#Cell #cancerdupancréas #sérine #ARNm Les Neurones Relâchent de la Sérine pour Favoriser la Traduction de l’ARNm dans le Cancer du Pancréas

 

"Le blocage de l'innervation à l'aide de LOXO-101 (...) a permis une diminution (...) forte de la croissance des tumeurs PDAC" 

Les tumeurs répondant à la définition d’adénocarcinome canalaire pancréatique (PADC) se caractérisent par leur microenvironnement desmoplastique à la fois pauvre en nutriments et hautement innervé. Bien que les neurones soient en capacité à relâcher des facteurs de stimulation accélérant la tumorigénèse du PADC, la contribution métabolique des axones périphériques n’a pas encore été explorée. Nous mettons en évidence que les axones périphériques relâchent de la sérine (Ser) pour stimuler la croissance sérine exogène dépendante [exSer-dépendante] des cellules PDAC dans des situations de déprivation en Ser/Gly. Une déprivation en Ser a eu pour résultat un blocage de la progression du ribosome au niveau de deux des six codons Ser, TCC et TCT, et a permis la traduction sélective et la sécrétion du facteur de croissance des nerfs (NGF) par les cellules PDAC permettant ce faisant la stimulation de l’innervation tumorale. En accord avec ce qui précède, les tumeurs PDAC exSer-dépendantes ont vu leur croissance ralentie et ont présenté une innervation augmentée chez la souris sous régime alimentaire dépourvu de Ser/Gly. Le blocage de l’innervation compensatoire à l’aide de LOXO-101, un inhibiteur Trk-NGF, a permis une diminution plus forte encore de la croissance tumorale PDAC. Nos résultats indiquent que le parasitage métabolique siégeant au niveau des axones en cas de cancer représente une adaptation critique au soutien de la croissance des tumeurs PDAC dans des environnements pauvres en nutriments. Robert S. Banh, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 novembre 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#cell cortexvisuel #axone #traduction Traduction siégeant dans les axones des circuits du cortex visuel en développement et mature

La traduction locale des ARNm au niveau des axones du Système Nerveux Central en développement ou adulte in vivo montre une régulation dynamique, suggérant une pertinence fonctionnelle de la formation et du maintien des circuits neuronaux. 

La traduction de l’ARN messager (ARNm) local est médiatrice des réponses adaptatives des axones à des signaux extrinsèques, mais les indicateurs montrant que cela survient dans les axones du Système Nerveux Central (SNC) sont manquants à l’heure actuelle. Nous avons développé une approche technique de balise moléculaire axone-TRAP-Ribo, permettant une analyse de séquençage en précise de l’ARNm lié au ribosome dans les cellules axonales résidant dans le ganglion rétinien de la projection rétinotectale adulte in vivo.

Du stade embryonnaire au stade post-natal, le translatome axonal comprend un échantillon de gènes (…) avec des rôles axone-spécifiques, suggérant des étapes distinctes dans la mise en place du cablage axonal, comme l’élongation, la sélection axonale et la génèse des synapses. Les axones adultes sont caractérisés par un translatome remarquablement complexe fortement impliqué dans la survie axonale, la neurotransmission et les maladies neurodégératives. Les échantillons d’ARNm soumis à une régulation mutualisée au niveau de leur traduction; cette régulation survient en amont de manière commune, et les éléments de séquence générés par épissage alternatif sont promoteurs de la traduction de l’ARNm axonal. Nos résultats indiquent que l’étroite régulation de la traduction des ARNm compartiment-spécifique des axones du Système Nerveux Central (SNC)  sont la force motrice de la formation et du maintien des circuits neuronaux in vivo.  Toshiaki Shigeoka, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 16 juin 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#Cell #axones #corpscellulaire #neurotrophine #signalisation #dégénérescenceaxonale Activation rétrograde de la signalisation somatique pro-apoptotique comme porte d’entrée de la dégénérescence axonale

Contrairement à la notion établie, selon laquelle le déclenchement de la dégénérescence d’un neurone sensitif survient uniquement du fait de facteurs intraneuronaux, des découvertes récentes montrent que le corps cellulaire représente un centre d’intégration canalisant les signaux favorisant à la fois la survie et la dégénérescence axonale. 

Les axones sensitifs entrent en compétition pour ce qui est de l’accès aux facteurs neurotrophiques, au cours du développement ; une insuffisance locale en neurotrophine représentant un élément déclencheur de la dégénérescence axonale caspase-dépendante. Il est communément suggéré que les axones portent en eux-mêmes la force motrice de la signalisation responsable de la dégénérescence suite à une carence locale en un élément donné.

Nos résultats soutiennent en revanche un modèle dans lequel, malgré une machinerie apoptotique bien présente dans les axones, le corps cellulaire est un participant actif, agissant comme porte d’entrée de l’activation axonale de la caspase et de la dégénérescence axonale. La perte du soutien trophique dans les axones initie l’activation rétrograde d’une voie de signalisation pro-apoptotique, qui, à son tour, est requise pour la dénérescence axonale distale par l’intermédiaire d’un facteur favorisant la dégénérescence. Au niveau moléculaire, le corps cellulaire représente le point de convergence de deux voies de signalisation agissant comme forces motrices intégrées de régulation positive de la protéine pro-apoptotique puma, qui, contre toute attente, reste confinée au corps cellulaire. Puma surmonte l’inhibition en favorisant la stimulation de Bcl-xL et Bcl-w et initie le programme favorisant la dégénérescence antérorétrograde, mettant ce faisant en lumière le corps cellulaire comme arbitre de l’élimination axonale à grande échelle. David J. Simon et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 février 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ