#trendsinendocrinologyandmetabolsm #vieillissement #perspectivespharmacologiques Cibler les mécanismes du vieillissement : perspectives pharmacologiques

 

Principes actifs ayant été objet du plus grand nombre d'études distinctes par espèce vivante support d'investigation dans "DrugAge". Les combinaisons de composés et d'organismes modèles ont été filtrées pour montrer les espèces vivantes ayant servi dans des appariements de plus de 3 études.
 

Les géroprotecteurs ralentissent le vieillissement et favorisent une longévité saine chez les animaux modèles. Bien qu'il ait été démontré que des centaines de composés prolongent la durée de vie d'organismes modèles de laboratoire, les études cliniques sur les géroprotecteurs potentiels sont extrêmement rares, en particulier chez les personnes âgées en bonne santé. Cette revue vise à classer les géroprotecteurs potentiels en fonction des mécanismes par lesquels ils influencent le vieillissement. Ces interventions pharmacologiques peuvent être classées dans les groupes suivants : celles qui empêchent l'oxydation ; régulateurs de protéostase; suppresseurs d'instabilité génomique; médicaments épigénétiques; ceux qui préservent la fonction mitochondriale ; les inhibiteurs des voies de signalisation associées au vieillissement ; les hormetines; sénolytiques/sénostatiques ; médicaments anti-inflammatoires; agents antifibrotiques; facteurs neurotrophiques; les facteurs prévenant l'altération de la fonction barrière ; immunomodulateurs; et prébiotiques, métabiotiques et entérosorbants. Aleksey Moskalev, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 17 février 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ 

#trendsincellbiology #chromatine #sénescence Contribution de la chromatine au phénotype sécrétoire associé à la sénescence

Fonctions multiformes du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP).

Les rôles bénéfiques (en vert) et néfastes (en violet) du SASP sont résumés. Les facteurs SASP spécifiques qui fonctionnent dans ces processus sont indiqués. Notez que les rôles bénéfiques et néfastes joués par les facteurs SASP spécifiques dépendent du contexte. Par exemple, l'IL6 est essentielle pour la reprogrammation cellulaire associée à la sénescence pendant le développement de l'embryon, tout en contribuant à la rechute et à la souche cancéreuse pendant la sénescence induite par la thérapie.

Les rôles bénéfiques (en vert) et néfastes (en violet) du SASP sont résumés. Les facteurs SASP spécifiques qui fonctionnent dans ces processus sont indiqués. Notez que les rôles bénéfiques et néfastes joués par les facteurs SASP spécifiques dépendent du contexte. Par exemple, l'IL6 est essentielle pour la reprogrammation cellulaire associée à la sénescence pendant le développement de l'embryon, tout en contribuant à la rechute et à la souche cancéreuse pendant la sénescence induite par la thérapie.

La sénescence cellulaire est un arrêt de croissance cellulaire stable. Les cellules sénescentes sont métaboliquement actives, comme en témoigne la sécrétion de cytokines inflammatoires, de chimiokines et de facteurs de croissance; c'est ce qu'on appelle le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Le SASP exerce une gamme de fonctions à la fois dans des états sains et dans des états pathologiques, ce qui est peut-être le mieux caractérisé dans les cancers et le vieillissement physique. Des études récentes ont démontré que la chromatine joue un rôle déterminant dans la régulation de la SASP à la fois par la transcription nucléaire et via la voie immunitaire innée cyclique GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulateur des gènes de l'interféron (STING) dans le cytoplasme. Ici, nous passons en revue ces mécanismes de régulation, en mettant l'accent sur les développements les plus récents dans le domaine. Nous soulignons les défis et les opportunités dans le développement d'approches d'intervention, telles que le ciblage des mécanismes de régulation de la chromatine, pour modifier le SASP en tant qu'approche émergente pour lutter contre les cancers et atteindre un âge avancé en bonne santé. Xue Hao, Chen Wang, Rugang Zhang, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne an avant-première, 7 janvier 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

 

#trendsincellbiology #génome #vieillissement La Protection du Génome Vieillissant

Trois niveaux de défense contre les dommages causés à l’ADN

(I)La régulation des molécules toxiques, telles que les radicaux libres, les acyles réactifs, et la S-adénosyl-méthionine limitent l’ampleur des dommages survenant à l’ADN. (II) Les tentatives de réparation de l’ADN corrigeant les dommages pouvant survenir suite aux dommages de l’ADN soit de cause endogène soit exogène, mais pouvant également survenir suite aux processus métaboliques de l’ADN comme la réplication de l’ADN. (III) Si la réparation échoue, et que les dommages s’accumulent, la cellule peut activer des programmes menant à un interruption du cycle cellulaire, nommé sénescence, ou au déclenchement de la mort cellulaire programmée par apoptose.

Des preuves toujours plus nombreuses suggèrent que les dommages causés à l’ADN jouent un rôle central. Plusieurs niveaux de défense sont apparus, avec pour but de réduire l’accumulation d’ADN endommagé, les molécules en cause dans les dommages causés à l’ADN, réparant l’ADN endommagé, et induisant la sénescence ou l’apoptose en réponse à l’accumulation d’ADN endommagé. Les mutations, ainsi que les voies de signalisations défaillantes peuvent mener à un vieillissement prématuré et un déclin des organes vitaux lié au vieillissement ; soutenant l’hypothèse selon laquelle le maintien d’un génome intact  est primordial pour la santé humaine. La compréhension de la manière dont nous gérons la manière dont les dommages causés à l’ADN pourraient nous fournir des éléments sur les processus de vieillissement et ; plus précisément, la manière dont le maintien d’un ADN déficient se manifeste dans divers phénotypes liés à l’âge. Ces connaissances pourrait mener au développement d’interventions novatrices visant à prolonger la vie. Michael A. Petr, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 6 janvier 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincancer #cancer #interactionsmétaboliques Interactions Métaboliques entre le Cancer et les Autres Maladies

Etablissement de la liaison entre métabolisme du cancer et contexte plus général du métabolisme aberrant
Le métabolisme  des maladies fonctionne en réseau interconnecté. Les maladies sont montrées comme les segments d'un réseau métabolique systémique. (chaque maladie est définie comme la pièce d'un même puzzle) et le cancer est montré comme faisant partie intégrante de ce réseau métabolique (désigné comme une pièce du puzzle).

Au cours de la dernière décennie, la connaissance du métabolisme du cancer a crû de manière exponentielle et a apporté quelques cibles pertinentes sur le plan clinique pour le traitement du cancer. Bien que ces approches actuelles se soient montrées prometteuses, il n’y a que très peu d’études montrant que des processus métaboliques n’ayant en apparence aucun lien les uns avec les autres, puissent survenir facilement en cas de cancer. De plus, la frappante superposition métabolique entre le cancer et les autres maladies comme le diabète, les maladies cardiovasculaires, les maladies neurologiques, l’obésité et le vieillissement, ont permis l’émergence de stratégies thérapeutiques clé qui ont même vu leur matérialisation en termes d’essais cliniques. Ces résultats prometteurs nécessitent la considération de l’interconnexion des réseaux métaboliques lors de l’étude du métabolisme du cancer. Cette revue de littérature discute comment le métabolisme du cancer s’imbrique avec le métabolisme systémique et comment les connaissances des autres maladies peut aider à élargir les opportunités thérapeutiques pour le cancer. Anne Le, Sundag Udupa, Cissy Zhang, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 21 novembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincancer #mutation #carcinogénèse Mutations Associées au Cancer mais Absence de Cancer : Regard Nouveau sur les Etapes Précoces de la Carcinogénèse et Implications sur la Détection Précoce du Cancer

Violet: Facteurs extrinsèques: tabagisme, lumière ultraviolette, inflammation

             Facteurs intrinsèques: réplication, dérivés réactifs de l'oxygène, réparation déficiente de l'ADN

Ocre:   Mécanismes de suppression tumorale:inhibition de contact, sénescence (épuisement des télomères, dommages

            excessifs causés à l'ADN, activation des oncogènes), surveillance immunitaire

Beige: Transformation maligne: altérations génétiques et épigénétiques, pontage des mécanismes suppresseurs de tumeurs

Evolution Somatique comme Processus du Vieillissement Humain Normal et d’apparition du Cancer

Les mutations de l’ADN s’accumulent inévitablement au cours de la vie, du fait du de la réplication de l’ADN, des facteurs environnementaux et du mode de vie. Les mutations peuvent être neutres (lignes grises), délétères (X), ou peuvent être déclencheur d'un phénomène de prolifération, provoquant ce faisant une expansion cellulaire clonale (en vert, bleu, jaune). Ces expansions clonales initiales fournissent des groupes de cellules mutées dans lesquelles les mutations subséquentes pourraient permettre des transformations. Cependant, la grande majorité des clones n’évoluent pas vers une malignité, ce qui est vraisemblablement dû à des mécanismes de suppression tumorale. Dans un échantillon de personnes plus âgées, les mécanismes de suppression tumorale sont court-circuités par l’accumulation de mutations additionnelles qui suppriment ces mécanismes et/ou par leur action diminuant avec l’âge (diminution de l’immunité par exemple). Des cycles additionnels de mutations, de sélection, et d’expansion clonale permettent aux cellules cancéreuses d’acquérir des propriétés de malignité caractéristiques de cette maladie. Un biopsie réalisée à un âge moyen (rectangle à lignes pointillées bleues) peut présenter des mutations associées au cancer dans des cellules qui ont subi une expansion clonale mais qui ne sont pas malignes (souvent désignées comme mutations « bruit de fond »). Dans une biopsie réalisée lorsque le cancer s’est développé (rectangle à lignes pointillées oranges), le clone dérivé de la tumeur pourrait être identifiable du fait de sa plus grande taille en comparaison des clones « bruit de fond ». Abréviations : ROS, dérivés réactifs de l’oxygène.  

Le cancer est une maladie du vieillissement, alimentée par les mutations somatiques. Alors que les mutations des tumeurs sont bien caractérisées, les processus mutationnels précoces d’initiation de la tumorigénèse restent méconnus. De récentes avancées dans le domaine du séquençage de nouvelle génération (NGS) ont permis la détection de mutations dans des tissus normaux, révélant un niveau inattendu de mutations somatiques liées à l’âge affectant la plupart des individus et des tissus. Étonnamment, beaucoup de ces mutations sont similaires aux mutations communément trouvées dans les tumeurs, suggérant un processus continu de sélection positive et d’expansion clonale comparable à celui qui survient dans le cancer, mais dans un tissu sain. Ici, nous discutons certaines des implications biologiques et cliniques les plus importantes liées à ces découvertes, avec un accent particulier sur leur impact pour la détection et la prédiction du cancer. Scott R. Kennedy, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 22 août 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #vieillissement Endocrinologie et vieillissement

Avec l’accélération du vieillissement de la population dans le monde et me comorbidités endocrines associées empêchant souvent d’atteindre le grand âge en bonne santé, la compréhension des mécanismes sous-tendant le vieillissement du système endocrinien est primordiale dans la réalisation du rêve d’un vieillissement sain. Rédigé par de grands spécialistes de ce domaine, cette « Série d’Articles » du Lancet Diabetes & Endocrinology braque son objectif sur les récents développements et questions clés relatives au vieillissement du système endocrinien et des possibilités d’interventions thérapeutiques.

Le premier article (Annewieke W van den Beld, et al) fournit un large aperçu du mode d’action du vieillissement sur les différents axes hypothalamo- pituitaires présidant à la sécrétion des hormones et aux changements en calcémie, du métabolisme osseux, et de l’homéostasie du glucose.

Le deuxième article (Bu B Yeap, et al) rend compte de résultats obtenus à partir des « Essais Testostérone » (Testosterone Trials dans texte), en en soulignant les bénéfices de même que les préoccupations d’ordre cardiovasculaire.

Le troisième article (Layal Chaker et al), portant sur la dysfonction thyroïdienne - l’un des troubles les plus commun chez les personnes âgées - met l’accent sur les changements d’activité de la thyroïde pouvant survenir avec le vieillissement ainsi que des considérations sur les traitements de la dysfonction thyroïdienne clinique et subclinique. 

Le quatrième et dernier article (Andrew Clegg et al) discute du rôle du système endocrinien en situation de fragilité et des domaines de recherche clé pour une future recherche translationnelle.

Cette « Série d’Articles » conclut sur un podcast dans lequel les auteurs de chaque article discutent des questions clé de recherche dans le domaine du vieillissement du système endocrinien et des défis à relever pour réussir à vieillir sainement. In The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 13 juillet 2018

Source iconographique et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#trendsinendocrinologyandmetabolism #SIRT6 #sirtuin #vieillissement #maladie SIRT6: Mécanismes Nouveaux et Relations avec le Vieillissement et la Maladie

La réduction au silence de l’hétérochromatine par SIRT6 maintient la stabilité génomique et la mise en silence transcriptionnelle de l’ADN répétitif. (…).

SIRT6, un membre de la famille Sirtuin des enzymes NAD⁺- dépendantes, possède un rôle bien défini dans la signalisation chromatinienne et la cohésion génomique. Par ces fonctions, SIRT6 exerce un effet protecteur contre les pathologies liées au vieillissement, incluant les maladies métaboliques et le cancer ; de fait, SIRT6 possède un effet positif sur la longévité chez la souris. La recherche effectuée ces dernières années révèle que SIRT6 est un enzyme complexe aux substrats et activités catalytiques multiples ; un effet sur la durée de vie en bonne santé vient de lui être attribué. Dans cette revue de littérature, nous rendons compte de ces nouvelles découvertes et présentons ces nouvelles découvertes et modèles de la biologie de SIRT6 en les déclinant en quatre domaines : stabilisation et réduction au silence de l’hétérochromatine, biologie de la cellule souche, initiation et progression du cancer ; et régulation de l’homéostasie métabolique. Nous discutons des possibles implications de ces découvertes dans les interventions thérapeutiques sur le vieillissement et les processus pathologiques liés au vieillissement. Luisa Tasselli, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 9 novembre 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#trendsincellbiology #ovule #chromosome #aneuploïdie Mécanismes de l’aneuploïdie chez l’ovule humain

La Recombinaison Homologues des Chromosomes a pour  Résultat des Chromosomes Bivalents

Les ovules et les spermatozoïdes se développent par le truchement d’un mécanisme de division spécifique nommé méiose. Au cours de la méiose, le nombre de chromosomes est réduit par deux divisions séquentielles en vue de la fertilisation. Au cours de la méiose chez la femme, la ségrégation des chromosomes est parfois incorrecte, résultant ce faisant en ovules pourvus d’un nombre anormal de chromosomes. S’ils sont fertilisés, ces ovules deviennent des embryons aneuploïdes dont le développement s’interrompra rapidement (avortement). Les erreurs de méiose chez la femme deviennent de plus en plus fréquentes au fur et à mesure du vieillissement, avec pour résultats des risques accrus d’infertilité, de fausse couche, et d’enfants atteints de syndromes congénitaux comme le syndrome de Down. Ici, nous passons en revue les récentes études d’identification des mécanismes en cause dans l’aneuploïdie au cours de la méiose chez la femme, en insistant plus particulièrement sur les études effectuées chez les humains. Alexandre Webster et Melina Schuh, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 20 octobre 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #maladiesmétaboliques #maladiesduvieillissement #perilipin2 Perilipin 2 et maladies métaboliques liées au vieillissement : une perspective nouvelle

La technique FRET a permis, pour la première fois, d'identifier les interactions de liaison entre la protéine Plin2 et des gouttelettes lipidiques.
Source iconographique: http://ajpcell.physiology.org/content/303/7/C713

La perilipin 2 (Plin2), une protéine associée au métabolisme des gouttelettes lipidiques intracellulaires (GLs), a longtemps été considérée uniquement pour son rôle dans le stockage des lipides. Cependant, la manipulation de son expression influe sur la sévérité d’une grande diversité de maladies métaboliques liées au vieillissement, comme la stéatose hépatique, la résistance à l’insuline et le diabète de type 2 (T2D), les maladies cardiovasculaires, l’athérosclérose, la sarcopénie, et le cancer ; suggérant que cette protéine pourrait jouer un rôle dans ces états pathologiques. En particulier, sa régulation négative chez la souris prévient ou atténue certaines des maladies mentionnées ci-dessus. En revanche, on observe chez l’homme des niveaux élevés de Plin2 sont élevés en cas de sarcopénie, stéatose hépatique, athérosclérose et certains types de cancer. Nous proposons que l’inhibition de Plin2 pourrait être une stratégie pour contrecarrer plusieurs maladies métaboliques et pathologies liées au vieillissement. Maria Conte, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 19 septembre 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ