#thelancetgastroenterologyandhepatology #hépatiteC #prison #australie Évaluation d’un traitement préventif contre l’hépatite C dans les prisons autraliennes (SToP-C) : étude prospective de cohorte

Virus de l'Hépatite C
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27h%C3%A9patite_C

 

Il n’existe que des preuves empiriques limitées de l'efficacité du traitement préventif contre le virus de l'hépatite C (VHC). Ainsi, l'étude sur la surveillance et le traitement des détenus atteints d'hépatite C (SToP-C) visait à évaluer l'effet du traitement préventif contre le VHC en milieu carcéral.

SToP-C était une étude prospective, comprenant une analyse avant le début d’étude et une analyse de fin d’étude, réalisée sur une cohorte de personnes incarcérées dans deux prisons à haute sécurité (hommes) et deux prisons à sécurité moyenne (un homme, une femme) en Nouvelle-Galles du Sud, Australie. Tous les détenus âgés d'au moins 18 ans étaient éligibles à l'inscription. Après le dépistage du VHC, les participants ont été suivis quant à leurs comportements à risque et l'infection par le VHC en les divisant en trois sous-populations: non infectés (anticorps anti-VHC négatifs); préalablement infectés (anticorps anti-VHC positifs, ARN VHC négatifs); et infectés (anticorps anti-VHC et ARN VHC positifs). Les participants non infectés ont été suivis tous les 3 à 6 mois pour détection d’une primo-infection par le VHC et les participants précédemment infectés ont été suivis tous les 3 à 6 mois pour détection d’une réinfection. Les participants infectés par le VHC ont été évalués pour recevoir un traitement ; initialement un traitement standard (administré par les services de santé de la prison) de 2014 à mi-2017, puis une extension du traitement antiviral à action directe (AAD) à partir de mi-2017 (12 semaines de sofosbuvir plus velpatasvir, administré dans le cadre de l’étude SToP-C). Les participants ont été suivis jusqu'à la clôture de l'étude en novembre 2019. Le critère principal d’évaluation de l'étude était l'incidence du VHC avant et après l'extension du traitement par AAD chez les participants à risque d'infection primaire ou de réinfection par le VHC.

Entre le 30 octobre 2014 et le 30 septembre 2019, 3691 participants ont été inscrits à l'étude SToP-C. 719 (19%) participants avaient de l'ARN du VHC détectable, 2240 (61%) étaient à risque d'infection primaire par le VHC et 725 (20%) étaient à risque de réinfection au départ. Le traitement par AAD a été initié chez 349 (70%) des 499 participants éligibles au cours de la période d'extension du traitement. L'analyse de l'incidence du VHC comprenait 1643 participants à risque d'infection ou de réinfection par le VHC au cours du suivi longitudinal (âge médian 33 ans [Intervalle Interquartile -IQR- 27–42]; 1350 [82%] hommes). 487 (30%) des 1643 participants ont déclaré s'injecter des drogues en prison. L'incidence du VHC a diminué de 8.31 pour 100 personnes-années dans la période de mise à l'échelle avant le traitement à 4.35 pour 100 personnes-années dans la période de pondération après traitement (rapport du taux d'incidence [TRI] 0.52 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.36–0.78]; p=0.0007). L'incidence de la primo-infection a diminué de 6.64 pour 100 personnes-années dans la période de pondération avant le traitement à 2.85 pour 100 personnes-années dans la période de pondération après traitement (TRI 0,43 [IC 95% 0.25–0.74]; p=0.0019), alors que l'incidence de la réinfection a diminué de 12.36 pour 100 personnes-années à 7.27 pour 100 personnes-années (0.59 [0.35–1.00]; p=0.050). Parmi les participants déclarant s'injecter des drogues pendant leur incarcération actuelle, l'incidence de l'infection primaire a diminué de 39.08 pour 100 personnes-années dans la période de pondération avant le traitement à 14.03 pour 100 personnes-années dans la période de pondération de la population après traitement. (TRI 0.36 [IC 95% 0.16–0.80]; p=0.0091), et l'incidence de la réinfection a diminué de 15.26 pour 100 personnes-années à 9.34 pour 100 personnes-années (0.61 [0.34–1.09]; p=0 .093). L'analyse ajustée (ajustée en fonction de l'âge, de l'appartenance ethnique autochtone australienne, de la durée du séjour en prison, de l'emprisonnement antérieur, du statut de consommation de drogues injectables et du site de la prison) a indiqué une réduction significative du risque d'infection par le VHC entre la mise à l'échelle du traitement pré-AAD et périodes d'extension du traitement après AAD (rapport de risque ajusté 0.50 [IC 95% 0.33–0.76]; p=0.0014). 

L'extension du traitement par AAD a été associée à une incidence réduite du VHC en prison, ce qui indique un effet bénéfique du traitement anti-VHC en tant que prévention dans ce contexte. Ces résultats appuient une large extension du traitement par AAD au sein des populations incarcérées. Behzad Hajarizadeh, PhD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 6 mai 2021

Financement : Bourse de Partenariat du Conseil National de la Santé et de la Recherche Médicale (NHMRC) du gouvernement australien et Gilead Sciences.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #VHC #sofosbuvir #ribavirine #ledipasvir Sofosbuvir + ribavirine et sofosbuvir + ledipasvir chez des patients atteints par le virus de l’hépatite C de génotype 1 ou 3 et d’insuffisance rénale sévère : étude ouverte de phase 2b multicentrique, non randomisée

Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HCV.png

Il existe un besoin médical non satisfait de traitement hautement efficace, sûr et bien toléré, destiné aux patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC) et atteints d’insuffisance rénale sévère. Nous avons poursuivi des investigations sur l’innocuité et l’efficacité du sofosbuvir administré avec la ribavirine ou le ledipasvir combiné au sofosbuvir dans une étude prospective de patients atteints d’une infection au VHC de génotype 1 ou 3 et d’une insuffisance rénale chronique de stade 4-5 (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min mesurée par la méthode de Cockroft – Gault) qui n’étaient pas sous dialyse.

Cette étude ouverte de phase 2b, non randomisée, multicentrique a été réalisée sur 3 cohortes de patients recrutés séquentiellement aux USA et en Nouvelle Zélande. Les patients ont été recrutés dans dix hôpitaux et centres de recherche clinique et étaient inclus s’ils étaient atteints par une infection au VHC de génotype 1 ou 3, présentaient une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 mL/min, et s’ils n’étaient pas sous dialyse. Les patients des cohortes 1 et 2 ont reçu sofosbuvir (administration de 200 mg aux patients de la cohorte 1 et de 400 mg aux patients de la cohorte 2) + ribavirine 200 mg une fois par jour pendant 24 semaines. 18 patients de la cohorte 3 ont reçu le ledipasvir combiné au sofosbuvir (90 mg ledipasvir et 400 mg sofosbuvir) une fois par jour pendant 12 semaines. Le critère principal d’efficacité était la proportion de patients obtenant une réponse virologique soutenue 12 semaines après la fin du traitement (SVR12). Des données d’innocuité et de pharmacocinétique ont également été collectées. L’essai est terminé à date de publication du présent article (…).

Cette étude a été réalisée entre le 7 octobre 2013 et le 29 octobre 2017. Dans les cohortes sofosbuvir + ribaviriine, 32 patients ont été dépistés, 20 d’entre eux ont été recrutés et évalués pour ce qui est de l’efficacité et de l’innocuité des traitements (dix patients dans chaque cohorte). Dans la cohorte ledipasvir + sofosbuvir, 33 patients ont été dépistés, 18 d’entre eux ont été recrutés et évalués pour ce qui est de l’efficacité et l’innocuité des traitements. Quatre (40%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 12-74) patients sur dix de la cohorte 1 et six (60%, 26-88) patients sur 10 de la cohorte 2 ont atteint le SVR12. La totalité des 18 patients (100%, 82-100) de la cohorte 3 ont atteint le SVR12. Les évènements indésirables étaient pour la plupart d’intensité faible ou modérée. Les évènements indésirables les plus communément rapportés comprenaient céphalée (huit [21%] patients sur 38), anémie (sept [18%] patients sur 38), et fatigue (six [16%] patients sur 38). Huit patients ont présenté des évènements indésirables graves dont aucun n’était lié aux traitements. Ni évènement cardiaque lié au traitement, ni changements significatifs échocardiographiques sur le plan clinique ou de clairance de la créatinine selon Cockroft-Grault n’ont été relevés.

Dans cette étude de phase 2b, l’administration de ledipasvir combiné au sofosbuvir  pendant 12 semaines était sûre et efficace chez les patients atteints d’infection au VHC de génotype 1 et de maladie rénale chronique de grade 4-5 qui n’étaient pas dialysés. Eric Lawitz, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 9 juin 2020

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancetgastroenterologyandhepatology #hépatiteC #VHC #sofosbuvir #velpatasvir #voxilaprevir Traitement au sofosbuvir – velpatasvir – voxilaprevir chez des patients atteints d’hépatite virale C chronique précédemment traités avec un inhibiteur du complexe NS5A : sous-étude ouverte de l’essai POLARIS-1

Structure du virus de l'hépatite C
Source iconographique: https://fr.m.wikipedia.org/wiki/Fichier:HCV_structure.png

Les traitements à action directe contenant des inhibiteurs du complexe NS5A sont des traitements contre les hépatites virales C (Infections au virus de l’hépatite C - infection au VHC - hautement efficaces, mais ils ne réussissent pas toujours. Dans l’étude de phase 3 POLARIS-1, l’administration de sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir pendant 12 semaines était hautement efficace dans le traitement des infections au VHC chroniques chez des patients précédemment traités avec des médicaments à action directe contenant un inhibiteur du complexe NS5A. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de la combinaison sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir chez des patients du groupe traitement retardé de l’essai POLARIS-1, qui étaient initialement placés dans le groupe placebo en simple aveugle.

Cette sous-étude à traitement retardé, ouverte, a été réalisé dans 73 sites de recherche clinique (hôpitaux et cliniques) situés aux USA, en France, au Canada, au Royaume-Uni, en Allemagne, en Australie, et en Nouvelle-Zélande. 

Les patients qui avaient reçu le placebo lors de l’étude primaire et qui ne présentaient pas de maladie nouvelle cliniquement significative à la 4^ème semaine après la fin du traitement étaient éligibles pour inclusion dans cette sous-étude. Les patients ont reçu un cachet combinant sofosbuvir (400 mg), velpatasvir (100 mg), et voxaliprevir (100 mg) une fois par jour pendant 12 semaines. Le résultat principal d’efficacité était l’atteinte d’une réponse virologique soutenue (définie par une concentration en ARN de VHC située en deçà de la limite quantifiable) 12 semaines après la fin du traitement (SVR12). Le résultat principal d’innocuité était la proportion de patients sortis d’étude du fait d’événements indésirables. (…).

152 patients ont reçu le placebo au cours de l’étude primaire, ils étaient donc potentiellement éligibles pour inclusion dans la sous-étude ouverte, 147 d’entre eux ont été effectivement recrutés à partir du 30 mars 2016 au 12 octobre 2016. Tous les 147 patients ont suivi le traitement jusqu’au bout, et 143 patients (97% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 93-99) ont atteint le SVR12. Quatre (3%) patients ont présenté une récidive virologique ; tous les patients présentaient une infection VHC de génotype 1a et l’un d’entre eux présentait en outre une cirrhose compensée. Les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient fatigue (31 [21%]), céphalée (29 [20%]), diarrhée (28 [19%]), et nausée (21 [14%]). Aucun décès, aucune interruption de traitement, ni d’évènement indésirable lié au traitement n’est survenu.

Sous-tendant les résultats de la partie en simple aveugle de l’étude primaire de phase 3, le régime de traitement à comprimé unique de sofofsbuvir-velpastasvir-voxilaprevir distribué pendant 12 semaines s’est révélé sûr, bien toléré, et hautement efficace chez des  patients les atteints d’infection VHC chronique ayant précédemment présenté un échec de traitement sous régime médicamenteux comprenant des inhibiteurs du complexe NS5A. Un régime de traitement de rattrapage pour cette population représente une avancée pour ces patients caractérisés par des options de traitement secondaire limitées. Marc Bourlière MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 30 mai 2018

Financement: Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #VHC #VIH #ledipasvir #sofosbuvir Ledipasvir-sofosbuvir sur une période de 6 semaines pour le traitement de l’infection aigue par le virus de génotype 1 ou 4 de l’hépatite C chez des patients co-infectés par le virus VIH : essai ouvert à simple bras

Schéma simplifié de la structure du virus de l'hépatite C.
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l'h%C3%A9patite_C#/media/File:HCV_structure.png

Les dernières directives de l’Association Européenne de l’Étude du Foie (EASL) recommandent maintenant que les patients atteints d’infection aigue par le virus de l’hépatite C (VHC) soient traités par une combinaison de sofosbuvir et d’inhibiteur NS5A pendant 8 semaines. Cependant, la durée idéale de traitement avec des régimes de traitement comprenant l’interféron, et plus particulièrement les sujets coinfectés par le virus VIH, reste inconnue. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité du cocktail ledipasvir-sofosbuvir dans le traitement des infections VHC de génotype 1 ou 4 aigues chez des patients coinfectés par le virus VIH-1.

Cette étude ouverte, à simple bras, effectuée en Allemagne et au Royaume-Uni, a inclus des patients atteints d’infection par VHC de génotype 1 ou 4 et VIH-1. À la sélection, les patients étaient soit sous antirétroviraux VIH et présentaient des concentrations en ARN de VIH inférieures à 200 copies par mL, soit ils n'étaient placés sous aucun médicament antirétroviral et présentaient une numération lympohcytaire CD4 supérieure à 500 cellules par μL. Tous les patients ont reçu le cocktail ledipasvir-sofosbuvir une fois par jour pendant 6 semaines. Le critère principal d’efficacité était la proportion de patients montrant une réponse virologique soutenue 12 semaines après la fin du traitement (SVR12). (…).

Entre le 11 juin 2015, et le 8 janvier 2016, nous avons recruté et traité 26 patients. Tous (100%) étaient de sexe masculin, 24 (92%) étaient blancs, et 25 (96%) étaient sous traitement antirétroviral. 19 (73%) étaient porteurs de HCV génotype 1a et sept (27%) étaient porteurs de VHC de génotype 4.

Dans l’ensemble, 20 (77% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 56-91) patients sur 26 ont atteint les objectifs de réponse définis par SVRL12 : 15 (79%) patients sur les 19 porteurs de VHC de génotype 1a et cinq (71%) patients sur les sept porteurs de VHC de génotype 4. Sur les six patients n’ayant pas atteint les objectifs de réponse SVRL12, trois ont récidivé, deux ont présenté une réponse virologique soutenue 4 semaines après la fin du traitement mais étaient perdus de vue, et un a subi une nouvelle infection. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient fatigue (sept participants [27%]), nasopharyngite (sept [27%]), et maux de tête (six [23%]). Aucun patient n’est sorti d’étude ou n’a interrompu son traitement du fait d’événements indésirables. Aucun rebond virologique de VIH n’est survenu au cours de cette étude.

Le taux de traitement réussi à l’aide de l'administration à dose fixe de ledipasvir-sofosbuvir chez les patients atteint d’infections par le VHC de génotype 1 ou 4 et coinfectés par VIH-1 est similaire aux taux historiques de réussite de traitement à base d’interferon ; mais avec une durée de traitement moindre et de meilleurs résultats en termes d’innocuité. Prof Jürgen K Rockstroh, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 27 février 2017

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #ledipasvir #sofosbuvir #hépatiteC Ledipasvir-sofosbuvir chez des patients atteints d’infection par le virus de l’hépatite C de génotype 5 : étude de phase 2 multicentrique ouverte à simple bras

Répartition des différents génotypes de HCV rencontrés dans le monde.
Source: Organisation Mondiale de la Santé, 2009

Les données relatives aux réponses obtenues sous traitement approuvé ou expérimental contre le virus de l’hépatite C (HCV) de génotype 5 sont rares. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité de la thérapie consistant en l’administration combinée de l’inhibiteur de la NS5A polymérase ledipasvir et l’inhibiteur de la HS5B polymérase sofosbuvir chez des patients atteints d’infection HCV de génotype 5.

Nous avons effectué cette étude de phase 2 multicentrique ouverte à simple bras dans cinq hôpitaux situés en France. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et étaient atteints par une infection HCV de génotype 5 chronique, avec une concentration plasmatique en ARN de HCV d’au  moins 10 000 UI/mL. Nous avons utilisé les analyses de séquences partielles BLAST* du gène NS5B pour établir le génotype et les sous-types au dépistage. Les patients ont reçu per os un comprimé comprenant une combinaison à dose fixée de ledipasvir (90 mg) et de sofosbuvir (400 mg) administré une fois par jour pendant 12 semaines. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients présentant une réponse virale soutenue, définie par une concentration en ARN d’HCV inférieure à 15 UI/mL, 12 semaines après l’interruption du traitement (SVR 12). Nous avons analysé efficacité et innocuité chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de ledipasvir-sofosbuvir. (…).

Du 7 mars au 10 juin 2014, nous avons recruté 41 patients, incluant 21 patients qui n’avaient jamais reçu de traitement préalable et 20 patients qui avaient déjà subi un traitement. Tous les patients étaient d’origine blanche. La totalité des 41 patients qui avaient commencé le traitement l’ont poursuivi jusqu’au bout, et présentaient une concentration indétectable d’ARN de HCV à leur visite de fin de traitement. Dans la population globale de l’étude, 39 (95%, Intervalle de Confiance -IC- 95% 83-99) patients sur 41 ont atteint les niveaux SVR 12 cible. Le niveau cible SVR12 était atteint par 20 (95%, 76-100) des 21 patients qui étaient naïfs de traitements au départ, et par 19 (95%, 75-100) des 20 patients qui avaient déjà été traités au préalable. Huit (89%) patients sur neuf patients atteints de cirrhose ont atteints les niveaux SVR12 cible ; par ailleurs, 31 (97%) patients sur les 32 patients non atteints par la cirrhose ont atteint les niveaux SVR12 cible. Les deux patients qui n’avaient pas atteints les niveaux SVR12 cible étaient tous deux porteurs du génotype IL28B TT, et ont présenté une rechute virale dans les 4 semaines suivant la fin du traitement. Les évènements indésirables les plus communément observés étaient asthénie, (16 [39%] patients), maux de tête (11 [27%] patients), et fatigue (quatre [10%] patients). Un patient a présenté un évènement indésirable grave, une aggravation de sa dépression, qui nous avons jugée indépendante du traitement.

Le régime de traitement ledipasvir-sofosbuvir per os est un traitement efficace et bien toléré chez les patients atteints d’infection HCV de génotype 5, qu’ils soient naïfs de tout traitement préalable ou qu’ils aient précédemment reçu un traitement avant leur inclusion dans la présente étude. Prof Armand Abergel , MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publié en ligne 20 janvier 2016

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ           

* : BLAST (acronyme de basic local alignment search tool) est une méthode de recherche heuristique utilisée en bio-informatique permettant de trouver les régions similaires entre deux ou plusieurs séquences de nucléotides ou d'acides aminés et de réaliser un alignement de ces régions homologues. Ce programme permet de retrouver rapidement dans des bases de données, les séquences ayant des zones de similitude avec une séquence donnée (introduite par l'utilisateur) (Source : Wikipedia).

#thelancetinfectiousdiseases #hépatiteC #géntoype4 #ledipasvir #sofosbuvir Ledipasvir et sofosbuvir pour le traitement de l’hépatite virale C de génotype 4 : étude de phase 2a monocentrique ouverte de preuve de concept

Répartition géographique des génotypes du VHC dans le monde.
Source iconographique et légendaire: http://hepatoweb.com/hepatite-C-virus.php

Jusqu’à 13% des infections au virus de l’hépatite C (VHC) sont causées par un VHC de génotype 4 dans le monde, avec une prédominance dans les pays à faibles revenus du Moyen – Orient et d’Afrique. Pour ce qui est des patients atteints de VHC de génotype 1, la combinaison ledipasvir - sofosbuvir s’est montrée très efficace pour ce qui est de la guérison d’une proportion importante de patients avec une excellente tolérance, mais ce régime de traitement n’a pas encore été évalué chez les patients atteints d’infection chronique à VHC de génotype 4. Nous avons étudié l’efficacité, la sécurité et la tolérance à l’administration d’une thérapie combinée ledipasvir - sofosbuvir chez des patients atteints d’infection chronique à VHC de génotype 4.

Dans cette étude de phase 2a monocentrique ouverte, des patients atteints de d’infection à VHC de génotype 4 qui n’avaient pas encore reçu de traitement ou qui avaient précédemment reçu de l’interferon (patients VIH-négatifs), ont été recrutés de manière séquentielle au Centre d’Investigation Clinique du National Institutes of Health de Bethesda, MD, USA. Nous avons donné aux patients ledipasvir (90 mg) + sofosbuvir (400 mg) sous conditionnement unique (un seul comprimé) une fois par jour pendant 12 semaines. Le critère principal d’efficacité était l’obtention d’une réponse virale soutenue à 12 semaines (SVR12), avec pour mesure indicatrice la proportion de patients présentant des concentrations d’ARN de VHC inférieures à la limite de détection de l’essai (Test VHC COBAS TaqMan, version 1.0, 43 IU/mL). Le critère principal de sécurité d’essai était la fréquence et la sévérité des événements indésirables relevés. Nous avons effectué nos analyses sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 16 septembre 2013 et le 2 novembre 2014, nous avons recruté 21 patients. 20 (95%) des 21 patients ont pris leur traitement jusqu’au bout et atteint le SVR12 (Intervalle de Confiance -IC- 95% 76-100), dont sept patients atteints de cirrhose. L’un des patients n’a pas adhéré au traitement et a été sorti d’étude ; il a toutefois été inclus dans la population en intention de traiter. Aucun patient n’a interrompu le traitement du fait d’événements indésirables et aucun événement indésirable de grade 3 ou de grade 4 n’est survenu du fait des médicaments à l’étude. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (deux patients), fatigue (trois patients), nausée (deux patients), et infection des voies respiratoires supérieures (deux patients).

Le traitement à base de ledipasvir + sofosbuvir pendant 12 semaines a été bien toléré par les patients atteints d’infections à VHC de génotype 4, et a eu pour résultat une réponse à SVR atteinte à 100% chez tous les patients ayant reçu le médicament pendant 12 semaines, abstraction faite de tout traitement  préalable, ou fibrose hépatite sous-jacente.  Il s’agit du premier rapport faisant état d’un traitement par administration per os d’un comprimé unique, sans interféron et sans ribavirine chez des patients atteints d’infection à VHC de génotype 4. Anita Kohli, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 14 juillet 2015

Financement :   NIAID, National Cancer Institute et Clinical Center Intramural Program. Cette étude a été en partie financée en vertu d’un accord de recherche et développement entre le NIH et Gilead Sciences.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #hépatiteC #HCV #sofosbuvir #ledipasvir #ribavirine Réponse virologique après 6 semaines de schémas posologiques à trois médicaments contre l’hépatite C : étude de cohorte de phase 2A de preuve de concept

Les cellules infectées par le virus de l'hépatite C accumulent de grosses gouttelettes lipidiques, un phénomène appelé stéatose qui contribue au développement d'une fibrose du foie chez les patients atteints d'hépatite chronique C.
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/microbiologie-et-maladies-infectieuses/dossiers-d-information/hepatite-c

Les antiviraux d’action directe produisent un taux de guérison élevé et une tolérance favorable, chez tous les patients atteints par le virus à hépatite C (HCV). Un raccourcissement de la durée des traitements pourrait en améliorer l’accessibilité et l’adhésion. Le sofosbuvir et le ledipasvir, avec la ribavirine, montrent une efficacité élevée quand ils sont pris sur une durée de 8 semaines, mais pas lorsqu’ils sont pris sur une durée de 6 semaines. Nous avons étudié si l’addition d’un troisième antiviral au sofosbuvir et au ledipasvir permettrait un raccourcissement de la durée de traitement.

Dans cet essai monocentrique ouvert de phase 2A, nous avons recruté de manière séquentielle des patients atteints d’une infection à virus HCV de génotype 1  - qui n’avaient reçu aucun traitement au préalable - en trois groupes de traitements : 12 semaines de sofosbuvir et de ledipasvir ; 6 semaines de sofosbuvir, ledipasvir, et GS-9669 ; ou 6 semaines de sofosbuvir, ledipasvir et GS-9451. À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de d’évaluation de l’étude était la proportion de patients montrant une réponse virale soutenue 12 semaines après achèvement du traitement (SVR12), confirmée par des concentrations d’ARN HCV inférieures à 43 UI/mL (limite inférieure de quantification). Nous avons effectué une analyse sur population en intention de traiter pour ce qui est du critère principal de l’étude et des événements indésirables. (…).

Nous avons recruté 60 patients entre le 11 janvier 2013 et le 17 décembre 2013, et les avons séquentiellement répartis en trois groupes de 20. Nous avons pu noter une SVR12 chez tous les 20 patients (100%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 83-100) qui ont reçu les sofosbuvir et le ledipasvir pendant 12 semaines ; chez 19 (95%, 75-100) des 20 patients recevant le sofosbuvir, le ledipasvir et le GS-9669 pendant 6 semaines (un patient a montré une récidive deux jours après achèvement du traitement) ; et chez 19 (95%, 75-100) des 20 patients recevant le sofosbuvir, le ledipasvir et le GS-9451 pendant 6 semaines (un patient a été perdu de vu au suivi après avoir atteint une réponse virale soutenue à 4 semaines). La plupart des évènements indésirables étaient d’intensité modérée, et aucun patient n’a interrompu son traitement. Deux évènements indésirables graves sont survenus (douleur après biopsie hépatique effectuée après le traitement et vertige), d’occurrence indépendante des médicaments à l’étude.

Dans cette petite étude preuve de concept, deux différents schémas posologiques à trois médicaments administrés sur une période de 6 semaines ont eu pour résultat un taux élevé de guérison des infections HCV, avec une tolérance excellente. L’addition d’un troisième médicament antiviral puissant d’action directe peut permettre de réduire la durée de traitement nécessaire pour atteindre une réponse virale soutenue chez des patients atteints d’infection HCV de génotype 1 sans cirrhose. Anita Kohli MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant - première, 12 janvier 2015

Financement : National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), National Cancer Institute and Clinical Center Intramural Program, German Research Foundation, National Institutes of Health, Gilead Sciences.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Sofosbuvir et ledipasvir en association fixe avec ou sans ribavirin chez des patients précédemment traités ou non, atteints d’une infection au virus à génotype 1 de l’hépatite C (LONESTAR) : étude de phase 2, randomisée et ouverte

Virus de l'hépatite C (HCV). Analyse en microscopie électronique du processus autophagique dans les cellules humaines hépatiques.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/tout-en-images/virus-de-l-hepatite-c

Le traitement à base d’interféron ne convient pas à la grande majorité des patients atteints d’une infection au virus de l’hépatite C (HCV) du fait des contre-indications comme les maladies psychiatriques, et un nombre élevé d’événements indésirables associés. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité d’un traitement ne comprenant pas l’interféron – une association fixe du sofosbuvir (400 mg), un inhibiteur de la nucléotide polymérase et du ledipasvir (90 mg), un inhibiteur HCV NS5A ; avec ou sans ribavirin – chez des patients atteints d’une infection à virus de l’hépatite C qui  n’avaient reçu aucun traitement préalable, ou qui avaient été précédemment reçu un traitement à base d’inhibiteur des protéases.

Pour cette étude ouverte, nous avons recruté 100 patients adultes (>18 ans) atteints d’une infection HCV dans un centre situé aux États-Unis, entre le 2 novembre 2012 et le 21 décembre 2012. Dans la cohorte A, nous avons réparti de manière aléatoire à l’aide d’une séquence générée par ordinateur, 60 patients non précédemment traités (1 :1 :1 ; stratifiés selon le génotype HCV [1a versus 1b]), non cirrhotiques, pour recevoir [sofosbuvir + ledipasvir] sur une durée de 8 semaines (groupe 1), [sofosbuvir + ledipasvir] et ribavirin sur une durée de 8 semaines (groupe 2), ou [sofosbuvir + ledipasvir] sur une durée de 12 semaines (groupe 3). Dans la cohorte B, nous avons réparti de manière aléatoire 40 patients ayant précédemment montré un échec thérapeutique de nature virologique après avoir reçu un traitement à base d’inhibiteur des protéases (1 :1 ; stratifiés selon le génotype et la présence ou absence de cirrhose) pour recevoir [sofosbuvir + ledipasvir] sur une durée de 12 semaines (groupe 4) ou [sofosbuvir + ledipasvir] et ribavirin sur une durée de 12 semaines (groupe 5). 22 (55%) des 40 patients de la cohorte B montraient une cirrhose compensée. Le critère principal d’efficacité était l’observation d’une réponse virologique soutenue 12 semaines après le traitement (SVR 12), analysée sur population en intention de traiter. (…).

Dans la cohorte A, SVR12 était obtenu par 19 (95%) des 20 patients (Intervalle de Confiance [IC] 95% 75-100) dans le groupe 1, par 21 (100%) des 21 patients (84-100) dans le groupe 2, et par 18 (95%) des 19 patients (74-100) du groupe 3. Dans la cohorte B, SVR12 était atteint par 18 (95%) des 19 patients (74-100) du groupe 4 et par les 21 (100%) des 21 patients (84-100) du groupe 5. Deux patients ont montré une rechute virale ; un patient a été perdu au suivi après avoir obtenu une réponse virologique soutenue 8 semaines après le traitement. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient nausée, anémie, infection du tractus respiratoire supérieur, céphalée. Un patient du groupe 5 a montré un événement indésirable grave d’anémie, probablement lié à la ribavirin.

Ces résultats suggèrent que la combinaison [sofosbuvir-ledipasvir] en association fixe seule ou avec ribavirin, a montré son potentiel de guérison chez la plupart des  patients atteints de HCV de génotype-1, indépendamment de l’historique de traitement ou de la présence simultanée d'une cirrhose compensée. De futures études cliniques sont nécessaires, afin de définir la durée optimale de traitement et d’étudier plus avant la contribution de la ribavirin. Prof Eric Lawitz MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 5 novembre 2013

Financement : Gilead

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Sofosbuvir en combinaison avec peginterferon alfa-2a et ribavirin destiné à des patients non-cirrhotiques sans traitement antérieur, atteints d’hépatite C à génotypes 1, 2, et 3 : étude randomisée en double aveugle de phase 2

Processus de l'identification du virus de l'hépatite C (HCV). D'après J.M. Pawlotsky, Traité de Virologie Médicale. In Revue Française des Laboratoires, Volume 2009, Issue 417, December 2009,  Pages 29 - 37
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1773035X09703077

Les inhibiteurs des protéases ont permis l’amélioration du traitement de l’hépatite C – à virus C – (HCV), mais la dose de médicament à administrer, une faible barrière à la résistance, les intéractions médicamenteuses et les effets secondaires, en ont restreint leur utilisation. Nous avons étudié la sécurité et l’efficacité du sofosbuvir, un analogue du nucléotide Uridine, chez des patients sans traitement antérieur, atteints d’une infection HCV à génotype 1-3.

Dans cette étude de phase 2 à deux cohortes, nous avons recruté des patients atteints d’infection HCV à génotype 1-3, sans traitement antérieur, provenant de 22 centres aux États - Unis. Tous les patients qui ont été recrutés entre le 16 août 2010 et le 13 décembre 2010 étaient éligibles pour inclusion s’ils étaient âgés de 18 à 70 ans inclus, montraient un profil de concentration en ARN HCV ≥ 50 000 UI/mL, et étaient exempts de cirrhose. Nous avons réparti au hasard tous les patients avec génotype HCV 1 (cohorte A) pour administration de 200 mg de sobosfuvir, 400 mg de sobosfuvir, ou le placebo (2 :2 :1) pour une période de 12 semaines en combinaison avec peginterferon (180 μg par semaine) et ribavirin (1000 – 1200 mg par jour) ; après quoi, un traitement supplémentaire peginterferon – ribavirin de 12 à 36 semaines leur était administré, dépendant de la réponse virale. La randomisation était effectuée à l’aide d’une séquence générée par ordinateur ; ni les patients ni les investigateurs n’ayant accès au tableau de randomisation jusqu’à la semaine 12. Les patients HCV 2 ou 3 (cohorte B) ont reçu 400 mg de sobosfuvir en ouvert + peginterferon et ribavirin pendant 12 semaines. Les paramètres principaux mesurés étaient sécurité et tolérance. Les analyses d’efficacité secondaire ont été effectuées sur population en intention de traiter et incluaient la mesure de réponse virologique soutenue, définie comme l’indétectabilité de l’ARN HCV post-traitement à semaine 12 et semaine 24. (…).

Dans la cohorte A, 122 patients ont été assignés à 200 mg de sofosbuvir (48 patients), 400 mg de sobosfuvir (48) ou au placebo (26). Nous avons recruté 25 patients dans la cohorte B. Les évènements indésirables les plus fréquents -  fatigue, mal de tête, nausée et frisson - correspondaient à ceux associés à l’administration de peginterferon et de ribavirin. Huit patients sont sortis de l’étude du fait d'évènements indésirables, deux (4%) sous sofosbuvir 200 mg, trois (6%) sous sofosbuvir 400 mg, et trois (12%) sous placebo. Dans la cohorte A, l’ARN HCV post-traitement s’est montré indétectable à la semaine 12 chez 43 (90% ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 77 – 97) des 48 patients du groupe sofosbuvir 200 mg ; 43 (91% ; 80 – 98) des 47 patients du groupe sofosbuvir 400 mg, et 15 (58% ; 37 – 77) des 26 patients du groupe placebo. Dans la cohorte B, 23 (92%) des 25 patients avaient un ARN HCV post-traitement indétectable à 12 semaines.

Nos résultats soutiennent l’initiative de futures études de phase 2 et 3, sur l’administration de sofosbuvir 400 mg + peginterferon et ribavirin sur une période de 12 semaines chez des patients atteints d’infection HCV 1, sans traitement préalable. Prof Eric Lawitz, in The Lancet Infectious Diseases, 15 March 2013

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ