#thelancetoncology #mésothéliomepleuralmalin #tazemetostat Tazemetostat, inhibiteur d'EZH2, chez des patients atteints d'un mésothéliome pleural malin inactivé par BAP1, récidivant ou réfractaire : une étude multicentrique, ouverte, de phase 2

 

Mésothéliome détecté dans la partie basse du poumon gauche.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Mesothelioma#/media/

Les options de traitement pour le mésothéliome pleural malin sont rares. Le tazemetostat, un activateur oral sélectif de l'inhibiteur de l'homologue 2 de Zeste 2 (EZH2), a montré une activité antitumorale dans plusieurs cancers hématologiques et tumeurs solides. Notre objectif était d'évaluer l'activité antitumorale et l'innocuité du tazemetostat chez les patients atteints d'un mésothéliome pleural malin récidivant ou réfractaire mesurable. 

Nous avons mené une étude ouverte de phase 2 à un seul bras dans 16 hôpitaux en France, au Royaume-Uni et aux États-Unis. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et avaient un mésothéliome pleural malin de toute histologie en rechute ou réfractaire après un traitement avec au moins un régime contenant du pemetrexed, un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 et une espérance de vie supérieure à 3 mois. Dans la partie 1 de l'étude, les participants ont reçu 800 mg de tazemetostat par voie orale une fois le jour 1, puis deux fois par jour à partir du jour 2. Dans la partie 2, les participants ont reçu du tazemetostat oral 800 mg deux fois par jour à partir du jour 1 du cycle 1, en utilisant un plan de Green-Dahlberg en deux étapes. Le tazémétostat a été administré en cycles de 21 jours pendant environ 17 cycles. Le critère d'évaluation principal de la partie 1 était la pharmacocinétique du tazemetostat et de son métabolite au jour 15 après l'administration de 800 mg de tazemetostat, mesurée par la concentration sérique maximale (C_max), le temps jusqu'à la C_max (T_max), l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) au jour 15 (ASC_0–t), l'aire sous la courbe du temps 0 extrapolée à l'infini (ASC_0–∞) et la demi-vie (t_1/2) du tazemetostat, évaluées chez tous les patients inclus dans la partie 1. Le critère d'évaluation de la partie 2 était le taux de contrôle de la maladie (la proportion de patients avec une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable) à la semaine 12 chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin selon le protocole avec inactivation de BAP1 déterminée par immunohistochimie. La population de tolérance incluait tous les patients ayant eu au moins une évaluation de tolérance post-dose. Cet essai est maintenant terminé. (…).

Entre le 29 juillet 2016 et le 2 juin 2017, 74 patients ont été recrutés (13 dans la partie 1 et 61 dans la partie 2) et ont reçu du tazemetostat, dont 73 (99 %) avaient des tumeurs inactivées par BAP1. Dans la partie 1, après administration répétée de tazemetostat à l'état d'équilibre, au jour 15 du cycle 1, la C_max moyenne était de 829 ng/mL (coefficient de variation de 56,3 %), la T_max médiane était de 2 h (intervalle 1 à 4), l'ASC_0–t moyenne était de 3310 h·ng/mL (coefficient de variation 50,4 %), l'ASC_0–∞ moyenne était de 3180 h·ng/mL (46,6 %) et la moyenne géométrique t_1/2 était de 3,1 h (13,9%). Après un suivi médian de 35,9 semaines (Intervalle InterquartiIe [IQR] 20,6–85,9), le taux de contrôle de la maladie dans la partie 2 chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin inactivé par BAP1 était de 54 % (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 42–67 ; 33 de 61 patients) à la semaine 12. Aucun patient n'a eu de réponse complète confirmée. Deux patients ont eu une réponse partielle confirmée : l'un avait une réponse partielle en cours d'une durée de 18 semaines et l'autre avait une durée de 42 semaines. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus courants liés au traitement étaient l'hyperglycémie (cinq [7 %] patients), l'hyponatrémie (cinq [7 %]) et l'anémie (quatre [5 %]) ; des événements indésirables graves ont été signalés chez 25 (34 %) des 74 patients. Cinq (7 %) des 74 patients sont décédés pendant l'étude ; aucun décès lié au traitement n'est survenu.

Un raffinement supplémentaire des biomarqueurs de l'activité du tazemetostat dans le mésothéliome pleural malin au-delà de l'inactivation de BAP1* pourrait aider à identifier un sous-ensemble de tumeurs les plus susceptibles de tirer un bénéfice prolongé ou une diminution de cette thérapie. Marjorie G Zauderer MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2022

*La protéine BAP1 ou BRCA1 associated protein-1 (ubiquitin carboxy- terminal hydrolase) est une enzyme de dé-ubiquitination codée par le gène BAP1 situé sur le chromosome humain n°3 . BAP1 (BRCA1-associated protein 1) se lie au domaine N-terminal de BRCA1 et est considéré comme un gène suppresseur des tumeurs ( cf. www.diagomics.com )

Financement : Epizyme 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #mésothéliome #nivolumab Nivolumab versus placebo chez les patients atteints de mésothéliome malin en rechute (CONFIRM) : un essai de phase 3 multicentrique, en double aveugle, randomisé

Poumon sain (en haut) versus poumon atteint de pathologies liées à une exposition à l'amiante (en bas). On distingue un mésothéliome (en bas à droite).
Source iconographique:https://wikimedi.ca/index.php?title=ULaval:MED-1202/Maladies_professionnelles 

 

Aucun essai de phase 3 n'a encore montré une amélioration de la survie des patients atteints de mésothéliome malin pleural ou péritonéal qui ont progressé après une chimiothérapie à base de platine. Le but de cette étude était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du nivolumab, un anticorps anti-PD-1, chez ces patients.

Il s'agissait d'un essai multicentrique, contrôlé par placebo, en double aveugle, en groupes parallèles, randomisé, de phase 3 réalisé dans 24 hôpitaux au Royaume-Uni. Les patients adultes (âgés de ≥18 ans) avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, avec un mésothéliome pleural ou péritonéal confirmé histologiquement, qui avaient reçu une chimiothérapie de première ligne à base de platine et qui présentaient des signes radiologiques de progression de la maladie, ont été randomisés assigné (2:1) pour recevoir nivolumab à une dose fixe de 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 min par voie intraveineuse ou un placebo jusqu'à progression de la maladie ou un maximum de 12 mois. La séquence de randomisation a été générée au sein d'un système de réponse Web interactif (Alea) ; les patients ont été stratifiés selon l'histologie épithélioïde par rapport à l'histologie non épithélioïde et ont été répartis en blocs aléatoires de 3 et 6. Les participants et les cliniciens traitants ont été masqués pour l'attribution des groupes. Les co-critères principaux étaient la survie sans progression évaluée par l'investigateur et la survie globale, analysées selon l'estimation de la politique de traitement (un équivalent du principe de l'intention de traiter). Tous les patients qui ont été randomisés ont été inclus dans la population de sécurité, rapportés selon l'attribution des groupes.

Entre le 10 mai 2017 et le 30 mars 2020, 332 patients ont été recrutés, dont 221 (67 %) ont été randomisés dans le groupe nivolumab et 111 (33 %) dans le groupe placebo). Le suivi médian était de 11,6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 7,2–16,8). La survie médiane sans progression était de 3,0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 2,8–4,1) dans le groupe nivolumab versus 1,8 mois (1,4–2,6) dans le groupe placebo (rapport de risque ajusté [HR] 0,67 [IC 95 % 0,53-0,85] ; p=0,0012). La survie globale médiane était de 10,2 mois (IC 95 % 8,5-12,1) dans le groupe nivolumab versus 6,9 mois (5,0-8,0) dans le groupe placebo (HR ajusté 0,69 [IC 95 % 0,52-0,91] ; p = 0,0090). Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou pire les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (six [3%] sur 221 dans le groupe nivolumab vs deux [2%] sur 111 dans le groupe placebo) et les réactions liées à la perfusion (six [3%] contre aucun). Des événements indésirables graves sont survenus chez 90 (41 %) patients du groupe nivolumab et 49 (44 %) patients du groupe placebo. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans les deux groupes.

Le nivolumab représente un traitement qui pourrait être bénéfique pour les patients atteints de mésothéliome malin qui ont progressé sous traitement de première intention. Prof Dean A Fennell, FRCP, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2021

Financement : Stand up to Cancer–Cancer Research UK et Bristol Myers Squibb.

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #mésothéliomepleuralmalin #ramucirumab #gemcitabine Gemcitabine avec ou sans ramucirumab en deuxième ligne de traitement du mésothéliome pleural malin (RAMES) : un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo

 

Mésothéliome malin dans le poumon droit - à gauche sur cette image -, vu par tomodensitométrie en coupe coronale. 
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9soth%C3%A9liome

Il existe une justification préclinique pour inhiber l'angiogenèse dans le mésothéliome. Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'anticorps anti-VEGFR-2 ramucirumab associé à la gemcitabine chez des patients atteints de mésothéliome pleural malin prétraité.

RAMES était un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans 26 hôpitaux situés en Italie. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 et un mésothéliome pleural malin prouvé histologiquement progressant pendant ou après le traitement de première intention par pemetrexed plus platine. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 1 000 mg/m² de gemcitabine par voie intraveineuse aux jours 1 et 8 toutes les 3 semaines plus soit un placebo par voie intraveineuse (groupe gemcitabine plus placebo) soit 10 mg/kg de ramucirumab (groupe gemcitabine plus ramucirumab) le jour 1 toutes les 3 semaines, jusqu'à progression tumorale ou toxicité inacceptable. La randomisation centrale a été réalisée selon une méthode d'algorithme de minimisation, associée à un élément aléatoire utilisant les facteurs de stratification suivants : statut de performance ECOG, âge, histologie et temps de progression en première ligne. Le critère d'évaluation principal était la survie globale, mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de décès quelle qu'en soit la cause. Les analyses d'efficacité ont été évaluées chez tous les patients qui avaient été correctement randomisés et qui avaient reçu le traitement qui leur avait été attribué, et les analyses de sécurité ont été évaluées chez tous les patients qui ont reçu au moins une dose de leur traitement assigné.

Entre le 22 décembre 2016 et le 30 juillet 2018, sur les 165 patients inclus, 161 ont été correctement affectés et ont reçu soit de la gemcitabine plus un placebo (n=81) soit de la gemcitabine plus du ramucirumab (n=80). Au verrouillage de la base de données (8 mars 2020), avec un suivi médian de 21,9 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 17,7–28,5), la survie globale était plus longue dans le groupe ramucirumab (HR 0,71, IC à 70 % 0 ·59–0,85 ; p=0,028). La survie globale médiane était de 13,8 mois (IC à 70 % 12,7-14,4) dans le groupe gemcitabine plus ramucirumab et de 7,5 mois (6,9-8,9) dans le groupe gemcitabine plus placebo. Des événements indésirables de grade 3 à 4 liés au traitement ont été rapportés chez 35 (44 %) des 80 patients du groupe gemcitabine plus ramucirumab et 24 (30 %) des 81 patients du groupe gemcitabine plus placebo. Les événements indésirables de grade 3–4 liés au traitement les plus courants étaient la neutropénie (16 [20 %] pour la gemcitabine plus ramucirumab contre dix [12 %] pour la gemcitabine plus le placebo) et l'hypertension (cinq [6 %] contre aucun). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez cinq (6 %) patients du groupe gemcitabine plus ramucirumab et chez quatre (5 %) patients du groupe gemcitabine plus placebo ; le plus fréquent était la thromboembolie (trois [4%] pour gemcitabine plus ramucirumab vs deux [2%] pour gemcitabine plus placebo). Il n'y a eu aucun décès lié au traitement.

Le ramucirumab associé à la gemcitabine a significativement amélioré la survie globale après une chimiothérapie standard de première ligne, avec un profil de sécurité favorable. Cette combinaison pourrait être une nouvelle option dans ce cadre. Carmine Pinto, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2021

Financement : Eli Lilly Italie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ