#trendsinendocrinologyandmetabolism #celllulespancréatiquesprogénitrices Cellules pancréatiques progénitrices : ici et là encore

Développement embryonnaire - Turn-over cellulaire chez l'adulte - Remplacement cellulaire sous médiation du stress - Mécanismes compensatoires après dommages étendus
Sévérité croissante des dommages cellulaires

Modèle Inclusif de Régénération Pancréatique Consignant Toutes les Évidences Recueillies Jusqu’Ici. Ce modèle propose une réponse additive et à plusieurs niveaux sur les dommages progressifs que l’on peut observer sur un pancréas chez un sujet adulte. (A) Au cours du développement pancréatique, la tubulogenèse en ramification à partir de l’arbre canalaire est un mécanisme progéniteur-dépendant de la formation tissulaire et de développement subséquent de lignées spécifiques. (1) Cellules progénitrices des îlots multipotentes. (2) Des cellules progénitrices multipotentes produisent une expansion de l’arbre canalaire et forment des acini. (B) Chez un organe adulte, et au cours du turn-over tissulaire, des cellules ß nouvelles peuvent provenir de cellules ß anciennes par réplication (3), ou alternativement, être formées à partir de cellules α dédifférenciées en passant par un stade intermédiaire dit « cellule ß vierge » (4). (C) Lorsqu’elles sont sujet à un stress métabolique, les cellules endocrines peuvent subir une dédifférenciation, acquérir une multipotentialité s’apparentant à celle des cellules progénitrices et se redifférencier (dédifférenciation des îlots facultative) (5). (D) Après un dommage extensif, une intense régénération de novo des îlots peut survenir via le remodelage cellulaire canalaire progéniteur (résidant ou facultatif) (6). Ce processus peut mimer, jusqu’à un certain point, le processus embryonnaire de la tubulogenèse en ramification (A). Les modèles présentés ici sont un amalgame d’évidences à partir de données recueillies chez les modèles murins et chez l’homme.

La régénération du pancréas chez l’adulte est l’un des sujets les plus controversé de la biologie moderne. Le point de vue très ancien, selon lequel les îlots de Langherans peuvent être reconstitués tout au long de la vie adulte par la réactivation des cellules progénitrices canalaires a été remplacé – au cours de la dernière décennie – par la notion selon laquelle les cellules progénitrices ne sont pas impliquées dans la régénération, et que cette dernière a uniquement lieu par la duplication de cellules matures pré-existantes. Ici, nous examinons les aléas dans le traçage de ces lignées (LT pour lineage tracing dans le texte) pour en tirer des conclusions catégoriques relatives à la régénération pancréatique, plus particulièrement au vu des évidences émergentes selon lesquelles les lignées traditionnelles sont moins homogènes et que les destins cellulaires sont plus dynamiques que l’on croyait. Ces nouvelles évidences suggèrent que les deux hypothèses contradictoires concernant la régénération cellulaire ne s’excluent pas mutuellement. Juan Dominguez-Bendala, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 28 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype1 #glycémie #îlotsdelangherans Contrôle de la glycémie après transplantation rénale (TRIMECO) : essai multicentrique randomisé contrôlé

Schéma indiquant une méthode de transplantation d'îlots de Langherans à partir d'un donneur sain à destination d'un receveur atteint de diabète de type 1. Une fois perfusés dans le foie du receveur, les cellules des Îlots relâchent de l'insuline.
Donor = Donneur
Recipient atteint de diabète de type 1 = Receveur atteint de diabète de type 1
Islets in pancreas = Îlots du pancréas endocrine
Isolated Islets = Îlots Isolés
Islet in portal vein = Îlot dans la veine porte
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Islet_transplantation_PLoS_Medicine.jpg

La transplantation d’îlots de Langherans du pancréas est indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 avec hypoglycémie sévère ou à la suite d’une transplantation rénale. Nous avons effectué un essai randomisé pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’une transplantation d’îlots en comparaison d’une thérapie insulinique chez ces patients.

Dans cet essai multicentrique ouvert randomisé et contrôlé, nous avons réparti des patients atteints de diabète de type 1 de manière aléatoire (1:1), admis dans 15 hôpitaux universitaires pour bénéficier d'une transplantation d’îlots immédiate ou d'une thérapie insulinique intensive (suivie d’une transplantation d’îlots retardée). 

Les patients éligibles étaient âgés de 18-65 ans, atteints d’hypoglycémie sévère ou d’hypoglycémie ignorée, ou avaient bénéficié de greffes de rein sous conditions de glycémie peu contrôlée. Nous avons utilisé une séquence de randomisation générée par ordinateur, stratifiée par centre et type de patients. Le protocole prévoyait que les patients receveurs soient transplantés de 11 000 îlots-équivalents par kg de poids corporel en une à trois perfusions. Le critère principal était la proportion de patients traités présentant une modification de leur β-score (...) de 6 ou plus, 6 mois après la première transfusion d’îlots dans le groupe de transfusion immédiate d’îlots ou 6 mois après la randomisation dans le groupe insulinothérapie. L’analyse primaire a inclus tous les patients qui avaient bénéficié de l’intervention ; l’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu des perfusions d’îlots. Cet essai est maintenant achevé. (…).

Entre le 8 juillet 2010 et le 29 juillet 2013, 50 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir une transplantation immédiate d’îlots (n=26) ou une insulinothérapie (n=24) dont trois (un patient du groupe transplantation immédiate d’îlots et deux patients du groupe insulinothérapie) n’ont pas bénéficié de l’intervention qui leur était destinée. La durée médiane de suivi était de 184 jours (Intervalle Interquartile [IQR] 181-186) dans le groupe transplantation immédiate et de 185 jours (172-201) dans le groupe insulinothérapie. 

À 6 mois, 16 (64% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 43-82]) patients sur 25 du groupe transplantation immédiate d’îlots présentaient un β-score modifié de 6 ou plus versus aucun (0% |0-15]) des patients du groupe insulinothérapie (p<0.0001). 

12 mois après la première perfusion, des complications hémorragiques étaient survenues chez quatre (7% [2-18] perfusions sur les 55 réalisées ; une diminution de taux de filtration glomérulaire de 90.5 mL/min à la ligne de base (IQR 76.6 – 94.0) à 71.8 mL/min (59.0-89.0) était observée chez les patients bénéficiant d’une transplantation d’îlots qui n’avaient précédemment pas reçu une greffe de rein et une diminution de ce taux de 63.0 mL/min (55.0-71.0) à la ligne de base à 57.0 mL/min (45.5-65.1) chez les patients bénéficiant d’une transplantation d’îlots qui avaient précédemment reçu une greffe de rein.  

Pour ce qui est des indications évaluées dans cette étude, la transplantation d’îlots améliore efficacement le métabolisme. Bien que des études à plus long terme soient nécessaire, la transplantation d’îlots semble être une option valable chez des patients atteints de diabète de type 1 sévère et instable, qui ne répondent plus aux traitements médicamenteux intensifs. Cependant, l’immunosuppression peut affecter la fonction rénale, nécessitant donc une sélection minutieuse des patients. Sandrine Lablanche, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 15 mai 2018

Financement : Bourse du Programme Hospitalier de Recherche Clinique du Gouvernement Français

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Décryptage du rôle des facteurs de transcription pendant le développement des cellules β du pancréas

La répartition des cellules A, B et D au sein de l'îlot peut varier d'une espèce à l'autre. Dans beaucoup d'espèces, dont l'homme, les cellules A et D forment une couronne périphérique autour des cellules B. La coexistence de ces trois types cellulaires dans les îlots laisse supposer qu'il existe entre eux une relation fonctionnelle. Il est, en effet, prouvé que la somatostatine inhibe la sécrétion d'insuline et de glucagon.
Source iconographique et légendaire: http://www.isto.ucl.ac.be/safe/endo3.htm

Le développement de thérapies cellulaires pour le traitement du diabète requière l’examen approfondi des mécanismes transcriptionnels sous-jacents du développement des cellules β humaines. Cependant, la croissance des connaissances dans le domaine est entravée par la faible disponibilité en tissu pancréatique fœtal et en stratégies de ciblage génique. Les modèles récents de rongeurs de laboratoire ont permis d’élucider le rôle des facteurs de transcription pendant l’organogénèse et la maturation des îlots, mais les différences ont été identifiées entre les mécanismes observées chez îlots de souris et les îlots humains. De grandes avancées ont été observées au cours des 5 dernières années en matière de production de lignées de cellules β humaines, de techniques d’examen de l’expression des facteurs de transcription humains, et dans les études utilisant des cellules souches pluripotentes induites (iPS) et cellules souches embryonnaires humaines (hES) pour la production de cellules ressemblant aux cellules β. Quoi qu’il en soit, il reste beaucoup d’énigmes à résoudre.

Nous présentons ici les connaissances actuelles sur le développement de l’expression des facteurs de transcription des cellules β humaines, en comparaison de celui des cellules β des rongeurs de laboratoire. Nous discutons également des récentes études sur la modulation des facteurs de transcription ou épigénétique pour la production de cellules β. Elizabeth Conrad, Roland Stein, et Chad S. Hunter, dans Trends  in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 12 mai 2014.

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Inflammation des îlots: cible trait d’union pour le traitement du diabète?

L'inflammation des îlots provoque une altération synthèse et de la régulation de la sécrétion d'insuline par les cellules beta. Les principaux facteurs humoraux et nerveux de contrôle de la sécrétion d'insuline sont les suivants: PACAP: pituitary adenylate cyclase activating polypeptide; VIP: vasocactive intestinal peptide; GRP: gastrin releasing peptide; GIP: gastric inhibitory polypeptide; GLP-1: glucagon like peptide-1; CCK: cholécystokinine; NPY: neuropeptide Y. In EMC-Endocrinologie Volume 2, Issue 4, December 2005, Pages 241 - 264
Source:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1762565305000110

Au cours de la dernière décennie, l’inflammation des îlots s’est révélée importante contributrice dans l’altération fonctionnelle de des cellules β dans leur ensemble, à la fois dans le diabète de type 1 (T1D) et le diabète de type 2 (T2D). Des données probantes soutiennent l’idée selon laquelle suralimentation et insulino-résistance génèrent des signaux proinflammatoires par les cellules β. En plus de compromettre la fonction β-cellulaire et sa survie, les cytokines ont pour action de recruter les macrophages dans les îlots, et d’en augmenter ce faisant l’inflammation. Des données limitées mais très intéressantes attribuent un rôle d’adaptation de réponse immunitaire dans la dysfonction des îlots dans le diabète de type 2. Des essais cliniques ont validé les thérapies anti-inflammatoires dans le traitement du diabète de type 2; alors que les thérapies immunitaires dans le traitement du diabète de type 1 ne donnent que peu de résultats. Des recherches complémentaires sont nécessaires afin d'affiner notre compréhension des voies de signalisation de l’inflammation des îlots et pour identifier des cibles thérapeutiques plus efficaces pour le traitement du diabète de type 1 et du diabète de type 2. Yumi Imai et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 867, online 26 February 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ