Trastuzumab emtansine versus traitement choisi par le praticien pour les cas de cancer du sein avancé HER2-positif (TH3RESA) : un essai randomisé et ouvert de phase 3

Détection d'anomalies chromosomiques tumorales. (...). Pour le moment, la décision [choix de traitement]* des médecins repose sur des critères biologiques et cliniques: âge au diagnostic, taille de la tumeur, grade, statut des récepteurs hormonaux et du récepteur HER-2.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/cancers-du-sein-une-signature-adn-predictive-du-risque-de-metastases

Les patientes atteintes d’une pathologie en progression, malgré l’application de deux protocoles anti-HER-2 consécutifs ou plus pour traitement d’un cancer du sein métastatique ou récidivant ont peu d’options thérapeutiques à disposition. Notre but était de comparer le trastuzumab emtansine, un conjugué anticorps-médicament comprenant l’agent cytotoxique DM1 lié au trastuzumab, avec le traitement choisi par le praticien dans cette population de patientes.

Cet essai randomisé et ouvert de phase 3 a eu lieu dans 22 centres médicaux situés en Europe, Amérique du Nord, Amérique du Sud et Asie – Pacifique. Les patientes éligibles (≥ 18 ans, avec fraction d’éjection ventriculaire gauche > 50% et statut de rendement ECOG de 0-2), étaient atteintes d’un cancer du sein HER2-positif avancé en progression, avaient déjà été soumises à deux protocoles anti-HER-2 consécutifs ou plus dans le cadre d’une pathologie à un stade avancé - trastuzumab et lapatinib inclus -, ainsi qu’un précédent traitement à base de taxane, ont été randomisées (ratio 2 :1) pour recevoir trastuzumab emtansine (3.6 mg / kg par voie intraveineuse tous les 21 jours) ou le traitement choisi par le praticien, selon un schéma de randomisation par permutation de blocs effectué à l’aide un système de réponse interactive vocale et d’internet. Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur région d’origine dans le monde (USA versus Europe de l’ouest versus autre), du nombre de protocoles préalables (thérapie hormonale mono-produit excepté) pour le traitement de la pathologie avancée (deux à trois versus plus que trois), et de la co-existence d’une maladie des viscères (toute maladie des viscères versus aucune). Les critères d’évaluation primaires étaient survie sans progression de la maladie (PFS) et survie globale dans la population en intention de traiter. Nous rapportons ici l’analyse finale des données de PFS, de même que la première analyse intermédiaire de survie globale. (…).

Du 14 septembre 2011 au 19 novembre 212, 602 patientes ont été randomisées de manière aléatoire (404 pour recevoir trastuzumab emtansine et 198 le traitement choisi par le praticien). Au moment de la collecte des données (11 février 2013), 44 patientes initialement aléatoirement désignées pour recevoir le traitement choisi par le praticien avaient changé pour être mises sous trastuzumab ematansine. Après un suivi d’une durée médiane de 7.2 mois, (Intervalle Interquartile -IQR- 5.0-10.1 mois) des patientes du groupe trastuzumab emtansine et de 6.5 mois (IQR 4.1-9.7) des patientes du groupe choix du traitement par le praticien, 219 (54%) patientes du groupe trastuzumab emtansine et 129 (65%) patientes du groupe choix du praticien ont montré des reprises évolutives de la maladie. La PFS était significativement améliorée chez les patientes sous transtuzumab ematansine en comparaison de la PFS mesurée chez les patientes sous traitement choisi par le praticien. (durée médiane 6.2 mois [Intervalle de Confiance – IC – 5.59-6.87] versus 3.3 mois [2.89-4.14] ; hazard ratio après stratification [HR] 0.528 [0.422-0.661] ; p<0.0001). L’analyse de survie intermédiaire a montré une tendance en faveur de trastuzumab emtansine en comparaison du traitement choisi par le praticien (HR stratifié 0.552 [IC 95% 0.369-0.826] ; p=0.0034), mais il n’y a pas eu dépassement de seuil. Une incidence plus faible d’évènements indésirables de grade 3 ou plus a été rapportée sous trastuzumab emtansine qu’avec le traitement choisi par le praticien (130 évènements [32%] chez 403 patientes versus 80 évènements [43%] chez 184 patientes). Les neutropénies (dix [2%] versus 29 [16%], diarrhées (trois [<1%] versus huit [4%]), et neutropénies fébriles (une [<1%] versus sept [4%]) représentaient les évènements indésirables de grade 3 ou plus fréquents dans le groupe choix du traitement par le praticien que dans le groupe trastuzumab emtansine. Les thrombocytopénies (19 [5%] versus trois [2%] représentaient les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés dans le groupe trastuzumab emtansine. 74 (18%) patients du groupe trastuzumab emtansine et 38 (21%) patients du groupe choix du traitement par le praticien ont rapporté un évènement indésirable grave.

Ainsi, le trastuzumab emtansine devrait être considéré comme le nouveau standard pour les patients atteints de cancer du sein HER-2 positif avancé, ayant reçu trastuzumab et lapatinib au préalable. Dr Ian E Krop MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 2 mai 2014

*note du traducteur

Financement : Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Lapatinib comme élément d’une thérapie néoadjuvante pour le cancer du sein HER2-positif opérable (NSABP protocol B-41): une étude de phase 3 ouverte et randomisée

Statut HER2. a: immunohistochimie: Marquage membranaire circonférentiel et intense traduisant la surexpression de la protéine membranaire HER2 (Score 3+). Absence de marquage des canaux mammaires bénins (témoin interne de spécificité); b: FISH (hybridation in situ fluorescente) du même cas montrant une amplification du gène HER2 représenté par des spots rouges. Formation de clusters (amas) de plus de dix spots (copies de HER2) par noyau de cellule tumorale. In Journal de Radiologie Diagnostique et Interventionnelle, disponible en ligne 6 juin 2013, sous presse
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211570613001896

Pour cette étude de phase 3, ouverte et randomisée, nous avons recruté des femmes âgées de 18 ans et plus, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, atteintes d’un cancer du sein HER2-positif opérable. Chacune d’entre elles a reçu quatre cycles de doxorubicine standard à raison de 60 mg/m² et de cyclophosphamide à raison de 600 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 toutes les 3 semaines, suivis de quatre cycles hebdomadaires de paclitaxel (80 mg/m²) par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15 toutes les 4 semaines. En addition du paclitaxel, les patientes ont reçu soit le trastuzumab (bolus de 4 mg / kg, puis 2 mg / kg, par voie intraveineuse) toutes les semaines jusqu’à l’intervention chirurgicale, le lapatinib (1 250 mg per os / jour) jusqu’à l’intervention chirurgicale, ou le trastuzumab hebdomadaire + lapatinib (750 mg per os / jour) jusqu’à chirurgie. Après la chirurgie, toutes les patientes ont reçu du trastuzumab pour achever les 52 semaines de thérapie ciblée HER2. La randomisation (1:1:1) a été effectuée centralement par stratification par taille de la tumeur, statut clinique ganglionnaire et hormone-récepteur, et l’âge. Le critère primaire mesuré était la réponse pathologique complète du sein ; l’analyse des résultats étant effectuée sur la population en intention de traiter. (…).

Le recrutement des patientes a commencé le 16 juillet 2007 pour s’achever le 30 juin 2001 ; 529 femmes ont été enrolées dans cet essai. 519 patientes ont pu se voir déterminer leur réponse pathologique. La réponse pathologique complète du sein a été notée chez 93 (52,2% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 44,9 – 59,5) des 177 patientes dans le groupe trastuzumab, 91 (53,2% ; 45,4 – 60,3) des 171 patientes du groupe lapatinib (p=0,9852) ; et 106 (62,0% ; 54,3 – 68,8) des 171 patientes du groupe combinaison (p=0,095). Les effets toxiques de grade 3 et 4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie ([29 [16%] patientes dans le groupe trastuzumab [de grade 4 chez cinq patientes (3%), 28 [16%] dans le groupe lapatinib, [de grade 4 chez huit patientes (5%), et 29 [17%] dans le groupe combinaison, [grade 4 chez neuf patientes (5%)]) et diarrhée de grade 3 (quatre [2%] patientes dans le groupe trastuzumab, 35 [20%] dans le groupe lapatinib, et 46 [27%] dans le groupe combinaison ; p<0,0001). Des événements d’insuffisance cardiaque congestive de classe III et de classe IV – définis selon les critères de la New York Heart Association – sont apparus chez sept (4%) patientes dans le groupe trastuzumab, sept (4%) dans le groupe lapatinib, et un (<1%) dans le groupe combinaison ; p=0,185).

Le remplacement du lapatinib par le trastuzumab, en combinaison avec la chimiothérapie, a eu pour résultats des pourcentages similaires en termes de réponse pathologique complète.  Une combinaison d’une thérapie ciblée HER2 a produit une réponse pathologique complète plus importante en pourcentages que la thérapie ciblée HER2 donnée en traitement unique – non significative toutefois - . Ces résultats vont de pair avec les résultats provenant d’autres études. Des essais sont en cours pour approfondir plus avant ces résultats obtenus sur traitement adjuvant. Prof André Robidoux MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 4 octobre 2013

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Lapatinib en traitement adjuvant destiné aux patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce : un essai randomisé, contrôlé, de phase 3

Principales voies métaboliques ciblées par les nouvelles molécules dans le cancer du sein. In Pathologie  Biologie Volume 60, Issue 4, August 2012, 254 - 263
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0369811412000934

Beaucoup de patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce ne se voient pas administrer du trastuzumab - aujourd’hui considéré comme traitement adjuvant standard dans le monde. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité d’un traitement au lapatinib comme traitement adjuvant chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce ; et n’ayant pas reçu de trastuzumab, à aucun stade de traitement.

Cette étude était un essai multicentrique, randomisé et contrôlé par placebo. Des patientes en ambulatoire provenant de 33 centres, avec pour diagnostic un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce ; qui avaient déjà reçu un traitement de chimiothérapie adjuvante mais pas trastuzumab, ont été réparties de manière aléatoire (1 :1) pour recevoir un traitement au lapatinib (1500 mg une fois/jour) ou le placebo (une fois/jour) pendant 12 mois. La randomisation a été effectuée par séquence générée par ordinateur ; et stratifiée selon la période de temps écoulée depuis le diagnostic, le status des ganglions lymphatiques au diagnostic, ainsi que le status hormones-récepteurs tumoraux. Ni les investigateurs, ni le personnel, ni les patients n’avaient accès au tableau de distribution des traitements (médicament à l’étude versus placebo). Le paramètre principal de mesure était la survie sans récidive, mesurée sur la population en intention de traiter. (…).

Entre Août 2006 et Mai 2008, 3161 femmes ont été recrutées, et 3 147 ont été incluses dans l’étude. 1 571 femmes ont reçu le lapatinib et 1 576 femmes ont reçu le placebo. Après une durée médiane de suivi de 47, 4 mois (durées de suivi  s’échelonnant entre 0,4 mois et 60.0 mois) dans le groupe lapatinib et de 48,3 mois (0,7 – 61,3) dans le groupe placebo, 210 (13%) survies sans récidive versus 264 (17%) dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] 0,83 ; Intervalle de Confiance - IC -  95% 0,70-1,00 ; p=0,053). Un compte rendu général du status HER2 a montré que 2 490 (79%) des femmes randomisées étaient HER2-positives. 157 (13%) des 1 230 patientes confirmées HER2-positives du groupe lapatinib et 208 (17%) des 1 260 patientes du groupe placebo se sont révélées sans récidive (HR 0,82 ; 95% 0,67-1,00 ; p=0,04). Des évènements indésirables graves sont apparus chez 99 (6%) des 1 573 patientes sous lapatinib et 77 (5%) des 1 574 patientes sous placebo, avec des incidences élevées de diarrhées de grade 3-4 (91[6%] versus neuf [<1%]), éruptions cutanées (72 [5%] versus trois [<1%], et troubles hépato-biliaires (36% [2%] versus un [<1%]).

Nos données montrent qu’il n’y a eu aucune différence significative en termes de survie sans récidive entre les groupes de patientes à l’analyse sur population de traiter. Cependant, des analyses exploratoires effectuées chez les patients HER2-positives seules, ont confirmé par hybridation in situ à fluorescence, un bénéfice marginal chez celles ayant reçu le lapatinib, en termes de survie sans récidive. Le lapatinib pourrait donc représenter une option thérapeutique chez les femmes atteintes de cancer du sein HER2-positif qui ne peuvent recevoir le trastuzumab comme traitement adjuvant.  Prof Paul E Goss MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 10 December 2012

Financement: Glaxosmithkline

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Lapatinib avec trastuzumab pour le traitement du cancer du sein HER2-positif précoce: une étude de phase 3, randomisée, ouverte et multicentrique

Sites d'action du lapatinib (intracellulaire) et du trastuzumab (extracellulaire). Ami Citri & Yosef Yarden , in Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 505-516 (July 2006). Source: http://www.nature.com/nrm/journal/v7/n7/box/nrm1962_BX3.html   

L'anticorps monoclonal anti-HER2 trastuzumab et l'inhibiteur de la tyrosine kinase lapatinib montrent des mécanismes d'action complémentaires, et des activités antitumorales en synergie chez les modèles de cancers du sein surexprimant HER2. Nous proposons l'idée que deux agents anti-HER2 administrés ensemble donnent de meilleurs résultats qu'une thérapie mono-produit.

Dans cette étude de phase 3, ouverte, randomisée, à groupes parallèles, menée entre le 5 janvier 2008 et le 27 mai 2010; des femmes originaires de 23 pays différents - atteintes d'un cancer du sein primaire HER2 positif, avec des tumeurs de diamètre supérieur à 2 cm - ont été réparties de manière aléatoire pour recevoir:

1. lapatinib per os (1500 mg) et trastuzumab par voie intraveineuse (dose d'attaque: 4 mg/m2, suivi de doses de 2 mg/kg), soit

2. lapatinib (1000 mg) plus trastuzumab

L'allocation des traitements a été définie par randomisation effectuée par permutations de blocs en 4 facteurs de stratification. La thérapie anti-HER2 seule a été administrée au cours des 6 premières semaines, à quoi s'y est ajoutée du paclitaxel (80 mg/m2 par semaine) pendant les 12 semaines suivantes, avant chirurgie définitive. Après la chirurgie, les patientes ont reçu une chimiothérapie adjuvante suivie par la même thérapie ciblée, comme dans la phase néoadjuvante jusqu'à 52 semaines. Le critère principal évalué était la réponse pathologique complète (pCR), analysée en intention de traiter.

154 patientes ont reçu le lapatinib, 149 le trastuzumab, et 152 la combinaison des deux. Le taux de pCR était significativement plus élevé dans le groupe ayant reçu le lapatinib et le trastuzumab (78 des 152 patientes [51,3%]) que dans le groupe ayant reçu le trastuzumab seul (44 des 149 patientes [29,5%]; différence = 21,1%, p = 0,0001). Nous n'avons enregistré aucune différence significative de pCR entre les groupes lapatinib (38 des 154 patientes [24,7%]) et trastuzumab (différence = -4,8%, p = 0,34). 

Aucune dysfonction cardiaque majeure n'a été observée. La fréquence des diarrhées de grade 3 était plus élevée avec lapatinib (36 patientes [23,4%]) et lapatinib + trastuzumab (32[21,1%]) qu'avec trastuzumab (3[2,0%]). De la même façon, les altérations de grade 3 des enzymes hépatiques étaient plus fréquente sous lapatinib (27 [17,5%]) et lapatinib + trastuzumab  (15[9,9%]) que sous trastuzumab (11[7,4%]).

La double inhibition de HER2 pourrait être une approche à adopter pour le traitement du cancer du sein HER2-positif sous conditions de thérapie néoadjuvante. Dr José Basegla MD, in The Lancet, Early Online Publication, 17 January 2012

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ