#thelancetinfectiousdiseases #paludisme #artémisinine #piperaquine Propagation du Plasmodium falciparum résistant à l’artémisinine dans la Sous-Région Bassin du Mékong : étude observationnelle d’épidémiologie moléculaire

Paludisme à Plasmodium falciparum. x1000
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Plasmodium_falciparum_malaria,_1000x.jpg

Des évidences suggèrent que les mutations PfKelch13 qui confèrent une résistance à l’artémisinine dans le paludisme à falciparum ont des origines multiples et indépendantes à travers la sous-région Bassin du Mekong ; motivant la mise en œuvre d’un programme régional d’éradication du paludisme. Notre but était de faire usage du génotypage moléculaire afin d’étudier la résistance par pression sélective aux médicaments antipaludéens et sa propagation dans la sous région Bassin du Mekong.

Dans cette étude observationnelle, nous avons testé des isolats de Plasmodium falciparum  provenant de Birmanie, du nord-est de la Thaïlande, du sud du Laos, et de l’ouest  du Cambodge porteurs des mutations PfKelch13  et de la forme amplifiée du gène Pfplasmepsin2 (indiquant une résistance à la piperaquine). Nous avons collecté des échantillons de taches de sang chez les patients chez qui un paludisme à falciparum non compliqué avait été confirmé par microscopie ou test rapide. Nous avons étudié la parenté génétique à l’aide de la technique de génotypage par microsatellite.

Dans le cadre des études d’épidémiologie du paludisme résistant à l’artémisinine, nous avons collecté 434 isolats entre le 1^er janvier 2008 et le 31 décembre 2015. En 2014-2015, une lignée à haplotype unique à séquence longue PfKelch13 C580Y (de -50 à +31.5 kb), apparue à l’ouest du Cambodge en 2008, était détectée dans 65 isolats sur les 88 du nord-est de la Thaïlande, 86 isolats sur les 111 du sud du Laos, et la totalité des 14 isolats de l’ouest du Cambodge, montrant ainsi une forte sélection transnationale. L’amplification de Pfplasmepsin2 est survenue seulement dans cette lignée, et, dès 2015 ces parasites étroitement reliés se retrouvaient chez 10 isolats sur les 14 prélevés au Cambodge et la totalité des 15 isolats prélevés dans le nord-est de la Thaïlande. Les parasites mutés C580Y de Birmanie présentaient une origine génétique différente.

Nos résultats suggèrent que la lignée dominante P falciparum C580Y prend probablement naissance dans l’ouest du Cambodge pour se propager ensuite Thaïlande et au Laos, exerçant une concurrence sur d’autres parasites et développant  une résistance à la piperaquine. L’apparition et la propagation de lignées de P falciparum saines, résistantes à l’artémisinine, acquérant par la suite une résistante au médicament associé dans la sous-région du Mékong, représente une menace sur le contrôle du paludisme et sur les objectifs d’éradication au niveau régional. L’élimination du paludisme à falciparum de cette région devrait passer à la vitesse supérieure, alors qu’il existe, de fait, des médicaments antipaludéens efficaces. Dr Mallika Imwong, PhD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 1^er février 2017

Financement : Wellcome Trust et Fondation Bill et Melinda Gates

Source rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ             

#thelancetinfectiousdiseases #paludisme #malaria #Pfalciparum #Pvivax #artefenomel #artémisine Activité antimalarique de l’artefenomel (OZ439), antimalarique synthétique novateur, chez des patients atteints par le Plasmodium falciparum et le Plasmodium vivax malaria : étude ouverte de phase 2

Le pharmacophore original de l’artémisinine (cycle trioxane à fonction endoperoxyde sert de modèle aux pharmacochimistes pour la synthèse et la découverte de nouveaux antipaludiques.

Source iconographique et légendaire:http://dictionnaire.acadpharm.org/w/images/7/78/R%C3%A9daction-Art%C3%A9misinine.jpg

L’artefenomel est un trioxolane synthétique nouveau présentant des propriétés pharmacocinétiques améliorées en comparaison d’autres médicaments antimalariques avec artémisinine comme pharmacophore. L’artefenomel est généralement bien toléré chez les volontaires lorsqu’administré à des doses allant jusqu’à 1 600 mg et il a été développé comme médicament partenaire dans les traitements combinés. Nous avons étudié l’efficacité, la tolérance, et la pharmacocinétique de l’artefenomel administré à différentes doses chez des patients atteints par la malaria à Plasmodium falciparum ou à Plasmodium vivax.

Cet essai exploratoire de phase 2a, effectué en ouvert, a été réalisé à l’Hôpital des Maladies Tropicales de Bangkok, et au sein de l’Unité de Recherche Shokolo sur la Malaria, en Thaïlande. Des patients adultes, atteints par le paludisme aigu non compliqué à P falciparum et à P vivax ont reçu de l’artefenomel à dose unique administrée per os (200 mg, 400 mg, 800 mg, ou 1 200 mg). La première cohorte a reçu 800 mg. Les tests sur une dose nouvelle d’artefenomel dans une cohorte de patients étaient été décidés après étude de sécurité et d’efficacité effectuée sur une cohorte précédente. Le critère primaire d’évaluation était donné par les valeurs logarithmiques népériennes de réduction des maladies parasitaires par 24 h. Le traitement définitif administré per os à 36 h. (…).

Entre le 24 octobre 2010 et le 25 mai 2012, 82 patients ont été recrutés (20 dans chacune des cohortes 200 mg, 400 mg, et 800 mg, et 21 dans la cohorte 1 200 mg). Un patient a retiré son consentement (avant administration de l’artefenomel) mais il n’y a pas eu d’autres sorties d’étude. Le taux de réduction parasitaire par 24 h s’est échelonné de 0.90 à 1.88 pour P falciparum et de 2.09 à 2.53 pour P vivax. Toutes les doses étaient d’égale efficacité, à la fois pour la malaria à P falciparum et la malaria à P vivax, avec une demi-vie du taux d’élimination des parasites  passant de 4.1 (fourchette de 1.3 à 6.7) à 5.6 h (2.0 à 8.5) pour P falciparum et de 2.3 h (1.2-3.9) à 3.2 h (0.9-15.0) pour P vivax. Les concentrations plasmatiques maximales, proportionnelles à la dose administrée (jusqu’à 800 mg), étaient obtenues à 4h (valeur médiane). L’estimation de la demi-vie d’élimination était de 46-62h. Aucun évènement indésirable grave relié aux médicaments n’a été rapporté ; les autres évènements indésirables étaient généralement d’intensité modérée et réversibles ; avec la plus grande fréquence de prévalence mesurée dans la cohorte 1 200 mg (17 [81%] patients avec au moins un évènement indésirable). Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une augmentation asymptomatique de la concentration plasmatique en créatine phosphokinase (200 mg, n=5 ; 400 mg, n=3 ; 800 mg, n=1 ; 1 200 mg, n=3).

L’artefenomel est un peroxyde antimalarique nouveau, présentant un bon profil de sécurité, permettant une élimination rapide de la parasitémie à P falciparum et à P vivax. Sa longue demi-vie suggère une utilisation possible comme traitement monodose en combinaison avec d’autres médicaments. Aung Pyae Pyo, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 4 octobre 2015

Financement : Fondation Bill  & Melinda Gates, Wellcome Trust, et Département du Développement International du Royaume – Uni

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Primaquine dans la prévention de la transmission de falciparum malaria

Différents stades de développement de Plasmodium falciparum dans les globules rouges.
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/en/1728.htm

Primaquine dans la prévention de la transmission de la malaria due à falciparum

La malaria due à falciparum est transmise par des moustiques anophèles qui, dans le sang ingéré pour leur prise alimentaire, ont reçu des gamétocytes de Plasmodium falciparum. Dans les zones à faible transmission de la malaria - où les infections symptomatiques contribuent de manière substantielle à la transmission de la malaria -, l’utilisation de médicaments gamétocytocides permet de réduire l’incidence de la malaria. Les thérapies à base d’artémisinine fournissent de bons résultats et réduisent considérablement le taux de portage gamétocytaire. La résistance à l’artémisinine chez P falciparum permet de réduire l’activité gamétocytaire globale produisant une pression sélective sur l’extension de ces parasites résistants. Les composés à base de 8-aminoquinoline possèdent cette propriété gamétocytocide unique ; et neutralisent rapidement les stades matures transmissibles de P falciparum. L’addition d’une dose de primaquine aux régimes à base de d’artémisinine pourrait aider à contrer l’extension de la résistance à l’artémisinine. Bien que la primaquine soit communément recommandée dans le traitement des malarias falciparum et vivax, les préoccupations relatives aux hémolyses provoquées par  la prise de ce médicament en empêchent fréquemment l’administration. Les quelques données cautionnant les effets de blocage de la transmission dus à la primaquine et de son prédécesseur plasmoquine, suggèrent que les doses plus basses que celles actuellement recommandées (0,50 – 0,75 mg par kg), offrant plus de sécurité, pourraient encore être efficaces. Prof Nicholas J White FRS, in The Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication, 23 November 2012

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ