#trendsincellbiology #mécaniquecellulaire #métabolismecellulaire Réciprocité en mécanique et métabolisme cellulaires : sentir la demande / nourrir la demande

Recâblage métabolique dans les cellules mécano-activées. Les cellules mécano-activées reprogramment leur métabolisme pour faire face à leurs demandes anaboliques en croissance rapide. Les cellules peuvent utiliser plusieurs voies métaboliques pour subvenir à leurs besoins métaboliques. Le recâblage du métabolisme du glucose de la phosphorylation oxydative à la voie glycolytique pour fournir les précurseurs de la synthèse des lipides, des acides aminés et des nucléotides, ainsi que de la biosynthèse énergétique (ATP), a été observé dans des cellules cultivées sur une matrice rigide. Cependant, la glycolyse seule est insuffisante pour répondre aux besoins métaboliques des cellules mécano-activées. De plus, les cellules utilisent la glutamine comme source de carbone pour reconstituer le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) (vert). Cela fournit du carbone et de l'azote  comme blocs de construction pour la biosynthèse des macromolécules et soutient le maintien de l'homéostasie redox. De plus, il a été démontré que le système de recyclage de l'ATP créatine-phosphagène est mécanosensible et permet aux cellules de biosynthétiser l'ATP en utilisant l'arginine comme source de carbone. En rouge, enzymes qui ont été signalées comme étant mécanosensibles. Abréviations : CKB, créatine kinase B ; fructose-1,6-BP; fructose-1,6-bisphosphate; GLS, glutaminase ; PFK, phosphofructokinase; 3PG, acide 3-phosphoglycérique.

Des programmes métaboliques altérés et la corruption de l'architecture tissulaire sont des caractéristiques de la maladie. Le contrôle spatio-temporel du comportement cellulaire nécessite la transmission d'informations de la structure complexe des tissus à leurs cellules constitutives. La mécanotransduction cytosquelettique permet cette transmission en détectant les environnements mécaniques et en adaptant les comportements cellulaires. Cependant, ce processus nécessite de l'énergie. Des découvertes récentes ont mis en lumière la relation bidirectionnelle entre les forces mécaniques et les signaux métaboliques en amont et en aval. Nous discutons des progrès récents dans la régulation réciproque ("métabo-réciprocité") qui permet aux cellules d'adapter leurs besoins métaboliques à leur environnement mécaniquement contraint, mais peut également contribuer à une rétroaction ajustable qui favorise la progression de la maladie. Stéphanie Torrino, Thomas Bertero, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 14 février 2022

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #enzymes #gluconéogénèse #cellulebeta #insuline Enzymes Gluconéogéniques dans les Cellules ß : Cibles Pharmacologiques pour l’Amélioration de la Sécrétion d’Insuline

La phosphorylation du glucose en glucose 6-phosphate (Glc-6-P) est proportionnelle à la glycémie, du fait de l’expression de l’isoenzyme glucokinase (GCK). La plus grande partie de la Glc-6-P est métabolisée par la voie glycolytique pour produire le pyruvate, qui est incorporé dans la mitochondrie pour alimenter le cycle de l’acide tricarboxylique (TCA), qui est le cycle de la phosphorylation oxydative et la production d’ATP. Des niveaux augmentés d’ATP/ADP stimulent la sécrétion d’insuline par une voie métabolique déclenchante. En parallèle, d’autres voies métaboliques (dites voies amplificatrices) sont aussi activées dans le but d’augmenter les niveaux de signaux amplificateurs de l’efficacité de la sécrétion d’insuline. On compte, parmi ces signaux, des métabolites/facteurs produits par la cyclisation du pyruvate (en bleu) et par la voie des pentose phosphates (en noir). Le GCK, l’isoforme musculaire de la phosphofructo-6-kinase (PFKM), et l’isoforme M2 de la pyruvate kinase (PKM2) sont des enzymes clés de la catalyse des étapes cinétiquement limitantes de la voie glycolytique (en vert) dans les cellules ß.

Les cellules ß-pancréatiques expriment les enzymes gluconéogéiques glucose 6-phosphatase (G6Pase), fructose 1,6-bisphosphatase (FBP), et phosphoenolpyruvate (PEP) carboxykinase (PCK); qui modulent la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose (GSIS) du fait de leur capacité à inverser des étapes glycolytiques irréversibles autrement. Ici, nous passons en revue les connaissances actuelles relatives à l’expression et à la régulation de ces enzymes dans le contexte d’une action exercée sur elles, dans le but d’améliorer la sécrétion d’insuline chez les diabétiques. Du fait que la régulation de ces enzymes néoglucogéniques dans les cellules ß est si mal comprise, nous proposons de nouveaux champs de recherche pour étudier ces enzymes comme modulateurs de la sécrétion d’insuline et du dysfonctionnement de la cellule ß, avec une attention particulière portée sur la FBP, qui constitue une cible attractive pour un inhibiteur sous évaluation clinique à l’heure actuelle. Francisco Westermeier, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 15 juin 2019

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #stéatohépatite #mitochondrie Adaptation mitochondriale dans la stéatose hépatique non alcoolique : nouveaux mécanismes et nouvelles stratégies de traitement

Voies métaboliques et migrations intracellulaires (Cycle de Krebs, cétogénèse, fonction des acylcarnitines permettant aux acides gras de franchir les membranes mitochondriales...) modifiées ou altérées lors d'un dysfonctionnement oxydatif mitochondrial survenant lors d'une stéatohépatite non alcoolique. On remarquera qu'à la fois tissu adipeux et foie sont impliqués.

La stéatohépatite non alcoolique est prévalente (NASH) chez les patients atteints d’obésité ou de diabète de type 2. La stéatohépatite non alcoolique qui comprend la stéatose avec inflammation, lésion hépatocytaire, et fibrose, prédispose à la cirrhose, au carcinome hépatocellulaire et même aux maladies cardiovasculaires. Chez les modèles de rongeurs de laboratoires et chez les humains atteints de NASH, la mauvaise adaptation du flux oxydatif mitochondrial est une caractéristique centrale, de la simple stéatose à la transition NASH. L’induction du cycle de l’acide tricarboxylique (Cycle de Krebs) reflète étroitement la sévérité du stress oxydatif et l’inflammation dans la NASH. La génération de dérivés réactifs de l’oxygène et l’inflammation sont menés par une régulation positive due à un flux oxydatif et à l’accumulation d’intermédiaires lipotoxiques. Des traitements efficaces pour la NASH (perte de poids seule ou avec traitement aux incrétines ou au pioglitazone) sont de nature à atténuer le flux oxydatif mitochondrial et stopper la lésion hépatocytaire. Des médicaments ciblant l’altération de la dysfonction mitochondriale pourrait fournir une stratégie nouvelle de traitement de la NASH. Nishanth E. Sunny, Fernado Brill, Kenneth Cusi, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 13 décembre 2016

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