#Cell #organoïde #glioblastome #biobanque Un Modèle Organoïde de Glioblastome et de Biobanque Provenant d’un Patient Résume l’Hétérogénéité Tumorale

Génération & Caractérisation
Resected tumor = Tumeur réséquée
Histopathology = Histopathologie
Immunohistochemistry = Immunohistochimie
Transcriptomics = Transcriptomique
Mutation analysis = Analyse de mutations
ApplicationsBiobank = Biobanque
Xenografts = Xénogreffes
Targeted drug testing = Test de médicaments ciblés
CAR-T co-culture = Co-culture de cellules CAR-T

Les glioblastomes présentent une très importante hétérogénéité inter et intra – tumorale, compliquant le développement de stratégies thérapeutiques efficaces. Les modèles in vitro actuels sont limités, pour ce qui est de la préservation de la diversité cellulaire et mutationnelle des tumeurs primitives; de plus, ils requièrent un temps de génération prolongé. 

Ici, nous rendons compte de méthodes de génération et de fabrication de banques de données biologiques d’organoïdes de glioblastomes provenant de patients (GBOs) qui récapitulent les caractéristiques histologiques, la diversité cellulaire, l’expression génique et les profils mutationnels de leur tumeurs primaires correspondantes. Les GBOs peuvent être générés rapidement, avec une haute fiabilité, et montrent une infiltration agressive et rapide lorsqu’ils sont transplantés dans des cerveaux de rongeurs de laboratoire adultes. Nous montrons ensuite l’utilité des GBOs pour les tests de thérapies personnalisées en corrélant plusieurs profils mutationnels de GBO avec les réponses à l’exposition à des médicaments spécifiques, et par l'intermédiaire de modèles d’immunothérapie faisant intervenir des lymphocytes T à récepteurs chimériques aux antigènes. Nos études montrent que les GBOs maintiennent les caractéristiques clé des gioblastomes et peuvent être rapidement exploitées pour l’investigation de stratégies de traitement patient-spécifiques. De plus, notre biobanque à évolution en temps réel représente une ressource abondante pour la recherche translationnelle dans le domaine des glioblastomes. Fadi Jacob, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 26 décembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#Cell #glioblastome Modèle Intégratif des États Cellulaires, de la Plasticité, et de la Génétique du Glioblastome

scRNA-seq of glioblastoma = Séquençage d'ARN d'une cellule unique
TCGA deconvolution = Déconvolution à partir de l'Atlas Génomique du Cancer
Experimental models = Modèles expérimentaux

Plusieurs facteurs génétiques, épigénétiques et développementaux président à l’existence du glioblastome, tumeur incurable et peu connue; leur caractérisation précise reste un défi. Ici, nous utilisons une approche intégrative transversale de séquençage d’ARN au niveau d’une cellule unique de 28 tumeurs, d’analyse génétique et de mesure d’expression génique de grande ampleur de 401 spécimens de l’Atlas du Génome du Cancer (TCGA), d’approches fonctionnelles, et du traçage de lignée cellulaire ayant pour origine une cellule unique ; pour fabriquer un modèle unifié d’états cellulaires et de diversité génétique du glioblastome. Nous déterminons ainsi que les cellules malignes de glioblastomes se présentent sous quatre formes principales d’états cellulaires représentant les différents types de cellules nerveuses, sont influencées par le microenvironnement tumoral, et sont douées d'une plasticité. La relative fréquence des cellules représentant chaque stade varie selon les échantillons de glioblastome et est influencée par le nombre de copies de gènes résultant de l’amplification des loci CDK4, EGFR, PDGFRA et par les mutations du locus NF1 ; favorisant chacun un état défini. Notre travail fournit une ébauche descriptive du glioblastome, intégrant les programmes des cellules malignes, leur plasticité, et leur modulation par les divers facteurs génétiques. Cyril Neftel, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Déconvolution : opération mathématique par laquelle on récupère un objet intégré dans image dégradée par le bruit et le flou.

scRNA : single cell RNA = ARN d’une cellule unique

#trendsincellbiology #expressiongénique Régulation de l’Expression Génique par le N6-méthyladénosine dans le Cancer

Tumor suppressor = Suppresseur de tumeur
Tumor promoter = Initiateur de tumeur

La Régulation de l’Expression Génique par m⁶A dans le Cancer.

Cette figure décrit le rôle suppresseur de tumeur (A-G) et le rôle initiateur de tumeur (H-M) de la méthylation de m⁶A dans une variété de cancers. Il propose comment les facteur protéiques "écrivains", "effaceurs" et "lecteurs" son impliqués dans la régulation de divers gènes et diverses voies de signalisation. AML, leucémie myéloïde aigue ; GSC, cellule souche de glioblastome ; HCC, carcinome hépatocellulaire ; m⁶A, N⁶-méthyladénosine ; NSCLC, cancer du poumon non à petites cellules.

À l’image de la plus importante modification de l’ARNm dans les cellules eucaryotes, le N⁶-méthyladénosine (m⁶A) est récemment apparu comme un régulateur important de l’expression des gènes. La modification induite par m⁶A peut être (…) reconnue par différentes protéines lecteurs. De nombreuses évidences ont montré que la méthylation de m⁶A joue un rôle critique dans la régulation de l’expression des gènes dans le développement et la maladie. Dans cette revue de littérature, nous résumons les fonctions moléculaires et cellulaires de m⁶A, et insistons sur quelques résultats clés montrant le rôle de m⁶A et ses effets dans le cancer et son potentiel pour le ciblage de la modification de l’ARN dans le traitement du cancer. Jun Liu, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #glioblastome #rindopepimut #temozolomide Rindopepimut avec temozolomide chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un glioblastome exprimant EGFRvIII (ACT IV) : étude internationale randomisée de phase 3 en double-aveugle

Glioblastome de grade IV chez un garçon de 15 ans
Source iconographique et légendaire:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Glioblastoma_-_MR_sagittal_with_contrast.jpg

Le rindopepimut (également appelé CDX-110), un vaccin ciblant la mutation EGFRvIII (délétion du gène EGFR), est constitué d’un peptide EGFRvIII spécifique conjugué à la protéine porteuses hémocyanine (KLH keyhole limpet haemocyanin). Dans l’étude ACT IV, notre but était d’évaluer si l’addition de rindopepimut à la chimiothérapie standard est de nature à améliorer la survie chez les patients atteints de gioloblastome EGFRvIII positif.

Dans cet essai randomisé, en double – aveugle, de phase 3, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de glioblastome, dans 165 hôpitaux situés dans 22 pays. Les patients éligibles présentaient un glioblastome avec expression de EFGRvIII confirmée par analyse centralisée, et avaient subi une résection chirurgicale complète de leur tumeur et une chimioradiothérapie standard, sans progression de la maladie. Les patients étaient stratifiés selon la méthode de partitionnement récursif de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer (OERTC) selon la méthylation du promoteur MGMT, la région géographique, et répartis de manière aléatoire par randomisation (blocs de quatre) pour recevoir le rindopepimut (500 μg mélangés à 150 μg de GM-CSF) ou le traitement contrôle (100 μg de KLH) par injection intradermique mensuelle jusqu’à progression ou intolérance, en concommitance avec la temozolomide (150-200 mg/m² au cours d’une période allant de 5 à 28 jours) sur 6 à 12 cycles ou plus. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le sponsor de l’essai n’avaient accès au tableau de randomisation des traitements. Le critère principal de l’étude était la survie globale des patients présentant une pathologie résiduelle minime (MRD ; tumeur en augmentation < 2 cm² après la chimioradiothérapie ; analyse centralisée par intention de traiter modifiée). (…).

Entre le 12 avril 2012 et le 15 décembre 2014, 745 patients ont été recrutés  (405 avec MRD, 338 avec pathologie résiduelle significative [SRD], et deux non évaluables), et répartis de manière aléatoire pour recevoir rindopepimut + temozolomide (n=371) ou contrôle + temozolomide (n=374). Cette étude a été cloturée prématurément pour futilité, à la suite de l’analyse intermédiaire planifiée à l’avance. À l’analyse finale, il n’y a pas eu de différence significative en termes de survie globale chez les patients MRD : la médiane de survie globale était de 20.1 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 18.5-22.1) dans le groupe rindopepimut versus 20.0 (18.1-21.9) chez les patients du groupe contrôle (HR 1.01, IC 95% 0.79-1.30 ; p=0.93). Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés pour la totalité des 369 patients du groupe rindopepimut versus la totalité des 372 patients du groupe contrôle étaient : thrombocytopénie (32 [9%] versus 23 [6%]), fatigue (six [2%] versus 19 [5%]), œdème cérébral (huit [2%] versus 11 [3%]), trouble convulsif (neuf [2%] versus huit [2%]), et maux de tête (six [2%] versus dix [3%]). Les événements indésirables graves comprenaient notamment troubles convulsifs (18 [5%] versus 22 [6%]) et œdème du cerveau (sept [2%] versus 12 [3%]). 16 patients sont décédés au cours de de l’étude du fait d’événements indésirables (neuf [4%] dans le groupe rindopepimut et sept [3%] dans le groupe contrôle), dont un - une embolie pulmonaire chez un patient de 64 ans après 11 mois de traitement - était potentiellement lié au rindopepimut.

Le rindopepimut n’a pas augmenté la survie chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un glioblastome. Des approches combinées, incluant potentiellement le rindopepimut pourraient être nécessaires pour montrer l’efficacité de l’immunothérapie pour le traitement du glioblastome. Dr Prof Michael Weller, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 22 août 2017

Financement : Celldex Therapeutics, Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ          

#trendsinendocrinologyandmetabolism #glioblastome #AHR #HIF1α Rôle de AHR et de HIF-1α dans le métabolisme du glioblastome

Environmental cues = Signaux environnementaux
TRP metabolism = Métabolisme du tryptophane
Immune Suppression = Immunosuppression
Glycolysis = Glycolyse
ARNT = Translocateur nucléaire AHR
Les facteurs situés dans le proche environnement tumoral agissent comme force motrice immunosuppressive dans le glioblastome (GBM).

La progression du glioblastome (GBM) est associée à un remodelage métabolique à la fois dans les cellules de gliome et dans les cellules immunitaires, ayant pour résultat l’utilisation de la glycolyse aérobie comme source principale d’énergie et de molécules biosynthétiques. Le facteur de transcription inductible par hypoxie -1α (HIF)-1α représente une force motrice de cette réorganisation métabolique. Les niveaux d’oxygène, de même que d’autres facteurs, contrôlent l’activité de HIF-1α. De plus, le facteur de transcription ligand-dépendant Récepteur d’Aryl Hydrocarbone (AHR) module l’immunité tumeur – spécifique et peut aussi participer au remodelage métabolique. L’activité de AHR est soumise à régulation par les dérivés du tryptophane présents dans le microenvironnement tumoral. Ainsi, le microenvironnement tumoral et la signalisation par le truchement de HIF-1α et de AHR soumet de métablolisme des gliomes et des cellules immunitaires à régulation, modulant ce faisant l’immunité tumeur-spécifique, et, par conséquent, la croissance tumorale. Ici, nous passons en revue les rôles de    HIF-1α et de AHR dans le cancer, ainsi que le métabolisme cellulaire du GBM. Galina Gabriely, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

The Lancet Oncology - octobre 2011

Vision "humoristique" de Emma Holister des rapports existant entre membres d'une équipe de praticiens hospitaliers en oncologie. Source:  www.laleva.org/fr/medecine.html

L'IRM péropératoire est d'usage de plus en plus fréquent en neurochirurgie, il n'existe toutefois que peu de données disponibles quant à sa pertinence et aux résultats obtenus. Christian Senft et collaborateurs évaluent l'efficacité de cette technique dans son utilisation dans la résection des gliomes, dans un article du numéro d' octobre 2011 de la revue The Lancet Oncology.

Dans une revue de littérature dans le même domaine, et paraissant dans ce même numéro de la revue, Pieter Kubben et collaborateurs exposent de manière systématique la technique de résection de glioblastome guidée par IRM. D'autres articles, ce mois-ci, traitent du suivi de l'essai international MabThera, et font une  analyse  rétrospective sur l'administration de crizotinib chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules montrant un réarrangement du gène ALK.

L' éditorial de ce mois - ci est un compte rendu des progrès réalisés sur la prévention et le contrôle des maladies non contagieuses, à l'occasion d'une réunion à haut niveau qui s'est tenue aux Nations - Unies. The Lancet, Une de page d'accueil, 5 octobre 2011.

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ