carbone 11 -radio traceur lié à l’amyloïde-) était utilisée pour classer les sujets comme positifs à l’amyloïde (A⁺) ou négatifs pour l’amyloïde (A^-). L’imagerie TEP au ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (¹⁸F-FDG) et l’IRM était utilisée pour classer les sujets comme présentant une neurodégénérescence à l’état patent (N⁺) ou ne présentant pas de neurodégénérescence (N^-). Nous avons utilisé toutes les observations, y compris celles effectuées chez des participants qui n’avaient pas de résultats d’imagerie en leur possession, pour construire un modèle multistratifié de Markov permettant d’évaluer les quatre taux de transition d’état des biomarqueurs âge-spécifiques : de A^-N^- à A⁺N^- ; de  A^-N^-  à A^-N⁺ (suspicion d’une pathologie non-Alzheimer) ; de A⁺N^- à A⁺N⁺ ; et de  A^-N⁺  à A⁺N⁺. Nous avons aussi estimé les deux taux de passage vers la démence spécifiques à l’âge : A⁺N⁺ vers démence et A^-N⁺  vers démence. A l’aide de ces taux de transition d’état à état, nous avons estimé les fréquences des statuts respectifs des biomarqueurs en fonction de l’âge.

À la ligne de base (entre le 29 novembre 2004 et le 7 mars 2015), 4049 participants ne présentaient pas de démence (3512 [87%] étaient normaux sur le plan clinique et 537 [13%] présentaient une altération modérée des fonctions cognitives). 1541 sujets ont subi des examens d’imagerie entre le 28 mars 2006 et le 30 avril 2015. Les taux de transition étaient faibles à l’âge de 50 ans, avec une seule exception, et augmentaient exponentiellement avec l’âge. À 85 ans, le taux de transition de A^-N^-  à A^-N⁺ était presque 11 fois supérieur (17.2 versus 1.6 pour 100 personnes-années) qu’à 65 ans, trois fois supérieur (20.8 versus 6.1) pour la transition de A⁺N^- à A⁺N⁺ , et cinq fois supérieur (13.2 versus 2.6) pour la transition de  A^-N⁺  à A⁺N⁺. Le taux de transition était également augmenté à 85 ans par rapport à 65 ans pour ce qui est du passage d’un statut A⁺N⁺ à la démence (7.0 versus 0.8) et pour ce qui est du passage du statut A^-N⁺ à la démence (1.7 versus 0.6). La seule situation ne présentant pas d’évolution exponentielle était le taux de transition de A^-N^- à A⁺N^- , qui passait de 4.0 transitions pour 100 personnes – années à 65 ans à 6.9 transitions pour 100 personnes – années à 75 ans, et présentait un plateau après cet âge. Les fréquences estimées de biomarqueurs  par âge, à partir du modèle stratifié était similaire aux fréquences transversales mesurées sur les biomarqueurs.

Nos taux de transition suggèrent que le vieillissement du cerveau présente une accélération presque inévitable vers une aggravation du statut des biomarqueurs et de l’état clinique, avec le temps. La seule exception était représentée par la transition vers une amyloïdose sans neurodégénérescence, qui présente la croissance la plus dynamique entre l’âge de 60 ans et l’âge de 70 ans, et qui présente un plateau de croissance après l’âge de 70 ans. Nous avons trouvé que les simples taux de transition d’état peuvent expliquer des fréquences d’états de biomarqueurs hautement interdépendantes dans notre population. Prof Clifford R Jack Jr, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 17 novembre 2015.  

Financement : National Institute on Aging, Alexander Family Professorship of Alzheimer's Disease Research, the GHR Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetneurology #maladied’alzheimer #neurodégénérescence #amyloïdose #Aβ #PSEN1 #PSEN2 #APP Étude longitudinale de neuroimagerie et marqueurs cliniques dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante : étude prospective de cohorte

Dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante, la maladie apparaît toujours avant l’âge de 65 ans. On dit ainsi que la « pénétrance » est complète à 65 ans. Cela veut donc dire que si un individu est porteur du gène muté, il aura les premiers symptômes de la maladie avant 65 ans. Ces caractéristiques s’appliquent aux 3 gènes connus puisque le gène PSEN1 est situé sur le chromosome 14, le gène PSEN2 est situé sur le chromosome 1 et le gène APP est situé sur le chromosome 21. Tous ces gènes sont présents dans le génome de chaque individu mais il suffit qu’un seul d’entre eux soit muté pour que la maladie apparaisse au cours de la vie de l’individu. A l'inverse si l'individu n'est pas porteur de l'anomalie génétique, il ne développera pas la maladie et ne la transmettra jamais à sa descendance. 

Source iconographique et légendaire: http://www.alzheimer-genetique.fr/patients/transmission-alzheimer-famille

Le modèle de biomarqueurs émet le postulat d’une séquence dynamique d’amyloïdose, de neurodégénérescence, et de déclin cognitif comme processus individuel partant de la maladie d’Alzheimer à un stade préclinique pour arriver à la démence. Malgré les évidences produites par des études transversales, une vérification avec des données individuelles de patients recueillies sur le long terme s’avère nécessaire.

Pour cette étude prospective de cohorte, des porteurs de mutations autosomiques dominantes de gènes associés à la maladie d’Alzheimer (âgés de 21 ans et plus) ont été recrutés sur tout le territoire des États-Unis à l’initiative de médecins traitants ou de membres de la famille des personnes atteintes. Les personnes présentant des mutations dans les gènes PSEN1, PSEN2, ou APP, ont fait l’objet d’investigations au centre de Recherches sur la maladie d’Alzheimer de l’Université de Pittsburgh avec consultations à une fréquence d’une fois tous les 1-2 ans, entre le 23 mars 2003 et le 1^er août 2014. Nous avons mesuré la charge cérébrale globale en protéine β-amyloïde (Aβ) par la mesure du métabolisme cortical postérieur à l’aide de la technique PET ¹⁸F-Fluorodéoxyglucose utilisant un traceur ¹¹C-Pittsburgh Compound-B PET, le volume de l’hippocampe (corrigé en fonction de l’âge et du sexe) à l’aide d’une mesure IRM pondéré en T1, la mémoire verbale à l’aide d’une table à dix entrées test en vue de l’établissement d’un fichier pour le test différé de mots d’évaluation de la maladie d’Alzheimer, et la perception et compréhension au sens général des termes à l’aide de l’examen mini-mental status. Nous avons estimé les trajectoires globales des biomarqueurs au cours des années estimées depuis le début des symptomes à l’aide de modèles linéaires mixtes, et comparé ces estimations avec des données transversales recueillies chez des sujets de contrôles normaux sur le plan cognitif (âgés de 65-89 ans) et reconnus exempts (négatifs) pour ce qui est de l’amyloïdose, de l’hypométabolisme et de l’atrophie de l’hippocampe. Chez les sujets porteurs de mutations ayant été suivis le plus longtemps, nous avons examiné la progression individuelle de l’amyloïdose, du métabolisme, du volume de l’hippocampe, ainsi que la cognition afin d’identifier les changements longitudinaux sur le plan individuel (un changement était défini comme significatif s’il était observé une augmentation ou une diminution de deux ou plus du score Z par rapport aux sujets de contrôle).

16 personnes porteuses de mutations des gènes PSEN1, PSEN2, ou APP, âgés de 28 à 56 ans, ont accompli entre deux et huit évaluations (un total de 83 évaluations) sur 2-11 ans. Des différences significatives ont été notées chez les porteurs de mutations en comparaison des sujets de contrôle (p<0.01) selon l’ordre suivant : augmentation de l’amyloïdose (...), diminution du métabolisme (...), diminution du volume de l’hippocampe et de la mémoire verbale (...), et cognition générale diminuée (...). Parmi les sept participants au suivi le plus long (sept ou huit évaluations sur 6-11 ans), trois sujets présentaient une amyloïdose active sans neurodégénérescence progressive ou déclin cognitif, deux sujets positifs pour la protéine amyloïde ont montré une neurodégénérescence progressive et un déclin cognitif sans amyloïdose progressive, et deux sujets positifs pour la protéine amyloïde n’ont montré ni amyloïdose active, ni neurodégénérescence progressive ou déclin cognitif.

Nos résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle l’amyloïdose reste la composante la plus précoce du modèle de biomarqueur dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Nos examens individuels longitudinaux suggèrent l’existence de trois phases séquentielles dans le développement de la maladie d’Alzheimer autosomique dominante  - amyloïdose active, une période de stabilité amyloïde positive, et une neurodégénérescence et un déclin cognitif progressifs - indiquant que l’accumulation d’Aβ est presque complètement atteinte avant que la neurodégénérescence et le déclin cognitif progressifs ne surviennent. Ces résultats soutiennent nos efforts visant à cibler les dépôts précoces d’Aβ pour une prévention secondaire chez les sujets atteints de maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Wai-Ying Wendy Yau, BS, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 29 juin 2015

Financement : National Institute of Health et Howard Hughes Medical Institute

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ    

#trendsincellbiology #ectosomes #exosomes #vésiculesextracellulaires Ectosomes et exosomes : ôtons toute confusion entre vésicules extracellulaires

Marquages fluorescents de la protéine tau (en rouge) et des noyaux (en bleu) dans les cellules issues de la lignée cellulaire humaine de neuroblastome Kelly. Ces cellules sont utilisées comme modèle de dégénérescence neurofibrillaire.
(..)
Impliquées dans la maladie d'Alzheimer, les protéines tau sortent naturellement des neurones via des vésicules appelées ectosomes. Cette sécrétion pourrait être associée à la propagation de la neurodégénrescence dans le cerveau, mais cela reste encore à prouver (...). Inserm, 29 juillet 2014
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/layout/set/print/actualites/rubriques/actualites-recherche/la-proteine-tau-quitte-naturellement-son-neurone

La communication intercellulaire à longue et courte distance peut prendre divers aspects. Parmi ceux-ci, on relève les exosomes et les ectosomes, qui sont des vésicules extracellulaires (VE) relâchées de la cellule afin de transmettre des signaux à d’autres cellules, cibles celles-là. Alors que notre compréhension du mécanisme d’assemblage et de fonctionnement de ces vésicules provient d’études mécanistiques effectuées sur exosomes, de récentes études ont modifié l’angle de l’attention portée en direction des ectosomes. Contrairement aux exosomes, qui sont relâchés par exocytose de corps multivésiculaires (CMV), les ectosomes sont sont des vésicules ubiquitaires assemblés et relâchés au niveau de la membrane plasmique. Ici, nous passons en revue les similarités et différences entre ces deux classes de vésicules, suggérant que, malgré leurs différences considérables, les fonctions des ectosomes sont largement analogues à celles exosomes. Ces deux types de vésicules apparaissent comme des cibles prometteuses dans le diagnostic et la thérapeutique de certaines pathologies, dont le cancer. Emanuele Cocucci et Jacopo Meldolesi, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant – première, 12 février 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Maladie d’Alzheimer préclinique et son issue: étude longitudinale de cohorte

Le nombre de malades Alzheimer augmente de manière linéaire jusqu'en 2050 - au minimum -
Source iconographique: http://fr.wikipedia.org/wiki/Maladie_d'Alzheimer

De nouveaux critères de recherche pour la maladie d’Alzheimer (MA) préclinique ont été proposés, incluant l’examen d’individus normaux sur le plan cognitif avec marqueurs amyloïdes anormaux (stade 1), marqueurs amyloïdes anormaux + marqueurs de lésions neuronales (stade 2), ou avec marqueurs amyloïdes et de lésions neuronales anormaux + subtils changements sur le plan cognitif (stade 3). Notre but était d’étudier la prévalence et l’issue à long terme de la maladie d’Alzheimer préclinique selon ces critères.

Les participants étaient des volontaires communautaires normaux sur le plan cognitif (évaluation clinique de la démence [CDR]=0) âgés de 65 ans et plus, recrutés entre 1998 et 2011 à l’École de Médecine de l’Université de Washington (Missouri - MO-, USA). Les concentrations en protéine amyloïde-β_1-42 et en protéine tau, ainsi que l’indice de mémoire composite ont été utilisés pour classer les participants comme normaux (tous marqueurs normaux), Alzheimer stade 1-3, ou suspectés de pathologie non-Alzheimer (SPNA) [SPNA = marqueur de lésions anormaux avec marqueur amyloïde normal]. Le critère principal d’évaluation était la proportion observée de participants à chaque stade préclinique identifiable de MA. Les critères secondaires d’évaluation incluaient la progression du CDR d’au moins 0,5 ; une MA symptomatique [patente] (indice d’au moins 0,5 pour la mémoire et pour au moins un autre domaine d’altération cognitive considérée comme causée par la MA) ; et la mortalité. Nous avons entrepris les analyses de survie à l’aide les modèles distribution secondaire et de risque standard de Cox et des modèles mixtes linéaires.

Sur les 311 participants, 129 (41%) ont été classés normaux, 47 (15%) stade 1, 36 (12%) stade 2, 13 (4%)  stade 3, 72 (23%) SPNA, et 14 (5%) sont restés non catégorisés. L’atteinte de la valeur minimale de CDR d’au moins 0,5 à 5 ans correspondant à une maladie d’Alzheimer symptomatique, était de 2 % pour les participants classés normaux, 11% pour les sujets de stade 1, 26% pour les sujets de stade 2, 56% pour les sujets de stade 3, et 5 % pour les sujets SPNA. En comparaison des sujets classés normaux, les participants atteints d’une maladie d’Alzheimer préclinique montraient un risque augmenté de décès après ajustement des covariables (hazard ratio 6,2 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 1,1 – 35,0 ; p=0,040).

La maladie d’Alzheimer préclinique est commune chez les personnes âgées normales sur le plan cognitif ; elle est associée à un déclin cognitif dans le futur et une mortalité. De ce fait, la maladie d’Alzheimer préclinique pourrait représenter une importante cible d’intervention thérapeutique. Stephanie JB Vos MSc et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 4 September 2013

Financement : National Institute of Aging of the National Institutes of Health (…), Internationale Stichting Alzheimer Onderzoek, the Center for Translational Molecular Medicine Project LeARN, the EU/EFPIA Innovative Medicines Joint Undertaking, and the Charles and Joanne Knight Alzheimer Research Initiative.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Changements dans les critères de recherche pour le diagnostic de la maladie de Parkinson: obstacles et opportunités

Traitement chirurgical de la maladie de Parkinson: électrodes de stimulation implantées dans les noyaux subthalamiques. In Médecine Nucléaire Volume 31, Issue 6, June 2007, Pages 304 - 313
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928125807001295

Les découvertes récentes remettent en question nos connaissances actuelles sur la maladie de Parkinson, et suggèrent que de nouveaux critères de recherche soient mis en place pour le diagnostic de la maladie de Parkinson, de la même manière que ceux récemment définis pour la maladie d’Alzheimer. Cependant, notre capacité à redéfinir la maladie de Parkinson est entravée par sa complexité, son hétérogénéité sur le plan génétique, ses différents phénotypes, ses mécanismes moléculaires sous – jacents ; freinée par l’absence même de marqueurs biochimiques permettant d’en visualiser les changements histopathologiques spécifiques au cours de son évolution.

Une hypothèse est que la longue période prodromique au cours de laquelle apparaissent les manifestations non – motrices de la maladie pourrait en précéder les manifestations proprement motrices; l’incertitude reposant sur le status des troubles identifiés comme maladie de Parkinson lors du diagnostic clinique en l’absence de pathologie à corps de Lewy.  

Bien qu’il soit trop tôt pour redéfinir la maladie de Parkinson avec assurance, le temps est venu d’établir un cadre de recherche pouvant mener à de nouveaux critères de diagnostic. Nous proposons l’établissement de trois niveaux de critères de caractérisation de la maladie, comprenant les signes cliniques, les découvertes sur le plan pathologique ou celles sur le plan des mécanismes moléculaires. Les avancées spécifiques  pour chacun des niveaux, étayées par la neuroimagerie et les données biochimiques, pourront éventuellement mener à une redéfinition de la maladie de Parkinson. Prof Daniela Berg MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 11 April 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Imagerie cérébrale et biomarqueurs de fluides biologiques chez des jeunes adultes à risque génétique de maladie d’Alzheimer à mutation E 280 A autosomique dominante du gène de la préséline 1

Personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Après 85 ans, une femme sur quatre et un homme sur cinq sont touchés.
Source: http://www.lepoint.fr/chroniqueurs-du-point/anne-jeanblanc/maladie-d-alzheimer-la-grande-peur-20-09-2012-1508242_57.php

Nous avons précédemment caractérisé les altérations fonctionnelles du cerveau chez des jeunes adultes à risque génétique de maladie d’Alzheimer à début tardif. Afin d’acquérir plus de connaissances sur la phase préclinique de la maladie d’Alzheimer, nous avons cherché à caractériser par IRM structurelle et fonctionnelle le fluide cérébrospinal et les biomarqueurs plasmatiques sur une cohorte de jeunes adultes porteurs d’une mutation autosomique dominante à haute pénétrance causant la maladie d’Alzheimer à début tardif.  

Entre janvier et août 2010, des sujets âgés de 18 à 26 ans, porteurs de la mutation E280A de la préséline 1 (PSEN1) du Registre du Groupe d’Initiative de Prévention de Medellín Antioquia, Colombie, ont subi des examens d’IRM structurelle, d’IRM fonctionnelle effectués lors de tests  d’encodage associatif de la mémoire, de tâches novatrices et de contrôle, et lors d’études cognitives. Les participants consentants ont également subi ponctions lombaires et ponctions veineuses. Des mesures des effets de l’activation de l’hippocampe ou du parahippocampe, de même que des effets de la désactivation du precuneus et des circonvolutions postérieures, des diminutions en matière grise régionale, du peptide Aβ_1-42 du CSF, des concentrations en protéine tau totale et de la protéine phospho-tau₁₈₁, et de la concentration plasmatique en Aβ_1-42 et des ratios Aβ_1-42/Aβ_1-40. Les données d’IRM structurelle et fonctionnelle ont été comparées à l’aide d’algorithmes de cartographie du cerveau, pour la recherche de régions liées à la maladie d’Alzheimer. Les biomarqueurs cognitifs et des fluides biologiques ont été comparés à l’aide de tests de Mann-Whitney.

44 participants ont été inclus dans cette étude : 20 porteurs de la mutation E280A du gène PSEN1 et 24 non porteurs de ladite mutation. Les groupes de porteurs et de non-porteurs n’ont pas montré de différence significative en termes de démence, de scores aux tests neurophsychologiques, ou dans la proportion de porteurs  du gène de l’apolipoprotéine E (APOE) ε4. En comparaison des non porteurs, les porteurs ont montré une plus grande activation de l’hippocampe droit et du parahippocampe (p=0,001 et p<0,014 respectivement, après application d’une correction pour fins de comparaisons multiples), une moindre désactivation du precuneus et des circonvolutions postérieures (p<0,010 pour tous les cas, après correction), et moins de matière grise dans plusieurs régions pariétales (p<0,002 pour tous les cas sans correction ; et p=0,009 pour région pariétale droite, après correction). Chez 20 participants (dix porteurs de la mutation PSEN1 E280A et dix non-porteurs) qui avaient subi ponctions lombaires et ponctions veineuses, les porteurs de mutation ont montré des concentrations de la protéine Aβ_1-42 (p=0,008) et des concentrations plasmatiques en protéine Aβ_1-42 (p=0,01) que les non-porteurs.

Les jeunes adultes à risque génétique de maladie d’Alzheimer autosomique dominante montrent des données d’IRM fonctionnelle et structurelle et des données relatives aux biomarqueurs  du  CSF  et plasmatiques en rapport avec la surproduction de Aβ_1-42. Bien qu’il reste à définir à jusqu’à quel point les altérations sous-jacentes du cerveau observées sont soit d’origine neurodégénérative, soit d’origine développementale ; cette étude montre les changements les plus précoces à notre connaissance dans l’expression des biomarqueurs, chez des sujets normaux à risque génétique de maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Prof Dr Eric M Reiman MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication 6 November 2012, in press

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Récents progrès dans la compréhension des structures B-amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer

Plaques B-Amyloïdes. Source: http://www.sigmaaldrich.com/

La formation des fibrilles amyloïdes, protofibrilles et oligomères à partir du peptide B-amyloïde (AB) représente un marqueur de la maladie l'Alzheimer. Les assemblages ayant pour origine le peptide AB pourraient être cruciaux dans le déclenchement de la maladie, mais le décryptage de leurs structures atomiques est un défi lancé aux chercheurs. Les progrès réalisés depuis 5 ans ont permis de recueillir des données nouvelles, obtenues grâce à des améliorations des méthodes d'investigation comme la cryo-microscopie électronique et la RMN. Il est maintenant possible d'observer avec une résolution suffisante la topologie fibrillaire au sens large et l'organisation transversale des feuillets B au sein des protofilaments; et d'identifier les résidus cruciaux pour la stabilisation des éléments de structure secondaire et des conformations peptidiques dans leur environnement spécifique. Ces données ont significativement amplifié notre compréhension du mécanisme d'aggrégation AB et  elles ont mis en lumière la pertinence de l'intérêt des conformations dans la description des pathologies neurodégénératives. Marcus Fändrich et al, in Trends in Biochemical Sciences - 832, online 14 March 2011, in press.

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ

Perturbation du métabolisme énergétique, disfonctionnement des circuits neuronaux et altération des fonctions cognitives dans la maladie d'Alzheimer

Les lésions de la maladie d'Alzheimer. Source: American Health Foundation

Des évidences épidémiologiques, neuropathiques et d'imagerie fonctionnelle permettent d'attribuer à des perturbations du métabolisme énergétique dans certaines régions du cerveau la cause de certains cas d'altération des fonctions congnitives. Des microcircuits de cellules nerveuses sont soumis à des phénomènes synaptiques excitatoires et inhibiteurs et à l'influence de facteurs neurotrophiques. Le vieillissement et la maladie d'Alzheimer se manifestent par des perturbations du métabolisme énergétique cellulaire, des niveaux d'excitation et d'inhibition neuronaux, du relâchement de facteurs neurotrophiques; provoquant une saturation des mécanismes compensatoires; avec pour conséquence un disfonctionnement des microcircuits et réseaux neuronaux du cerveau. Un bilan énergétique positif altère la capacité des neurones à s'adapter au stress oxydatif et métabolique. Des résultats expérimentaux obtenus chez l'animal montrent comment ces perturbations peuvent également être causées par un bilan énergétique positif comme dans les cas de diabète; et qu'elles conduisent à un vieillissement accéléré des fonctions cognitives et à la maladie d'Alzheimer. Des interventions thérapeutiques améliorant les fonctions cognitives lorsqu'elles sont altérées; en ciblant le métabolisme énergétique et la réponse adaptative au stress (comme par exemple les voies de signalisation médiées par la neurotrophine) se sont révélées efficaces chez des modèles animaux et lors d'études préliminaures chez l'homme. Dimitrios Kapogiannis and Mark P Mattson in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 13 december 2010

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ