#Cell #glycogène #foie #tumeurhépatique L'accumulation de glycogène et la séparation de phases entraînent l'initiation d'une tumeur hépatique

L'accumulation de glycogène et la séparation de phases sont les forces motrices de l'initiation tumorale
HCC = carcinome hépatocellulaire
Hippo signaling ON = Voie de Signalisation Hippo ouverte
Hippo signaling OFF = Voie de Signalisation Hippo fermée

 

La consommation de glucose est généralement augmentée dans les cellules tumorales pour soutenir la croissance tumorale. Fait intéressant, nous rapportons que l'accumulation de glycogène est un événement oncogène initiant clé au cours de la transformation maligne du foie. Nous avons constaté que la glucose-6-phosphatase (G6PC) catalysant la dernière étape de la glycogénolyse est fréquemment régulée à la baisse pour augmenter le stockage du glucose dans les cellules précancéreuses. Le glycogène accumulé subit une séparation de phase liquide-liquide, ce qui entraîne l'assemblage du complexe Laforine-Mst1/2 et par conséquent séquestre les Hippo kinases Mst1/2 dans les gouttelettes liquides de glycogène pour soulager leur inhibition sur Yap. De plus, le déficit en G6PC ou une autre enzyme de glycogénolyse-glycogénophosphorylase hépatique (PYGL) chez l'homme et la souris entraîne une maladie du stockage du glycogène ainsi qu'une hypertrophie du foie et une tumorigenèse d'une manière dépendante de Yap. Constamment, l'élimination de l'accumulation de glycogène abroge la croissance du foie et l'incidence du cancer, tandis que l'augmentation du stockage de glycogène accélère la tumorigenèse. Ainsi, nous avons conclu que les cellules initiatrices de cancer adaptent un mode de stockage du glycogène, qui bloque la signalisation Hippo par séparation des phases du glycogène pour augmenter l'incidence des tumeurs. Qingxu Liu, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 21 octobre 2021

Source iconograhique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #carcinomehépatocellulaire #biosimilairedubevacizumab #bevacizumab #sintilimab Sintilimab plus un biosimilaire du bevacizumab (IBI305) versus sorafenib dans le carcinome hépatocellulaire non résécable (ORIENT-32) : une étude de phase 2–3 randomisée en ouvert

 

HCC = Carcinome Hépatocellulaire
Tumor capsule = Capsule tumorale
Hepatocyte = Hépatocyte
Le carcinome hépatocellulaire (HCC) possède souvent une capsule fibreuse avec une marge nette plutôt qu'une bordure infiltrante. La marge de résection chirurgicale (marge "sans tumeur") entourant le HCC cible peut ne pas être aussi importante dans le premier cas. 
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hepatocellular_carcinoma

Le fardeau du carcinome hépatocellulaire est très important en Chine, et l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) est le principal facteur causal. Les patients atteints de carcinome hépatocellulaire ont un mauvais pronostic et un besoin clinique important non satisfait. L'étude de phase 2–3 ORIENT-32 visait à évaluer le sintilimab (un inhibiteur de PD-1) plus IBI305, un biosimilaire du bevacizumab, par rapport au sorafenib en tant que traitement de première intention du carcinome hépatocellulaire non résécable associé au VHB.

Cette étude randomisée, ouverte, de phase 2 à 3 a été réalisée dans 50 sites cliniques en Chine. Les patients âgés de 18 ans ou plus avec un carcinome hépatocellulaire non résécable ou métastatique diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement ou confirmé cliniquement, aucun traitement systémique antérieur et un indice de performance de base de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, étaient éligibles pour l'inclusion. Dans la partie de phase 2 de l'étude, les patients ont reçu du sintilimab par voie intraveineuse (200 mg toutes les 3 semaines) plus IBI305 par voie intraveineuse (15 mg/kg toutes les 3 semaines). Dans la phase 3, les patients ont été randomisés (2 : 1) pour recevoir soit du sintilimab plus IBI305 (groupe sintilimab-biosimilaire du bevacizumab) soit du sorafénib (400 mg par voie orale deux fois par jour ; groupe sorafénib), jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation a été effectuée à l'aide d'une randomisation en blocs permutés, avec une taille de bloc de six, via un système de réponse Web interactif, et stratifiée selon les critères suivants : invasion macrovasculaire ou métastase extrahépatique, α-foetoprotéine à la ligne de de base et statut de performance ECOG. Le critère d'évaluation principal de la partie de phase 2 de l'étude était la sécurité, évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Les co-critères principaux de la partie de phase 3 de l'étude étaient la survie globale et la survie sans progression évaluée par un comité d'examen radiologique indépendant (IRRC) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 dans l'intention de traiter population. (…). L'étude ne recrute plus de nouveaux participants et le suivi est en cours pour les résultats à long terme.

Entre le 11 février 2019 et le 15 janvier 2020, nous avons recruté 595 patients : 24 ont été inclus directement dans la phase 2 d’étude de l'innocuité et 571 ont été randomisés pour recevoir le sintilimab-biosimilaire du bevacizumab (n=380) ou le sorafenib (n=191). Dans la partie de phase 2 de l'essai, 24 patients ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude, avec un taux de réponse objective de 25,0% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 9,8–46,7). Sur la base des données préliminaires d'innocuité et d'activité de la partie de phase 2, dans laquelle des événements indésirables de grade 3 ou plus liés au traitement sont survenus chez sept (29 %) des 24 patients, la partie de phase 3 randomisée a été lancée. À la date de fermeture des bases de données (15 août 2020), la durée médiane de suivi était de 10,0 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8,5-11,7) dans le groupe sintilimab-biosimilaire du bevacizumab et de 10,0 mois (8,4-11,7 ) dans le groupe sorafénib. Les patients du groupe sintilimab-biosimilaire du bevacizumab ont présenté une période médiane sans progression significativement plus longue évaluée par l'IRRC (4,6 mois [IC 95 % 4,1 à 5,7]) que les patients du groupe sorafénib (2,8 mois [2,7-3,2] ; hazard ratio stratifié [HR] 0,56, IC à 95 % 0,46-0,70 ; p<0,0001). Dans la première analyse intermédiaire de la survie globale, le sintilimab-biosimilaire du bevacizumab a montré une survie globale significativement plus longue que le sorafénib (médiane non atteinte [IC 95 % non atteint – non atteint] versus 10,4 mois [8,5 – non atteint] ; HR 0,57, IC à 95 % 0,43-0,75 ; p<0,0001). Les événements indésirables de grade 3–4 survenus pendant le traitement les plus fréquents étaient l'hypertension (55 [14 %] des 380 patients du groupe biosimilaire sintilimab-bevacizumab contre 11 [6 %] des 185 patients du groupe sorafénib) et le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (aucun versus 22 [12%]). 123 (32%) patients du groupe sintilimab-bevacizumab biosimilaire et 36 (19%) patients du groupe sorafénib ont eu des événements indésirables graves. Des événements indésirables liés au traitement ayant entraîné le décès sont survenus chez six (2 %) patients du groupe sintilimab-bevacizumab biosimilaires (un patient avec une fonction hépatique anormale, un patient avec à la fois une insuffisance hépatique et une hémorragie gastro-intestinale, un patient avec une maladie pulmonaire interstitielle, un patient présentant à la fois une insuffisance hépatique et une hyperkaliémie, un patient présentant une hémorragie gastro-intestinale supérieure et un patient présentant un volvulus intestinal) et deux (1%) patients du groupe sorafénib (un patient présentant une hémorragie gastro-intestinale et un patient présentant un décès de cause inconnue).

Le sintilimab plus IBI305 a montré un bénéfice significatif en termes de survie globale et de survie sans progression par rapport au sorafénib dans le cadre de la première ligne pour les patients chinois atteints d'un carcinome hépatocellulaire associé au VHB non résécable, avec un profil de sécurité acceptable. Ce régime d'association pourrait offrir une nouvelle option de traitement pour ces patients. Prof Zhenggang Ren, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 15 juin 2021

Financement : Innovent Biologics

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #carcinomehépatocellulaire #lenvatinib #sorafenib Lenvatinib versus sorafenib pour le traitement de première intention du carcinome hépatocellulaire non résécable : résultats rapportés par les patients d'un essai de phase 3 randomisé, ouvert, de non-infériorité

Source : https://fr.xcv.wiki/wiki/Hepatocellular_carcinoma

Le carcinome hépatocellulaire représente la troisième cause de décès par cancer dans le monde. La préservation de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) pendant le traitement est un objectif thérapeutique important. Le but de cette étude était d'évaluer l'effet du traitement par lenvatinib versus sorafenib sur la QVLS.

REFLECT était une étude de phase 3 de non-infériorité ouverte, multicentrique, et randomisée précédemment publiée, comparant l'efficacité et la sécurité du lenvatinib par rapport au sorafenib en tant que traitement systémique de première ligne du carcinome hépatocellulaire non résécable. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus avec un carcinome hépatocellulaire non résécable et  d'une ou plusieurs lésions cibles mesurables selon les critères d'évaluation de la réponse modifiés dans les critères des tumeurs solides, catégorisation de stade B ou C du cancer du foie de la Barcelona Clinic ; présenteaient un score de Child-Pugh de classe A, un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG) de 1 ou inférieur, et une fonction adéquate des organes. Les patients ont été assignés au hasard (1:1) via un système internet interactif de réponse vocale ; les facteurs de stratification pour l'attribution du traitement comprenaient la région, l'invasion macroscopique de la veine porte, propagation extrahépatique, ou les deux, l'indice de performance ECOG, et le poids corporel. Les résultats rapportés par les patients (RRP), collectés au départ, au jour 1 de chaque cycle suivant et à la fin du traitement, ont été évalués dans des analyses post-hoc des critères d'évaluation secondaires et exploratoires dans la population d'analyse, qui était la sous-population de patients pouvant justifier d'une évaluation des RRP au départ. Un modèle linéaire à effets mixtes a évalué le changement par rapport à la ligne de base des RRP, comprenant notamment les réponses au questionnaire "Quality of Life Questionnaire Core 30" (QLC-30) de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) et les échelles QLQ-HCC18 spécifiques au carcinome hépatocellulaire (deux critères secondaires de l'essai REFLECT). Des analyses du délai de détérioration définitive ont été effectuées sur la base de seuils établis pour les différences minimales d'aggravation des RRP. Les analyses des répondeurs ont exploré les associations entre la QVLS et la réponse clinique.

Sur 954 patients éligibles randomisés pour recevoir le lenvatinib (n=478) ou le sorafenib (n=476) entre le 14 mars 2013 et le 30 juillet 2015, 931 patients (n=468 pour le lenvatinib ; n=463 pour le sorafenib) ont été inclus dans cette analyse. Les scores des RRP de base reflétaient une QVLS et un fonctionnement altérés et une charge de symptômes considérable par rapport à une QVLS complète. Les différences de changement moyen global par rapport aux estimations de base dans la plupart des échelles de RRP favorisaient généralement le groupe lenvatinib par rapport au groupe sorafénib, bien que les différences n'étaient pas nominalement statistiquement ou cliniquement significatives. Les patients traités par lenvatinib ont présenté des retards nominalement significatifs sur le plan statistique dans la détérioration définitive et significative de la fatigue QLQ-C30 (rapport de risque [HR] 0,83, Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 0,69-0,99), douleur (0,80, 0· 66-0,96) et diarrhée (0,52, 0,42-0,65) par rapport aux patients traités par sorafénib. Des différences significatives dans le temps jusqu'à la détérioration définitive n'ont pas été observées pour les autres domaines QLQ-C30, et il n'y avait pas de différence dans le temps jusqu'à la détérioration définitive sur l'état de santé global/score QV (0,89, 0,73–1,09). Pour la plupart des échelles PRO, les différences de changement moyen global par rapport aux estimations de base ont favorisé les répondeurs par rapport aux non-répondeurs. À toutes les échelles, les HR pour le temps jusqu'à la détérioration définitive étaient en faveur des répondeurs ; le délai médian jusqu'à la détérioration définitive pour les répondeurs dépassait celui des non-répondeurs d'une fourchette de 4,8 à 14,6 mois.

La QVLS chez les patients subissant un traitement pour un carcinome hépatocellulaire non résécable est un paramètre à prendre en considération dans toute décision thérapeutique importante. Les preuves des avantages de la QVLS dans des domaines cliniquement pertinents soutiennent l'utilisation du lenvatinib par rapport au sorafénib pour retarder la détérioration fonctionnelle dans le carcinome hépatocellulaire avancé. Prof Arndt Vogel, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 1^er juin 2021

Financement : Eisai et Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#EClinicalMedicine #carcinomehépatocellulaire #maladiehyperprogressive #PD-1 Prédiction d’une maladie hyperprogressive chez des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire avancé traité par traitement par mort cellulaire anti-programmée 1

Carcinome hépatocellulaire chez une patiente atteinte d'hépatite C.
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

 

La maladie hyperprogressive (HPD) est un schéma progressif nouveau chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé (HCC) traité par inhibiteurs de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1). Notre but était d’investiguer les facteurs de risque associés à la HPD chez des patients atteints d’un HCC avancé sous traitement anti-PD-1.

Un total de 69 patients traités par thérapie anti-PD-1 entre mars 2017 et janvier 2020 étaient inclus. La HPD était déterminée selon la période de temps écoulée jusqu’à échec du traitement, taux de croissance tumorale et taux de croissance tumorale pondéré. Des analyses univariées et multivariées étaient réalisées pour identifier les variables cliniques significativement associées à l’HPD. Un modèle de risque était basé sur les variables cliniques significatives d’évaluation du pronostic du HCC.

Dans l’ensemble, 10 (14.49%) patients présentaient une HPD. Le niveau d’hémoglobine, les thromboses de la veine porte associées à l’invasion tumorale, et le score de Child-Pugh étaient associés de manière significative à une HPD. (…). Les patients présentant une HPD présentaient une survie globale (OS) significativement plus courte que celle des patients ne présentant pas de HPD (p<0.001). Cependant, aucune différence significative de OS n’a été notée entre les patients présentant une progression de leur maladie (PD) avec ou sans HPD (p=0.05).

Nous avons identifié trois variables cliniques comme facteurs de risque de HPD, permettant une évaluation du risque de HPD avant administration de leur traitement, chez les patients traités par immunothérapie. Lu Zhang, et al, dans EClinicalMedicine – The Lancet, publication en ligne en avant-première, 12 décembre 2020

Financement : Fonds de Recherche Nationaux et Régionaux de la République Populaire de Chine

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomehépatocellulaire #pembrolizumab Pembrolizumab chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire précédemment traité avec du sorafenib (KEYNOTE-224) : essai ouvert de phase 2 non-randomisé

Structure tridimensionnelle du Pembrolizumab.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pembrolizumab_5DK3.png

La thérapie par blocage des points de contrôle immunitaire a montré des résultats prometteurs chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du pembrolizumab sur cette population de patients.

KEYNOTE-224 est un essai ouvert de phase 2 réalisé dans 47 centres médicaux et hôpitaux situés dans dix pays. Les patients éligibles présentaient un carcinome hépatocellulaire pathologiquement confirmé ; avaient précédemment été traités par le sorafenib ; en outre, soit ils étaient intolérants à ce traitement, soit présentaient une progression identifiée par radiographie de leur maladie après traitement ; enfin, ils devaient présenter un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status dans le texte) de 0-1, une fonction adéquate des organes, et un score Child-Pugh de grade A. Les participants ont reçu 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant environ 2 ans ou jusqu’à progression de la maladie, toxicité intolérable, sortie d’étude, ou décision d’interruption du traitement par l’investigateur. Le critère principal était la réponse objective, définie comme la proportion de patients présentant une réponse complète ou une réponse partielle, chez tous les sujets qui avaient reçu au moins une dose de pembroliluzumab; la réponse était confirmée à l’aide des Critères de Réponse Tumorale des Tumeurs Solides (critères RECIST) version 1.1. par l’autorité centrale de contrôle. L’innocuité du traitement était également évaluée chez tous les patients traités. L’essai est toujours en cours ; toutefois, le recrutement des sujets en est clos. (…).

Entre le 7 juin 2016 et le 9 février 2017, nous avons examiné 169 patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé, dont 104 étaient éligibles, recrutés et traités. À partir de la tombée des données, survenue le 13 février 2018, 17 (16%) patients recevaient encore le pembrolizumab. Nous avons enregistré une réponse objective chez 18 (17% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 11-26) patients sur 104. Les meilleures réponses globales étaient une (1%) réponse complète et 17 (16%) réponses partielles ; simultanément, 46 (44%) patients présentaient une maladie stable, 34 (33%) une maladie en progression, et six (6%) patients n’avaient pas pu bénéficier d’une évaluation après la visite de recrutement (ligne de base), au moment de la tombée des données, ces patients ont donc été décrétés non-évaluables. Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 76 (73%) patients sur 104, événements qualifiés de graves chez 16 (15%) patients sur 104. Des événements indésirables de grade 3 liés au traitement ont été rapportés chez 25 (24%) patients sur 104 ; les plus communément relevés étant des augmentations de concentration en aspartate aminotransférase chez sept (7%) patients, des augmentations de concentration en alanine aminotransférase chez quatre (4%) patients, et des fatigues chez quatre (4%) patients. Un événement indésirable de grade 4 (hyperbilirubinémie) est survenu. Un décès associé à une oesophagite ulcéreuse a été imputé au traitement. Des hépatites à médiation immunitaire sont survenues chez trois (3%) patients, mais il n’y a pas eu de cas de d’infections virales.

Le pembrolizumab s’est montré efficace et tolérable chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé, qui avaient précédemment bénéficié d’un traitement au sorafenib. Ces résultats indiquent que le pembrolizumab pourrait représenter une option de traitement pour ces patients. Deux essais de phase 3 sont actuellement en cours, avec pour but d’évaluer ce médicament comme traitement de deuxième intention chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire. Prof Andrew X Zhu, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 juin 2018

Financement : Merck & Co, Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomehépatocellulaire #tivantinib #sorafenib Tivantinib pour le traitement de deuxième intention pour le traitement du carcinome hépatocellulaire avancé à niveau élevé d’expression de MET (METIV-HCC) : analyse finale d’une étude de phase 3 randomisée, contrôlée par placebo

Carcinome hépatocellulaire métastasé
Source: https://www.flickr.com/

Le tivantinib (ARQ 197), un inhibiteur oral sélectif de MET, a amélioré la survie globale et la survie sans progression de la maladie dans une étude randomisée contre placebo de phase 2 chez des patients à niveau élevé d’expression de MET (MET-high) précédemment traités avec du sorafenib. Le but de cette étude de phase 3 était de confirmer les résultats obtenus lors de l’essai de phase 2.

Nous avons effectué une étude de phase 3 randomisée en double – aveugle et contrôlée par placebo dans 90 centres situés en Australie, aux Etats-Unis, Europe, et Nouvelle Zélande. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, et étaient atteints de carcinome hépatocellulaire non résécable histologiquement confirmé présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, une expression de MET élevée (MET-high ; niveau d’intensité de coloration ≥ 2 chez ≥ 50% des cellules tumorales), une cirrhose (Child-Pugh A), et une progression de la maladie confirmée par radiographie après thérapie comprenant du sorafenib. 

Nous avons réparti les patients par tirage au sort (2:1) par blocs de 3, à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur pour recevoir le tivantinib per os (120 mg deux fois par jour) ou le placebo (deux fois par jour) ; les patients étaient stratifiés selon l’invasion vasculaire, la propagation extra-hépatique, et les concentrations en α-fétoprotéine (≤ 200 ng/mL ou > 200 ng/mL). Le critère principal était la survie globale dans la population en intention de traiter. Les analyses d’efficacité ont été effectuées par intention de traiter et les analyses d’innocuité ont été effectuées chez tous les patients qui avaient reçu le médicament à l’étude, quelle qu’en soit la dose. (…).

Entre le 27 décembre 2012 et le 10 décembre 2015, 340 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le tivantinib (n=226) ou le placebo (n=114). Après une période médiane de suivi de 18.1 mois, (Intervalle Interquartile [IQR] 14.1-23.1), la médiane de survie globale était de 8.4 mois (Intervalle de Confiance [IC] 6.8-10.0) dans le groupe tivantinib et de 9.1 mois (7.3-10.4) dans le groupe placebo (rapport des risques 0.97 ; IC 95% 0.75-1.25 ; p=0.81). 

Les événements indésirables de grade 3 ou plus apparus pendant le traitement sont survenus chez 125 (56%) des 225 patients du groupe tivantinib et chez 63 (55%) des 114 patients du groupe placebo; les plus communément relevés étant ascites (16 [7%] patients), anémie (11 [5%] patients), douleur abdominale (neuf [4%] patients), et neutropénie (neuf [4%] patients) dans le groupe tivantinib. 50 (22%) des 226 patients du groupe tivantinib et 18 (16%) des 114 patients du groupe placebo sont décédés dans les 30 jours suivant l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude ; la détérioration de l'état général (huit [4%] patients) et la défaillance hépatique (quatre [2%] patients) étaient les causes les plus communes de décès dans le groupe tivantinib. Trois (1%) des 225 patients du groupe tivantinib sont décédés d’un événement indésirable grave lié au traitement (une septicémie, une anémie accompagnée d’une défaillance rénale aigue, et un syndrome coronarien aigu).

Le tivantinib n’a pas amélioré la survie globale en comparaison du placebo chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé à niveau élevé d’expression de MET; ayant précédemment été traités au sorafenib. Bien que cet essai METIV-HCC se soit révélé négatif, cette étude montre la faisabilité d’études quantitatives de biomarqueurs chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé. D'autres études randomisées seront nécessaires pour définir si l’inhibition de MET pourrait être un traitement potentiel pour certains échantillons de patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé. Lorenza Rimassa, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2018

Financement : ArQule Inc et Daiichi Sankyo (Groupe Daiichi Sankyo).

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #carcinomehépatocellulaire #ablation #microondes #radiofréquences Efficacité d’une ablation par microondes versus ablation par radiofréquences pour le traitement d’un carcinome hépatocellulaire chez des patients atteints d’une pathologie hépatique chronique : un essai randomisé contrôlé de phase 2

Carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire.
Source icongraphique/https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Fibrolamellar_hepatocellular_carcinoma_-_very_high_mag.jpg

L’ablation par radiofréquences est le traitement recommandé aux patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire présentant des lésions inférieures 3 cm et qui ne sont donc pas candidats à la chirurgie. L’ablation par micro-ondes est une technique plus récente avec certains avantages théoriques qui n’ont pas encore été confirmés cliniquement. Notre but était de comparer l’efficacité de ces deux techniques pour le traitement du carcinome hépatocellulaire présentant des lésions de 4 cm ou moins.

Nous avons effectué une étude randomisée et contrôlée de phase 2 en simple – aveugle dans quatre centres universitaires tertiaires situés en France et en Suisse. Des patients, atteints de pathologie hépatique chronique et d’un carcinome hépatocellulaire présentant jusqu’à trois lésions inférieures à 4 cm, non éligibles pour un traitement chirurgical, étaient randomisés pour subir une ablation par micro-ondes (groupe expérimental) ou pour ablation par radiofréquences (groupe contrôle). La randomisation était centralisée et effectuée par la méthode à taille de blocs fixée (blocs de 4) à l' aide d'enveloppes scellées et n’avaient pas accès au tableau de randomisation ; en revanche, les investigateurs y avaient accès, du fait que les dispositifs médicaux utilisés étaient différents. Le critère principal était la proportion de lésions présentant une progression locale de la tumeur à 2 ans de suivi. La progression locale de la tumeur était définie par l’apparition d’un nouveau nodule avec les caractéristiques typiques d’un carcinome hépatocellulaire sur le bord de la zone d’ablation. Toutes les analyses étaient effectuées sur la population per protocole. Cette étude est terminée, mais les patients ont été suivis pendant 5 ans. (…).

Entre le 15 novembre 2011 et le 27 février 2015, 152 patients ont été répartis de manière aléatoire : 76 patients ont subi une ablation par micro-ondes et 76 patients ont subi une ablation par radiofréquences. Pour l’analyse per protocole, cinq patients ont été exclu du groupe ablation par micro-ondes, de même que trois patients du groupe ablation par radiofréquences. La période médiane de suivi était de 26 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 18-29) dans le groupe ablation par micro-ondes et de 25 mois (18-34) dans le groupe ablation par radiofréquences. Deux ans plus tard, six (6%) lésions sur les 98 dénombrées au départ ont présenté une progression tumorale locale dans le groupe ablation par micro-ondes, de même que 12 (12%) lésions sur les 104 dénombrées au départ dans le groupe ablation par radiofréquences (rapport de risques 1.62, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.66-3.94 ; p=0.27). Les complications se sont révélées rares, avec deux complications de grade 4 (deux hémorragies artérielles requérant une embolisation, toutes deux dans le groupe ablation par micro-ondes) et trois complications de grade 3 (pneumothorax ; lésion de veine ombilicale ; nécrose segmentaire intra-hépatique, survenant toutes dans le groupe ablation par radiofréquences). Aucun décès imputable aux traitements n’a été dénombré.

Bien que nous n’ayons pas mis en évidence que le traitement ablatif par micro-ondes était plus efficace que l’ablation par radiofréquences, pour le traitement de lésions carcinomateuses hépatocellulaires de 4 cm ou moins, nos résultats montrent que la proportion de lésions avec progression tumorale locale au bout de deux années de suivi était faible ; quelle que soit la méthode d’intervention percutanée testée. Naïk Vietti Violi, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 1^er mars 2018

Financement : Microsulis (AngioDynamics).

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ        

#thelancet #carcinomehepatocellulaire #lenvatinib #sorafenib Lenvatinib versus sorafenib pour le traitement en première ligne des patients atteints de carcinome hépatocellulaire non résécable : un essai de non-infériorité randomisé de phase 3

Carcinome hépatocellulaire à cellules Hep G2.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Hep_G2

Dans un essai de phase 2, le lenvatinib, un inhibiteur des récepteurs VEGF 1-3, des récepteurs FGF 1-4 et du récepteur PDGF-α, RET, et KIT, a montré une activité en cas de carcinome hépatocellulaire. Notre but était de comparer la survie globale chez des patients traités avec du lenvatinib versus sorafenib comme traitement de première ligne en cas de carcinome hépatocellulaire.

Il s’agissait ici d’un essai ouvert de non-infériorité de phase 3, multicentrique, dont les patients recrutés étaient atteints d’un carcinome hépatocellulaire non résécable qui n’avaient pas reçu de traitement à un stade avancé de leur pathologie ; effectué dans 154 sites situés dans 20 pays des régions Asie-Pacifique, d’Europe, et Amérique du Nord. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) par un système internet de réponse vocale interactive - et stratifiés selon leur région, le niveau d’invasion de la tumeur au niveau de la veine porte, l’étendue extrahépatique de la tumeur, ou les deux ; le statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group status dans le texte), et le poids corporel - pour recevoir du lenvatinib (12 mg/jour pour un poids corporel ≥ 60 kg ou 8 mg/jour pour un poids corporel < 60 kg) ou le sorafenib 400 mg deux fois par jour au cours des cycles de 28 jours. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie globale, mesurée à partir de la date de randomisation jusqu’à la date de décès, quelle qu’en soit la cause. L’analyse d’efficacité a été réalisée selon le principe de l’intention de traiter, et seuls les patients qui avaient reçu le traitement ont été inclus dans l’analyse d’innocuité. La marge de non-infériorité était fixée à 1.08. (…).

Entre le 1^er mars 2013 et le 30 juillet 2015, 1 492 patients ont été recrutés. 954 patients déclarés éligibles pour inclusion dans l’étude ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le lenvatinib (n=478) ou le sorafenib (n=476). La période médiane de survie sous lenvatinib était de 13.6 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 12.1-14.9) était non-inférieure à celle observée sous sorafenib (12.3 mois, 10.4-13.9 ; hazard ratio 0.92, IC 95% 0.79-1.06), satisfaisant ce faisant aux critères de non-infériorité. Les événements indésirables, quel qu’en soit le grade, étaient hypertension (201 [42%]), diarrhée (184 [39%]), diminution de l’appétit (162 [34%]), et diminution du poids corporel (147 [31%]) sous lenvatinib, et érythrodysesthésie palmaire-plantaire (249 [52%]), diarrhée (220 [46%]), hypertension (144 [30%]), et diminution de l’appétit sous sorafenib.

Le lenvatinib était non-inférieur au sorafenib pour ce qui est de la survie globale des patients atteints de carcinome hépatocellulaire non précédemment traité. L’innocuité et la tolérance était cohérents par rapport aux précédentes observations. Prof Masatoshi Kudo, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 9 février 2018

Financement : Eisai, Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #carcinomehépatocellulaire #regorafenib #sorafenib Regorafenib administré chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire qui a progressé sous sorafenib (RESORCE) : essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, et contrôlé par placebo

Carcinome hépatocellulaire.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hepatocellular_carcinoma_1.jpg

Il n’existe actuellement pas de traitement systémique destiné aux patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC), dont la maladie a progressé sous traitement sorafenib. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du regorafenib chez des patients atteints de CHC dont la maladie a progressé sous traitement regorafenib.

Dans cet essai de phase 3 en groupes parallèles, randomisé en double-aveugle, effectué dans 152 sites situés dans 21 pays, des adultes atteints de CHC tolérants au sorafenib (≥400 mg/jour pendant au moins 20 jours sur les 28 jours de traitement), dont la maladie a progressé sous sorafenib, et présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh A), ont été recrutés.

Les patients ont été répartis dans les groupes de manière aléatoire (2:1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur et un système de réponse vocale interactif, et stratifiés par région géographique, statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), invasion macrovasculaire, maladie extrahépatique, et niveau de α-fetoprotein pour recevoir les meilleurs soins de soutien + regorafenib 160 mg ou le placebo une fois par jour au cours des semaines 1-3 de chaque cycle de 4 semaines. Ni les investigateurs, ni les patients, ni le sponsor n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évalutation de l’essai était la survie globale (définie comme la période écoulée entre la randomisation et le décès, quelle qu’en soit la cause) et analysée sur population en intention de traiter.

Entre le 14 mai 2013 et le 31 décembre 2015, 843 patients ont été dépistés ; 573 d’entre eux ont été recrutés et randomisés (379 « assignés regorafenib » et 194 « assignés placebo » ; constituant ce faisant la population analysées pour l’efficacité), et 567 ont commencé à prendre leur traitement (374 ont reçu le regorafenib et 194 ont reçu le placebo = population pour analyse d’efficacité). Le regorafenib a amélioré la survie globale avec un hazard ratio de 0.63 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.50-0.79 ; valeur de p unilatérale <0.0001) ; la médiane de survie était de 10.6 mois (IC 95% 9.1-12.1) pour le regorafenib versus 7.8 mois (6.3-8.8) pour le placebo. 

Des évènements indésirables étaient rapportés chez tous les patients recevant le regorafenib (374 [100%] sur 374) et chez 179 (93%) patients sur 193 recevant le placebo.

Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 les plus intéressants sur le plan clinique, dus au traitement, étaient hypertension (57 patients [15 %] dans le groupe regorafenib  versus neuf [5 %] dans le groupe placebo), syndrome pied-main (47 patients [13 %] versus un [1%]), fatigue (34 patients [9%] versus neuf patients [5%]), et diarrhée (12 patients [3%] versus aucun patient). 

Sur les 88 décès décomptés (évènements indésirables de grade 5) rapportés au cours de cette étude, (50 patients [13%] assignés au regorafenib et 38 [20%] assignés au placebo), sept (2%) étaient imputables au médicament à l’étude dans le groupe regorafenib et deux (1%) dans le groupe placebo, y compris deux patients (1%) présentant une insuffisance hépatique dans le groupe placebo.

Le regorafenib est le seul traitement systémique ayant apporté un bénéfice de survie chez les patients atteints de CHC, dont la maladie progressait sous traitement sorafenib. De futurs essais sont à indiquer pour l’exploration des combinaisons du regorafenib avec d’autres agents systémiques et traitements de troisième intention pour les patients ayant eu un échec avec un traitement précédent ou ne tolérant pas le passage d’un traitement sorafenib à un traitement regorafenib. Dr Jordi Bruix, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 décembre 2016

Financement : Bayer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#trendsinendocrinologyandmetabolism #cholestérol #lipotoxicité #stéatohépatite #SHNA Le Rôle du Cholestérol dans la Pathogénèse de la SHNA

La « NASH », ou stéatohépatite non-alcoolique (SHNA), est une maladie du foie qui associe une accumulation de graisse dans le foie, une inflammation et une dégénérescence des cellules hépatiques.
Source iconographique et légendaire: http://www.genfit.fr/aires-therapeutiques/nash/

La lipotoxicité est la force motrice du développement de l’inflammation hépatique progressive et de la fibrose, générant ce faisant le développement de la Stéatohépatite Non Alcoolique (SHNA) pouvant progresser vers une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire (CHC), comme observé dans un sous-groupe de patients atteints de « foie gras ».

Alors que les mécanismes moléculaires sous-jacents responsables du développement de l’inflammation et de la fibrose, caractéristiques d’une SHNA progressive, restent confus ; des indices émergents suggèrent que le cholestérol hépatique libre (CL) hépatique reste une molécule lipotoxique critique dna le développement de la SHNA expérimentale et de la SHNA humaine. Dans cette revue de littérature, nous examinons les effets d’un CL excessif dans les hépatocytes, les cellules de Kupffer (CK), des cellules stellaires hépatiques (CTH), et des mécanismes subcellulaires par lesquels Un CL excessif peut induire une toxicité cellulaire ou proinflammatoire ainsi que des effets profibrotiques dans ces cellules. George N. Ioannou, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 17 décembre 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncology #carcinomehépatocellulaire #ramucirumab #sorafenib Ramucirumab versus placebo comme traitement de deuxième ligne suivant un traitement de première intention avec sorafenib (REACH) chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé : essai de phase 3 multicentrique randomisé en double – aveugle

Source: http://slideplayer.fr/slide/466496/

L’angiogénèse médiée par le VEGF et le VEGF récepteur 2  contribue à la pathogénèse du carcinome hépatocellulaire. Le ramucirumab est un anticorps monoclonal recombinant de classe IgG1et un antagoniste du VEGF récepteur 2. Notre but était d’évaluer la sécurité et l’efficacité du ramucirumab dans le carcinome hépatocellulaire avancé suivant une thérapie de première ligne avec sorafenib.

Dans cet essai  de phase 3 multicentrique randomisé en double-aveugle et contrôlé par placebo, des patients ont été recrutés dans 154 centres situés dans 27 pays. Les patients éligibles, âgés de 18 ans et plus, étaient atteints de carcinome hépatocellulaire de stade C ou de stade B [selon la classification de la clinique pour le cancer du foie de Barcelone (BCLC)] réfractaire ou ne pouvant être traité par thérapie locorégionale ; présentaient une maladie de Child - Pugh de grade A, un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 avaient précédemment reçu du sorafenib (interrompu du fait d’une progression de l’intolérance), et présentaient des profils hématologiques et biochimiques adéquats.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir ramucirumab par voie intraveineuse (8 mg/kg) ou le placebo toutes les deux semaines et les meilleurs soins d’appoint jusqu’à progression de la maladie, toxicité intolérable, ou décès. La randomisation a été stratifiée par région géographique et cause de la maladie hépatique, à l’aide de la méthode par permutation de blocs. Ni le personnel médical, ni les investigateurs, ni le sponsor n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal évalué était la survie globale dans la population en intention de traiter. (…).

Entre le 4 novembre 2010 et le 18 avril 2013, 565 patients ont été recrutés ; 283 patients ont reçu le ramucirumab et 282 ont reçu le placebo. La médiane de survie globale était de 9.2 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 8.0-10.6) versus 7.6 mois (6.0-9.3) pour le groupe placebo (HR 0.87 [IC 95% 0.72-1.05] ; p=0.14). Les événements indésirables de grade 3 ou plus survenant chez plus de 5% des patients étaient ascite (13 [5%] sur 277 patients recevant le ramucirumab versus 11 [4%] sur 276 patients recevant le placebo), hypertension (34 [12%] versus dix [4%]), élévation des taux d’aspartate aminotransférase (15 [5%] versus 23 [8%]), thrombocytopénie (13 [5%] versus une [<1%]), hyperbilirubinémie (trois [1%] versus 13 [5%]), et élévation des taux de bilirubine dans le sang (cinq [2%] versus 14 [5%]). L’événement indésirable dû au traitement (≥1%) les plus fréquemment rapportés de quelque grade que ce soit ou de grade 3 ou plus était néoplasme malin en progression.

Le traitement de seconde ligne avec ramucirumab n’a pas amélioré la survie globale de manière significative par rapport au placebo, chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé. Aucun paramètre relevant de l’évaluation de la sécurité de l’essai n’a été noté chez les patients éligibles, ainsi, le profil de sécurité est resté gérable.  Dr Andrew X Zhu, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2015

Financement : Eli Lilly and Co

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetoncology #microRNA #microARNsérique #carcinomehépatocellulaire Un classificateur de microARN sérique pour la détection du carcinome hépatocellulaire : une étude longitudinale, multicentrique et rétrospective d’identification de biomarqueur, avec étude cas – témoins emboîtés

Rosettes de podosome- Cellules de carcinome hépatocellulaire traitées avec de la TGFβ
Source iconographique et légendaire:http://www.inserm.fr/thematiques/physiopathologie-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/cirrhose 

Il n’a pas encore été fait été fait état de la capacité des microARNs (miARNs) à détecter le carcinome hépatocellulaire préclinique. Notre but était d’identifier et d’évaluer une combinaison de miARNs sériques pouvant détecter la présence sur le plan clinique d’un carcinome préclinique hépatocellulaire chez des patients à risque.

Nous avons effectué cette étude en trois étapes, incluant des sujets contrôles sains, des porteurs de HBsAg inactif, des sujets atteints d’hépatite B chronique, des sujets atteints de cirrhose du foie induite par l’hépatite B, et des patients atteints de carcinome hépatocellulaire diagnostiqué dans quatre hôpitaux situés en Chine. Nous avons fait usage d’une analyse à variables ordonnées et de la PCR quantitative pour l’identification de 19 miARNs sériques candidats qui étaient augmentés chez six patients atteints de carcinome hépatocellulaire, comparés avec huit patients contrôle atteints d’hépatite B chronique. À l’aide d’une cohorte d’entraînement de patients atteints de carcinome hépatocellulaire et des patients de contrôle, nous avons construit un classificateur de miARNs sériques pour détecter le carcinome hépatocellulaire. Nous avons ensuite validé la capacité du classificateur dans deux cohortes  indépendantes de patients et de contrôles. Nous avons également établi la capacité du classificateur de prédire le carcinome hépatocellulaire préclinique dans une étude cas-témoins emboîtés, où les sérums ont été recueillis prospectivement chez des sujets atteints de carcinome hépatocellulaire avant le diagnostic préclinique et chez des patients atteints d’hépatite B appariés qui n’ont pas développé de cancer, et issus de même programme de surveillance. Nous avons utilisé la sensibilité, spécificité, l’aire caractéristique sous la courbe ROC pour évaluer la performance diagnostique, et comparé le classificateur de miARN avec  l’α-fetoprotéine à un seuil de 20 ng/mL (AFP 20).

Entre le 1^er août 2009 et le 31 août 2013, nous avons recruté 257 participants pour établissement de la cohorte informée, et 352 et 139 participants aux deux cohortes de validation respectivement. Dans une troisième cohorte de validation, 27 patients atteints de carcinome hépatocellulaire et 135 contrôles appariés ont été inclus dans l’étude cas-témoins emboîtés qui a eu lieu entre le 1^er août 2009 et le 31 août 2014. Nous avons identifié un classificateur (C_mi) contenant sept miARNs exprimés différemment (miR-29a, miR-29c, miR-133a, miR-143, miR-145, miR-192, et miR-505) qui pourraient détecter le carcinome hépatocellulaire. C_mi s’est révélé plus précis que AFP20 dans la distinction des sujets atteints de carcinome hépatocellulaire des contrôles dans les cohortes de validation, mais pas dans la cohorte d’entraînement (AUC 0.826 [Intervalle de Confiance -IC-95% 0.771-0.880] versus 0.814 [0.756-0.872], p=0.72 dans la cohorte d’entraînement ; 0.817 [0.769-0.865] versus 0.709 [0.653-0.765], p=0.00076 dans la cohorte de validation 1 ; et 0.884 [0.818-0.951] versus 0.796 [0.706-0.886], p=0.042 pour la cohorte de validation 2). Dans toutes les quatre cohortes, C_mi a montré une plus grande sensibilité (de 70.4% à 85.7%) qu’AFP20 (40.7-69.4%) pour la détection du carcinome hépatocellulaire au moment du diagnostic, alors que sa spécificité (80.0-91.1%) dans la détection était similaire à celle d’AFP20 (84.9-1010%). Dans l’étude cas-témoins, la sensibilité de C_mi pour la détection du carcinome hépatocellulaire était de 29.6% (huit cas sur 27) 12 mois avant le diagnostic clinique, et de 48.1% (n=13) 9 mois avant le diagnostic clinique, 48.1% (n=13) 6 mois avant le diagnostic clinique, et 55.6% (n=15) 3 mois avant le diagnostic clinique, alors que la sensibilité de AFP20 était seulement de 7.4% (n=2), 11.1% (n=3), 18.5% (n=5), et 22.2% (n=6) aux temps correspondants (p=0.036, p=0.0030, p=0.021, p=0.012 respectivement). C_mi présentant une AUC plus grande que AFP20 pour l’identification des carcinomes hépatocellulaires de petite taille (AUC 0.833 [0.872-0.883] versus 0.727 [0.664-0.792], p=0.0018) et de stade précoce (AUC 0.824 [0.781-0.868] versus 0.754 [0.702-0.806], p=0.015) ; et était également capable de détecter le carcinome hépatocellulaire α-fetoprotéine négatif (AUC 0.825 [0.779-0.871]).

C_mi est un biomarqueur potentiel du carcinome hépatocellulaire, et est capable d’identifier les carcinomes hépatocellulaires de petite taille, de stade précoce, et α-fetoprotéine négatifs chez les patients à risque. Le classificateur miARN pourrait s’avérer utile dans la détection préclinique du carcinome hépatocellulaire, fournissant aux patients la chance d’une résection curative et une survie plus longue. Xue-Jia Lin, PhD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 15 juin 2015

Financement :    National Key Basic Research Program, National Science and Technology Major Project, National Natural Science Foundation of China.       

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Tivantinib comme traitement de deuxième intention du carcinome hépatocellulaire avancé: etude de phase 2 randomisée et contrôlée par placebo

Exemple de résection - sélection en attente de transplantation hépatique. A. Tomodensitométrie  montrant un carcinome hépatocellulaire (CHC) chez un patient de 55 ans avec syndrome dysmétabolique et stéatohépatite non-alcoolique. B. Résection par laparoscopie (segmentectomie 3). C. Aspect macroscopique de l'examen anatomo-pathologique révélant un CHC de grade 2 d'Edmonson avec envahissement vasculaire sur cirrhose. D. Transplantation hépatique d'attente à partir d'un donneur cadavérique réalisée 4 mois plus tard. E. Vibert and T. Ishizawa, in Journal de Chirurgie Viscérale, available online 13 June 2012, in press
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878786X12000964

Le tivantinib (ARQ 197), un inhibiteur oral sélectif du proto-oncogène MET, a fait montre d’une activité anti tumorale prometteuse dans des cas de carcinome hépatocellulaire, en monothérapie et en combinaison avec le sorafenib. Notre but était d’étudier l’efficacité et la sécurité du tivantinib comme traitement de deuxième intention du carcinome hépatocellulaire avancé.

Dans cette étude multicentrique en double – aveugle de phase 2, randomisée et contrôlée par placebo, nous avons recruté des patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé et de cirrhose Child-Pugh de Type A, chez qui la maladie avant progressé, ou qui n’étaient pas en mesure de supporter un traitement de première intention systémique. Nous avons répartis de manière aléatoire des patients (proportion 2:1) pour recevoir le tivantinib (360 mg 2 fois par jour) ou le placebo jusqu’à progression de la maladie. La dose de tivantinib a été ramenée à 240 mg 2 fois par jour du fait de la grande fréquence observée de neutropénies de grade 3 dues au traitement. La randomisation a été effectuée de façon centralisée par un système vocal interactif, et stratifiée en fonction du statut de performance et d’invasion vasculaire (critères de mesure de l’Eastern Cooperative Oncology Group). Le paramètre principal mesuré était le temps écoulé jusqu’à progression, selon les examens radiologiques effectués par un organisme indépendant, sur la population en intention de traiter. Nous avons étudiés des échantillons de tumeurs pour ce qui est de l’expression de MET à l’aide de techniques d’immunohistochimie (une expression de MET était considérée comme élevée si elle était ≥ 2+ dans ≥ 50% des cellules tumorales). (…).

71 patients ont été désignés de manière aléatoire pour recevoir du tivantinib (38 à raison de 360 mg 2 fois par jour et 33 à raison de 240 mg 2 fois par jour) ; 36 patients étant désignés de manière aléatoire pour recevoir le placebo. Au moment de l’analyse, 46 (65%) patients du groupe tivantinib et 26 (76%) patients du groupe placebo étaient dans un était de progression de leur pathologie. Le temps écoulé avant progression était plus long chez les patients recevant le tivantinib (1,6 mois [Intervalle de Confiance – IC – 95% 1,4 – 2,8]) que chez ceux recevant le placebo (1,4 mois [1,4-1,5] ; hazard ratio [HR] 0,64, IC 90% 0,43-0,94 ; p=0,04). Pour ce qui est des patients porteurs de tumeurs à expression de MET élevée, le temps médian jusqu’à progression était plus long chez les patients recevant le tivantinib que chez ceux recevant le placebo (2,7 mois [IC 95% 1,4-8,5] pour 22 patients à expression de MET élevée sous tivantinib versus 1,4 mois [1,4-1,6] pour 15 patients à expression de MET élevée sous placebo ; HR 0,43 ; IC 95% 0,19 – 0,97 ; p=0,03). Les évènements indésirables graves les plus communs de grade 3 ou plus dans le groupe tivantinib étaient neutropénie (10 patients [14%] versus 0 dans le groupe placebo) et anémie (huit [11%] versus 0 dans le groupe placebo]). Huit patients (21%) du groupe tivantinib 360 mg ont présenté des neutropénies de grade 3 ou plus, en comparaison avec les deux (6%) patients du groupe tivantinib 240 mg. Quatre morts reliées au tivantinib sont survenues du fait de l’occurrence d’une neutropénie sévère. 24 (34%) patients du groupe tivantinib et 14 (39%) patients du groupe placebo ont présenté des évènements indésirables sévères.

Le tivantinib pourrait représenter une option de traitement de deuxième ligne chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire et cirrhose du foie bien compensée, particulièrement chez des patients atteints de tumeurs à MET élevé. La confirmation à l’aide d’études de phase 3 serait nécessaire, avec pour dose initiale 240 mg 2 fois par jour de tivantinib. Armando Santoro MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 20 November 2012, in press

Financement: ArQule, Daiichi Sankyo

Source: The Lancet Oncology / Traduction et adaptation: NZ

Recommandations concernant la transplantation hépatique en cas de carcinome hépatocellulaire: rapport d'une conférence internationale de consensus

Macroscopie: carcinome hépatocellulaire sur hémochromatose. La tumeur est nodulaire, blanchâtre, tranchant sur le reste de foie cirrhotique de coloration brune. Source: anapath-paris7.aphp.fr/.../album/diapo266.htm

Bien que la tranplantation de foie soit un acte thérapeutique largement accepté dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC), il reste beaucoup de controverses et en particulier, il n'y a pas de lignes directrices consensuellement approuvées par tous dans ce domaine.

Une conférence internationale de consensus s'est tenue du 2 décembre 2010 au 4 décembre 2010, à Zürich, Suisse, avec pour objet le passage en revue des pratiques actuelles en matière de transplantation de foie chez des patients atteints de CHC; afin de développer et publier des lignes directrices approuvées sur le plan international. La forme adoptée par cette conférence s'est faite sur le modèle danois.

19 groupes d'experts ont préparé des comptes-rendus selon la classification d'Oxford; et rédigé un projet de recommandations en réponse à 19 questions spécifiques. Un jury indépendant de 9 membres a été sollicité pour évaluer ces soumissions et prononcer des recommandations finalisées, à la suite des débats d'experts sur la conférence. Ce rapport présente les 37 déclarations et recommandations finales, couvrant l'évaluation des patients candidats à la transplantation hépatique, les critères de différenciation des patients cirrhotiques des patients non - cirrhotiques, l'influence de la nature de la tumeur en tant que telle sur la prise de décision, la gestion des patients en liste d'attente, le rôle des donneurs vivants, et le suivi post - opératoire. (...) Prof. Pierre - Alain Clavien MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 1 November 2011, in press

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ  

The Lancet Oncology - Juillet 2011

Séance de chimiothérapie. Copyright: Science Photo Library

Dans le numéro de juillet 2011 de la revue "The Lancet Oncology", les investigateurs de l'essai MRC COIN évaluent (...) la combinaison oxaliplatin et fluoro-pyrimidine en chimiothérapie de première ligne pour le traitement du cancer colorectal avancé, Vitale et al font état de leurs investigations relatives au bénéfice de survie suite à une transplantation hépatique chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire, et Sjoquist et al présentent une méta-analyse relative à la survie après thérapie néoadjuvante de cancer oesophagien. The Lancet, Online 28 june 2011.

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ