#thelancet #VIH-1 #HIV-1 #tenofoviralafenamide #tenofovirdisoproxilfumarate #elvitegravir #cobicistat #emtricitabine Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulé avec elvitegravir, cobicistat et emtricitabine, pour le traitement initial d’une infection VIH-1 : deux essais de non-infériorité de phase 3, randomisés en double aveugle

La photo de microscopie électronique représente une vue générale de macrophages infectés par le VIH. L'acidité des différents compartiments est appréciée par la densité des petites particules d'or qui apparaissent sur l'image comme de petits points noirs. Cette densité est forte dans les lysosomes qui sont des compartiments de dégradation, denses aux électrons et donc gris foncés sur la photo (cf moitié droite de la photo). A l'inverse, peu de petites particules d'or sont associées aux grands compartiments qui contiennent des particules virales qui sont clairement identifiées par la présence de particules d'or plus grosses (de 15 nm de diamètre), (cf moitié gauche de la photo). Ces compartiments sont donc très peu acides. On y voit de nombreuses particules virales qui se sont accumulées.

Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1163.htm

Le tenofovir disoproxil fumarate peut provoquer des effets toxiques au niveau du rein et de l’os, liés aux concentrations plasmatiques élevées en tenofovir. Le tenofovir alafenamide est un promédicament réduisant de 90% les concentrations plasmatiques en tenofovir. Les protocoles à base de tenofovir alafenamide  peuvent avoir amélioré la sécurité au niveau du rein et de l’os en comparaison des protocoles à base de tenofovir disoproxil fumarate.

Dans ces deux essais de phase 3 contrôlés en double – aveugle, nous avons recrutés des patients atteints d’infections avec le VIH naïfs de traitements, avec une clairance à la créatinine de 50 mL / minute ou plus dans 178 centres de soins ambulatoires situés dans 16 pays. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir une fois par jour des cachets pour prise per os contenant 150 mg d’elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d’emtricitabine, et 10 mg de tenofovir alafenamide (E/C/F tenofovir alafenamide) ou 300 mg de tenofovir disoproxil fumarate (E/C/F/ tenofovir disoproxil fumarate) avec le placebo correspondant. La randomisation a été effectuée à l’aide d’une séquence d’allocation générée par ordinateur (taille des blocs : 4), stratifiée en fonction de l’ARN du VIH-1, de la numération des CD4, et de la région d’origine aux États-Unis et autres pays. Ni les investigateurs, ni les patients, ni le personnel de l’étude dans son ensemble n’avaient accès aux tableaux de randomisation. Tous les participants recevant au moins une dose du médicament à l’étude ont été inclus dans la population en intention de traiter primaire, pour ce qui est des analyses d’efficacité et de sécurité. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients avec une concentration plasmatique en ARN de VIH-1 inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48, définie par l’algorithme de mesure instantanée de la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) [applicable avec une marge de non-infériorité pré-spécifiée de 12%] et autres critères prédéterminés d’évaluation rénale et osseuse à la semaine 48. (…).

Nous avons recruté les patients du 22 janvier 2013 au 4 novembre 2013 (2 175 patients ont été dépistés et 1 744 d’entre eux ont été admis pour répartition de manière aléatoire dans les groupes); nous en avons  traité 1 733 (866 ont reçu le E/C/F/tenofovir alafenamide et 867 ont reçu le E/C/F/tenofovir disoproxil fumarate). E/C/F/tenofovir alafenamide ne s'est pas montré inférieur au à E/C/F/tenofovir disoproxil fumarate, 800 patients (92%) sur 866 du groupe tenofovir alafenamide et 784 patients (90%) sur 867 du groupe tenofovir disoproxil fumarate présentant une concentration plasmatique en ARN de VIH-1 inférieure à 50 copies / mL (différence ajustée 2.0%, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -0.7 à 4.7). 

Les patients recevant E/C/F/tenofovir alafenamide ont présenté une concentration moyenne en créatinine sérique significativement plus faible que ceux recevant E/C/F/ tenofovir disoproxil fumarate (0.08 versus 0.12 mg/dL ; p<0.0001), une protéinurie significativement plus faible (pourcentage médian de changement -3 versus 20 ; p<0.0001), une diminution en densité minérale osseuse de la colonne vertébrale et de la hanche significativement plus faible [(pourcentage moyen de changement -1.3 versus -2.86 ; p<0.0001) et (-0.66 versus -2.95 ; p<0.0001)] à 48 semaines, respectivement.

À l’issue de 48 semaines de suivi, plus de 90% des patients recevant E/C/F/tenfovir alafenamide ou E/C/F/tenofovir disoproxil fumarate ont montré un effet bénéfique (succès) sur le plan virologique. Les effets sur le rein et l’os ont été significativement plus faibles chez les patients recevant E/C/F/tenofovir alafenamide. Bien que ces études ne permettent pas de conclure de manière définitive sur les événements de sécurité clinique comme l’insuffisance rénale et les fractures, nos données suggèrent que E/C/F/tenofovir alafenamide montrera un profil de sécurité à long terme favorable au niveau de l’os et du rein. Dr Prof Paul E Sax, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 15 avril 2015

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetinfectiousdiseases #HIV #trithérapie #cART Thérapie antirétrovirale intensive à cinq médicaments versus thérapie standard à triple médicament lors d’infection HIV-1 primaire (OPTIRIM-ANRS 147) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

Virus HIV. (...). Les taux de résistance aux traitements antirétroviraux observés chez les patients infectés par le VIH-1 ont diminué entre 2004 et 2009. C’est ce que montre une équipe de l’Inserm qui a suivi ces résistances chez plus de 500 patients en échec thérapeutique. Une bonne nouvelle, probablement liée à la mise en œuvre directe des trithérapies.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/vih-1-moins-de-patients-resistants-aux-traitements

La mise en place précoce d’un traitement par association d’antirétroviraux (cART) au moment de l’infection primaire par HIV-1 pourrait provoquer une inhibition du rétablissement des réservoirs à VIH. Notre but était d’évaluer les effets d’un régime cART intensifié par ajoût de raltegravir et maraviroc, en comparaison de la trithérapie standard cART, sur la charge en ADN-VIH.

Dans cet essai randomisé, ouvert de phase 3, nous avons recruté des patients en provenance d’hôpitaux situés sur tout le territoire Français. Les critères d’inclusion étaient la présence d’une infection primaire à VIH-1 (western blot HIV-1 pour identification partielle et ARN-HIV plasmatique détectable), présentant des symptômes ou un compte des cellules CD4+ inférieur à 500 cellules par µL. Les patients étaient alors répartis de manière aléatoire (1:1) à un schéma thérapeutique incluant cinq médicaments  (raltegravir 400 mg et maraviroc 150 mg deux fois par jour, avec une combinaison à dose fixe de tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour) ou une trithérapie standard cART (tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour), à l’aide de la génération d’une séquence de randomisation par blocs de taille variable. Le critère principal d’évaluation était le nombre médian de copies de VIH-ADN pour 10⁶ cellules sanguines mononucléaires (PBMC) au mois 24, analysé sur population en intention de traitée, définie par l’ensemble des patients ayant commencé le traitement leur étant assigné. (…).

Entre le 26 avril 2010 et le 13 juillet 2011, 110 patients ont été recrutés ; 92 d’entre eux ont été inclus en séquence de randomisation et 90 d’entre eux ont commencé effectivement leur traitement (45 dans chaque groupe). Six (13%) patients du groupe thérapie cART intensive et deux (4%) du groupe thérapie cART standard sont sortis de l’étude avant le mois 24. Au mois 24, les charges en VIH-ADN étaient similaires entre les groupes  (2.35 [Intervalle Interquartile IQR 2.05-2.50] log₁₀ pour 10⁶ PBMC dans le groupe thérapie cART intensive versus 2.25 [1.71-2.55] dans le groupe thérapie cART standard ; p=0.21). Huit événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie  cART intensive et sept événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie cART standard. Trois événements indésirables cliniques graves ont été rapportés : deux (pancréatite et lipodystrophie) dans le groupe  thérapie cART standard, qui ont été considérés comme liés au traitement, et un événement (tentative de suicide) dans le groupe thérapie cART intensive, qui n’était lié au traitement.

Après 24 mois, la thérapie cART intensifiée par ajoût de raltegravir et maraviroc n’a pas eu d’effet plus important sur les réservoirs sanguins que la thérapie cART standard. Ces résultats devraient aider à la conception de futurs essais visant à la diminution des reservoirs HIV chez les patients atteints d’infection HIV-1 primaire. Dr Antoine Chéret MD et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant – première, 17 février 2015

Financement : Inserm–ANRS, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck, et ViiV Laboratories.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Dolutegravir une fois par jour versus darunavir + ritonavir chez des adultes infectés par le virus VIH-1, n’ayant pas reçu d’antirétroviraux au préalable (FLAMINGO) : résultats à 48 semaines de l’étude de phase 3b randomisée et ouverte

Virus HIV. [Copyright Inserm, J.C. Chermann]
Les taux de résistance aux antirétroviraux observés chez les patients infectés au VIH-1 ont diminué entre 2004 et 2009. C'est ce que montre une équipe de l'inserm qui a suivi ces résistances chez plus de 500 patients en échec thérapeutique. Une bonne nouvelle, probablement liée à la mise en oeuvre directe des trithérapies.
Source iconographique et commentaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/vih-1-moins-de-patients-resistants-aux-traitements

Le dolutegravir a montré sa non-infériorité par rapport à un inhibiteur de l’integrase et sa supériorité à un inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase (NNRT1). Dans l’étude FLAMINGO, nous avons comparé dolutegravir contre [darunavir + ritonavir] chez des sujets n’ayant pas reçu de traitement antirétroviral au préalable.

Dans cette étude multicentrique de non -infériorité de phase 3b, ouverte, des adultes infectés par le virus VIH-1 n’ayant pas reçu de traitement antirétroviral au préalable, montrant une concentration d’ARN du VIH-1 de 1000 copies par mL ou plus et aucune résistance au dépistage, ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir : soit dolutegravir à raison de 50 mg une fois par jour, soit darunavir + ritonavir à raison respectivement de 800 mg  et 100 mg une fois par jour, avec tenofovir-emtricitabine ou abacavir-lamivudine choisis par l’investigateur. La randomisation a été stratifiée par en fonction du titre d’ARN VIH-1 mesuré au dépistage (≤100 000 ou >100 000 copies par mL) et de la sélection par l’inhibiteur nucléosidique de la reverse transcriptase (NRT1). Le critère principal de mesure était la proportion de patients atteignant un titre d’ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL (algorithme instantané de la Food and Drug Administration [FDA]) à la semaine 48 avec une marge de non-infériorité de 12%. (…).

Le recrutement a commencé le 31 octobre 2011, et s’est achevé le 24 mai 2012 ; il a eu lieu dans 64 centres de recherche situés dans neuf pays dans le monde. Sur 595 patients dépistés, 484 patients ont été inclus dans l’analyse (242 dans chaque groupe). À la semaine 48, 217 (90%) patients recevant le dolutegravir et 200 (83%) patients recevant darunavir + ritonavir montraient un titre d’ARN du VIH-1 de moins de 50 copies par mL (différence après ajustement 7.1%, Intervalle de Confiance [IC] 0.9-13.2), avec une non – infériorité [évaluée par l’analyse secondaire pré-spécifiée] du dolutegravir plus importante (p=0.025). L’échec du traitement sur le plan virologique est survenu chez deux (<1%) patients dans chaque groupe ; nous n’avons enregistré aucune résistance émergente au traitement, dans aucun des groupes de patients. L’interruption de traitement dus aux évènements indésirables ou de sortie prématurée d’étude était moins fréquente dans le groupe dolutegravir (quatre [2%] patients) que dans le groupe darunavir + ritonavir (dix [4%] patients) et a contribué à la différence en termes de taux de réponse. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient diarrhée (dolutegravir 41 [17%] patients versus darunavir + ritonavir 70 [29%] patients), nausée (39 [16%] versus 43 [18%]), et migraine (37 [15%] versus 24 [10%]). Les patients recevant le dolutegravir ont montré des niveaux de lipoprotéines de faible densité (LDL) de grade 2 ou plus significativement moins importantes (11 [2%] versus 36 [7%] ; p=0.0001).

Le dolutegravir administré une fois par jour s’est montré supérieur à [darunavir + ritonavir]. Le dolutegravir administré une fois par jour en combinaison avec une dose fixe de NRTIs représente une option de traitement nouveau efficace pour les patients infectés au VIH-1, n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Dr Bonaventura Clotet MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 1^er avril 2014

Financement : ViiV Healthcare et Shionogi & Co.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ  

Dolutegravir administré une fois par jour versus raltegravir chez des adultes naïfs aux antirétroviraux atteints par une infection HIV-1 : résultats à 48 semaines de l’étude de non-infériorité SPRING-2, randomisée en double aveugle

Répartition géographique de l'infection à VIH-1 et du paludisme. Données OMS, 2004. In Médecine et Maladies Infectieuses Volume 40, Issue 5, May 2010, Pages 256 - 267
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0399077X09003230

Le dolutegravir (S/GSK1349572) est un inhibiteur de l’HIV intégrase d’administration monoquotidienne doué d’une puissante activité antivirale associée à un profil de sécurité favorable sur le plan clinique. Nous avons comparé le dolutegravir avec l’inhibiteur de l’HIV intégrase raltegravir, comme traitement initial chez des adultes atteints par le HIV-1.

SPRING-2 est une étude clinique à témoin actif de non-infériorité, de phase 3, randomisée et en double aveugle, qui a commencé le 19 octobre 2010, sur 100 sites au Canada, USA, Australie, et en Europe. Des adultes naïfs de tout traitement (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’infection HIV-1, montrant des concentrations de 1000 copies d’ARN HIV-1 par mL, ont été répartis de manière aléatoire à l’aide d’un générateur informatique de séquence de randomisation dans des groupes (1 :1) pour recevoir soit le dolutegravir (50 mg une fois par jour) soit le raltegravir (400 mg deux fois par jour). Les médicaments à l’étude étaient administrés en co-formulation (à savoir en comprimés comprenant également tenovir/emtricitabine ou  abacavir/lamivudine). La randomisation a été stratifiée en fonction du dosage qualitatif/quantitatif biologique de l’ARN HIV-1 (≤ 100 000 copies par mL ou > 100 000 copies par mL) et en fonction de la « colonne vertébrale » de la multithérapie antirétrovirale utilisée. Les investigateurs avaient accès aux résultats des dosages de l’ARN HIV-1 avant la randomisation. Le paramètre principal mesuré était la proportion de participants à l’étude atteignant un taux d’ARN HIV-1 inférieur à 50 copies par mL à 48 semaines, avec une marge de non – infériorité de 10%. Les principaux paramètres secondaires mesurés étaient le changement du compte en cellules CD4 à partir de la ligne de base, l’incidence et la gravité des évènements indésirables, les changements observés sur les paramètres de laboratoire, et les indicateurs génotypiques et phénotypiques de résistance aux médicaments. L’analyse primaire a été effectuée sur population en intention de traiter. (…)

411 patients ont été désignés aléatoirement pour recevoir le dolutegravir et 411 pour recevoir le raltegravir ; ils ont reçu au mois une dose de médicament à l’étude. À 48 semaines, 361 (88%) patients du groupe dolutegravir ont atteint des taux d’ARN HIV-1 inférieurs à 50 copies par mL, en comparaison des 351 (85%) patients du groupe raltegravir (différence ajustée : 2,5% ; Intervalle de Confiance – IC – 95% de -2,2 à +7,1). Les évènements indésirables étaient similaires dans les groupes de traitement. Les évènements les plus communément notés étaient nausée (59 [14%] patients dans le groupe dolutegravir versus 53 [13%] dans le groupe raltegravir), maux de tête (51 [12%] versus 48 [12%]), nasopharyngite (46 [11%] versus 48 [12%], et diarrhée (47 [11%] dans chaque groupe). Quelques patients ont montré des évènements indésirables graves liés au médicament à l’étude (trois [<1%] versus cinq [1%]) ; et quelques patients ont montré des évènements indésirables menant à une interruption d’étude (dix [2%] versus sept [2%] dans chaque groupe). Le compte en cellules CD4 a augmenté (évaluation semaine 48) en comparaison de la ligne de base, dans les deux groupes de traitement, atteignant une moyenne de 230 cellules par μL. (…). Nous n’avons noté aucun indice de résistance émergente aux traitements chez les patients avec échec du traitement sur le plan virologique dans le groupe dolutegravir, alors que parmi les patients du groupe raltegravir montrant un échec du traitement sur le plan virologique, un (6%) a montré une résistance émergente au traitement anti-integrase et quatre (21%) ont montré une résistance émergente aux inhibiteurs de la nucléoside reverse transcriptase.

Les profils de non-infériorité d’efficacité et de sécurité se sont montrés similaires dans le groupe de patients recevant le dolutegravir versus le groupe de patients recevant le raltegravir ; cela signifie que lorsqu’approuvée, la combinaison de l’administration monoquotidienne de dolutegravir et d’une dose fixée à l’avance d’inhibiteurs de la nucleoside reverse transcriptase pourrait se révéler une option efficace nouvelle dans le traitement des infections HIV-1 chez les patients naïfs de traitement. Prof François Raffi MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 8 January 2013

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Efficacité et sécurité de l'administration d'elvitegravir (une fois par jour) versus raltegravir (deux fois par jour) chez des patients HIV-1 recevant déjà un inhibiteur des protéases réhaussé de ritonavir: une étude de non - infériorité de phase 3, randomisée en double - insu

Virus HIV1.
Lipid membrane: Membrane lipidique
Capsid: Capside
Matrix: Matrice
RNA: ARN
Reverse Transcriptase: Transcriptase Inverse
gp 120: protéine virale 120
gp 41: protéine virale 41
Source: http://trialx.com/curetalk/wp-content/blogs.dir/7/files/2011/05/diseases/Hiv-1-1.jpg

L'elvitegravir est un inhibiteur de l'integrase de HIV-1, rehaussé de ritonavir. Notre but était de comparer l'efficacité et la sécurité de l'elvitegravir avec le raltegravir, un autre inhibiteur de l'integrase de HIV-1, chez des patients qui ont déjà reçu un traitement antirétroviral ayant échoué.

Nous avons effectué une étude de phase 3 randomisée, en double insu et en double placebo sur 234 sites situés dans 13 pays. Les patients éligibles avaient un ARN HIV plasmatique de 1000 copies ou plus/mL, quel que soit leur compte de cellules CD4; et montraient une résistance jusqu'à 6 mois à au moins deux classes de médicaments antirétroviraux. Au moment de l'inclusion, tous ces patients étaient sous inhibiteur des protéases rehaussé de ritonavir (+ un autre produit), en régime ouvert. Nous avons réparti les patients (1:1) de manière altéatoire par informatique, par blocs de 4 patients pour recevoir: soit 1. elvitegravir à raison de 150 mg/jour en une fois (n=361 ; dose de 85 mg si administrée de manière concommitante avec atazanavir ou lopinavir avec ritonavir), ou 2. raltegravir à raison de 400 mg, deux fois par jour (n=363).

Des comprimés placebo étaient administrés pour masquer les différences d'administration des doses quotidiennes des autres produits.

Le paramètre principal d'efficacité était l'atteinte et le maintien de la réponse virologique (HIV RNA < 50 copies/mL) jusqu'à la semaine 48. La non-infériorité était préspécifiée avec une marge de 10%. Nous avons ensuite effectué une analyse en intention de traiter modifiée.

Dix (10) patients du groupe elvitegravir et douze (12) patients du groupe raltegravir ont été exclus de l'analyse (soit pou raison de violation de protocole ou parce qu'ils ne recevaient pas le traitement.) 207 (59%) des 351 patients du groupe elvitegravir ont atteint la réponse virologique, comparé aux 203 (58%) des 351 patients du groupe raltegravir (différence de traitement 1,1%; Intervalle de Confiance à 95% -6,0 à + 8,2), satisfaisant aux critères d'infériorité (p=0.001).

Trois (3) patients du groupe elvitegravir ont montré des événements indésirables graves en rapport avec les produits de l'étude, comparé aux 7 patients du groupe raltegravir; 2 patients + 8 patients sont morts, dans chaque groupe respectivement. Un nombre plus élevé de patients du groupe elvitegravir ont montré des diarrhées, jusqu'à la semaine 48 (p=0,023); et plus de patients du groupe raltegravir ont montré une augmentation de l'alanine aminotransférase (p=0,020) ou de l'aspartate aminotransférase (p=0,009).

L'elvitegravir utilisé en combinaison avec un inhibiteur des protéases rehaussé de ritonavir chez des patients ayant déjà été traités montre les mêmes efficacité et sécurité que le raltegravir. Comme l'elvitegravir peut être administré en une fois par jour, comparé aux deux fois par jour pour le raltegravir, l'elvitegravir pourrait améliorer l'adhésion des patients au traitement. Jean-Michel Molina et al, The Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication 19 october 2011, in press

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ 

Lignes directrices européennes dans la gestion clinique du test de tropisme HIV-1

Voies de signalisation médiées par HIV-1. Source: http://www.qiagen.com/

Le tropisme viral représente la capacité des virus à infecter des cellules hôtes; il s'agit d'une mesure de la capacité des virus à effectuer une liaison aux récepteurs de ces cellules. Le test de tropisme HIV est recommandé avant toute prescription d'un bloqueur des récepteurs aux chimiokines. Dans la plupart des pays européens, le tropisme HIV est mesuré par un test de tropisme phénotypique. Des données nouvelles montrent la fiabilité de l'analyse génotypique de la 3ème boucle hypervariable (V3) du virus HIV pour l'identification du tropisme. Le Groupe Européen de Consensus sur la gestion des tests de tropisme a été créé, afin d'édicter des recommandations aux cliniciens HIV et spécialistes en virologie clinique. Le panel recommande le test de tropisme HIV dans les cas suivants: patients non traités au préalable chez lesquels on anticipe les effets toxiques d'un traitement éventuel à venir ou pour lesquels peu de possibilités de traitements sont disponibles, les patients avec faible tolérance aux effets toxiques de leur traitement en cours ou qui sont porteurs d'une pathologie du Système Nerveux Central (SNC), et enfin les patients chez lesquels la thérapie a échoué et chez qui un changement de traitement est envisagé. En général, un dosage (de sensibilité) Trofile et le génotypage V3 de la population de patients sont recommandés. On préférera les méthodes de génotypage en clinique, du fait de leur meilleure accessibilité, rapidité, et du fait de leur coût, plus avantageux. Pour l'interprétation du génotypage de la boucle V3, des systèmes cliniques validés doivent être utilisés quand cela est possible. Les laboratoires pratiquant des tests de tropisme HIV devraient être pourvus de normes d'assurance qualité. En tout état de cause, une étroite collaboration entre les cliniciens HIV et les virologues est nécessaire afin d'assurer un diagnostic fiable pour prendre les bonnes décisions en matière de thérapie. LPR Vandekerckhove et al, in The Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication, 22 March 2011.

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ