#trendsinendocrinologyandmetabolism #diabète #DID #DNID #mortalité La Réduction de la Mortalité Due au Diabète de Type 1 : Rôle des Thérapies Adjuvantes

D.I.D: Diabète Insulino - Dépendant (diabète de type 1)
D.N.I.D: Diabète Non Insulino - Dépendant (diabète de type 2)
Comparaison des mécanismes liés aux deux principaux types de diabète (Prof. Dr. Raynal).
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Les_diabetes.png

Les patients atteints d’un diabète de type 1 (T1D) ne parviennent que rarement à atteindre leurs objectifs en matière de glycémie ; ils présentent un risque cardiovasculaire très élevé et une mortalité prématurée. Des agents adjuvants peuvent jouer un rôle dans la réduction de la morbidité, de la mortalité, ainsi que des séquelles du traitement par l’insuline. Un rebond dans le développement de médicaments contre le diabète de type 2 a révélé des agents dont le bénéfice est, outre la baisse de la glycémie, celui de la réduction du risque cardiovasculaire. Ces bénéfices peuvent-ils se transposer au diabète de type 1 ? Des essais cliniques spécifiques du diabète de type 1 démontrent de considérables diminutions en  (Hb)A1c avec les inhibiteurs du cotransporteur de glucose (SGLTis) et les agonistes du glucagon-like peptide 1 (GLP)1, ainsi que de modestes améliorations avec la metformine, l’inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4i), et la pramlintide. Des études d’investigation de la diminution du risque cardiovasculaire se justifient. Cette revue de littérature synthétise la littérature émergente ciblant les chercheurs et les cliniciens traitant les personnes atteintes de T1D. Les défis à relever par la recherche dans le domaine du diabète de type 1 sont discutés. Jennifer R. Snaith, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 7 décembre 2019

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinolgyandmetabolism #GLP-1 #obésité Quel Est Réellement le Rapport Entre GLP-1 et Obésité ?

Réponses en termes de Concentration Plasmatique en GLP-1 en cas d'obésité, d'intolérance au glucose et de diabète
Augmentée:  protectrice contre
Diminuée: cause ou conséquence

Le Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) est une hormone gastrointenstinale relâchée en réponse à un repas, qui amplifie la sécrétion de l’insuline par les cellules ß-pancréatiques. Dans plusieurs études réalisées chez l’homme, les réponses en termes de sécrétion de GLP-1 à une charge orale de glucose sont diminuées chez les sujets obèses, intolérants au glucose, ou diabétiques, en comparaison avec les sujets sains. Cependant, les résultats de méta-analyses et d’études de cohorte ne soutiennent pas forcément ce concept. Des résultats obtenus à l’occasion d’études réalisées sur animaux de laboratoire sont également contradictoires ; dans de nombreuses études, les réponses en termes de sécrétion du GLP-1 lors d’un repas sont également plus élevées chez les rats atteints d’obésité provoquée par des régimes spécifiques que chez les rats contrôle. Ainsi, la réponse post-prandiale du en termes de sécrétion du GLP-1 n’est pas nécessairement diminuée, elle serait plutôt amplifiée au cours du développement de l’obésité, ce qui pourrait jouer un rôle protecteur contre l’intolérance au glucose. Tohru Hira, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 18 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #semaglutide #canaglifozin Efficacité et innocuité de l’administration de semaglutide une fois par semaine versus l’administration de canagliflozin une fois par jour comme ajout à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 (SUSTAIN 8) : un essai de phase 3b en double-aveugle, randomisé et contrôlé

La Metformine, dont la formule chimique développée figure ci-dessus, est le médicament contre le diabète de type 2 le plus ancien (1949) et le plus utilisé dans le monde.
Source iconographique:  https://fr.m.wikipedia.org/wiki/Fichier:Metformin_Formulae.png

Les directives existantes en matière de gestion du diabète de type 2 recommandent une approche axée sur le patient pour ce qui est du choix des médicaments à prescrire. Bien que les agonistes du récepteur au glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et des inhibiteurs sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) soient utilisés comme médicaments de deuxième intention, les comparaisons directes entre ces traitements sont insuffisantes. Dans l’essai SUSTAIN 8, nous comparons l’efficacité et l’innocuité du semaglutide (un agoniste du récepteur GLP-1) avec celle du canaglifozin (un inhibiteur SGLT2) chez des patients atteints de diabète de type 2.

Il s’agit d’un essai de phase 3b à groupes parallèles en double-aveugle, randomisé, contrôlé, réalisé dans 111 centres situés dans 11 pays. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans et étaient atteints d’un diabète de type 2 non contrôlé (HbA_1c 7.0-10.5% [53-91 mmol/mol]) recevant une dose d’entretien quotidienne de metformine. Les patients ont été répartis au hasard (1 :1) à l’aide d’un système internet de réponse vocale interactif pour recevoir la semaglutide 1.0 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine ou le canagliflozin 300 mg per os une fois par jour. Le critère principal d’évaluation était le changement en [HbA_1c] à partir de la ligne de base, et le critère secondaire confirmatoire était le changement en poids corporel à partir de la ligne de base ; tous deux paramètres mesurés à la semaine 52. L’analyse principale de la population incluait tous les patients randomisés. (…). L’analyse d’innocuité était réalisée sur la population de patients incluant tous ceux qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude de l’essai. L’essai était conçu pour détecter la supériorité de [HbA_1c] et du poids corporel sur la base d’hypothèses raisonnables. (…).

Entre le 15 mars 2017 et le 16 novembre 2018, 788 patients étaient répartis au hasard pour recevoir le semaglutide 1.0 mg (394 patients) ou le canaglifozin (394 patients). 739 patients ont participé à l’essai jusqu’à son terme (367 dans le groupe semaglutide et 372 dans le groupe canaglifozin). Par rapport à la moyenne de la ligne de base comme référence, les patients recevant le semaglutide ont obtenu une diminution de [HbA_1c] et en poids corporel significativement plus élevées que ceux recevant le canaglifozin (Différence estimée en [HbA_1c] due au traitement [ETD] -0.49 points de pourcentage, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -0.65 à -0.33 ; -5.34 mmol/mol, IC 95% de -7.10 à -3.57 ; p < 0.0001 ; et poids corporel ETD -1.06 kg, IC 95% de -1.76 à -0.36 ; p=0.0029).

Les troubles intestinaux, principalement des nausées, représentaient les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec semaglutide, survenant chez 184 (47%) patients sur 392 ; alors que les infections et les infestations (…), des infections des voies urinaires le plus souvent, sont survenues plus fréquemment sous canaglifozin, chez 136 (35%) patients sur 394. Une interruption des traitements du fait des évènements indésirables sont survenus chez 38 (10%) patients sur 392 dans le groupe recevant le semaglutide et chez 20 (5%) patients sur 394 dans le groupe recevant le canaglifozin.  Un évènement indésirable à issue fatale, survenu dans le groupe semaglutide, n’était vraisemblablement pas dû au traitement.

L’administration de 1.0 mg de semaglutide une fois par semaine s’est révélée supérieure à l’administration de 300 mg de canaglifozin une fois par jour, en termes de réduction de [HbA_1c] et du poids corporel, chez des patients atteints de diabète de type 2 non contrôlé par la metformine. Ces résultats pourraient guider les choix d’intensification de traitement. Prof Ildiko Lingvay, MD, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 17 septembre 2019

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #GLP1 #SGLT2 Administration d’une dose monohebdomadaire de d’un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) comme complément au traitement du diabète de type 2 (SUSTAIN 9) : essai randomisé contrôlé par placebo

Désignation du Diabète de Type 2 (Vision de l'artiste)
Source: https://www.flickr.com/photos/practicalcures/24111411340

Le semaglutide est un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) d’administration monohebdomadaire pour le traitement du diabète de type 2. Peu d’essais cliniques ont rapporté l’utilisation simultanée d’agonistes du GLP-1 et d’inhibiteurs du co-transporteur du sodium-glucose de type 2 (SGLT-2). Notre but était d’investiguer l’efficacité et l’innocuité du semaglutide lorsqu’il est ajouté au traitement par inhibiteur du SGLT-2 chez des patients atteints d’un diabète de type 2 non contrôlé de manière adéquate.

L’essai SUSTAIN 9 à groupes parallèles effectué en double-aveugle dans 61 centres situés dans six pays (Autriche, Canada, Japon, Norvège, Russie et États-Unis d’Amérique). 

Des adultes atteints d’un diabète de type 2, présentant une HbA_1c de 7.0-10.0% (53-86 nmol/mol), en dépit d’un traitement préalable avec un inhibiteur SGLT-2, étaient répartis au hasard (1:1) pour recevoir le semaglutide 1.0 mg par voie sous-cutanée ou le placebo administré dans les mêmes conditions une fois par semaine pendant 30 semaines, à la suite d’une augmentation graduelle de dose de 4 semaines de 0.25 mg de semaglutide ou du placebo et 4 semaines de 0.5 mg de semaglutide ou du placebo. Les traitements antidiabétiques déjà en place, traitement par inhibiteur SGLT-2 y compris, étaient maintenus sur une toute la durée de l’essai. L’utilisation d’un médicament de secours, définie par l’intensification du traitement antidiabétique de base ou par la mise en place d’un traitement nouveau visant à baisser la glycémie, pouvait être administré aux patients répondant à des critères spécifiques, à la discrétion de l’investigateur. Le critère principal était le changement de HbA_1c , de la ligne de base jusqu’à la semaine 30, évalué dans l’ensemble d’analyse intégral (c’est-à-dire tous les patients recevant le traitement) à l’aide de données collectées au cours du traitement de base, à savoir avant le commencement du traitement de secours. Un critère secondaire d’évaluation était le changement en poids corporel de la ligne de base à la semaine 30. L’innocuité des traitements était également évaluée dans l’ensemble d’analyse (chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement). (…).

Entre le 15 mars et le 4 décembre 2017, 302 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir le semaglutide 1.0 mg ou le placebo (ensemble intégral d’analyse), dont 301 ont reçu au moins une dose de médicament (ensemble des données d’analyse d’innocuité). Un des patients du groupe semaglutide n’ai par reçu de traitement (pour une raison inconnue). 

294 (97.4%) patients ont terminé l’étude et 267 (88.4%) ont terminé leur traitement. Les caractéristiques à la ligne de base étaient comparables, en général, entre les deux groupes. Outre le traitement défini par la randomisation et l’inhibiteur SGLT-2, 216 (71.5%) patients étaient sous metformine et 39 (12.9%) prenaient des sulfonyruées. 

Les patients recevant la semaglutide ont présenté une baisse plus importante de HbA_1c (différence estimée entre les traitements -1.42% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -1.61 à -1.24] ; -15.55 mmol/mol [de -17,54 à -13.56]) et en poids corporel (-3.81 kg [-de -4.70 à -2.93]) versus ceux assignés au groupe placebo par randomisation (p<0.0001 pour les deux paramètres mesurés).

356 événements indésirables ont été rapportés par 104 (69.3%) patients du groupe semaglutide, et 247 événements indésirables ont été rapportés par 91 (60.3%) patients du groupe placebo. Les évènements indésirables gastrointestinaux étaient les plus fréquemment rencontrés et ont été rapportés chez 56 (37.3%) patients du groupe semaglutide et 20 (13.2%) du groupe placebo. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez sept (4.7%) patients du groupe semaglutide et six (4.0%) du groupe placebo. Des hypoglycémies sont survenues chez quatre patients sous semaglutide (2.7%) et six (4.0%) dans le groupe placebo. 16 patients ont interrompu leur traitement du fait d’un évènement indésirable, 13 d’entre eux appartenaient au groupe semaglutide. Il n’y a pas eu de décès au cours de l’essai.   

L’ajoût de semaglutide à un traitement par inhibiteur SGLT-2 a amélioré significativement le contrôle de la glycémie et réduit le poids corporel chez des patients atteint d’un diabète de type 2 non contrôlé de manière adéquate, et était bien toléré de manière générale. Bernard Zinman, MD, et al, dans The Lanet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 1^er mars 2019

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancet #diabètedetype2 #maladiescardiovasculaires #albiglutide Albiglutide et issues cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire (Résultats HARMONY) : essai en double – aveugle, randomisé contrôlé par placebo

L'obésité est un relais entre diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Figure3_digest5.jpg

Les agonistes du récepteur du GLP-1 (peptide-1 de type glucagon) diffèrent quant à leur structure chimique, la durée de leur action, et leurs effets sur les issues cliniques. Les effets cardiovasculaires de l’administration monohebdomadaire d’albiglutide dans le diabète de type 2 restent inconnus. Notre but était de déterminer l’innocuité et l’efficacité de l’albiglutide dans la prévention de la mort cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde, ou l’AVC.

Nous avons réalisé un essai en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo dans 610 sites situés dans 28 pays. Nous avons réparti au hasard les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire âgés de 40 ans ou plus (ratio 1:1) dans le groupe recevant l’albiglutide par injection sous-cutanée (30-50 mg, sur la base de la réponse glycémique et de la tolérance) ou le volume injecté correspondant de placebo une fois par semaine, en complément du traitement standard. Les investigateurs ont fait usage d’un système internet de réponse vocale interactive pour obtenir la répartition des traitements ; puis, ni les patients, ni l’ensemble des investigateurs de l’étude n’avaient accès au tableau d’allocation des traitements. Notre hypothèse de départ était que l’albiglutide serait non-inférieure au placebo pour ce qui est du paramètre principal de mesure, à savoir l’occurrence de la première mort cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde, ou d’AVC, évaluées dans la population en intention-de-traiter. Si la non-infériorité était confirmée par une limite supérieure de l’intervalle de Confiance [IC] 95% pour un hazard ratio inférieur à 1.30, un essai fermé de supériorité était prévu. (…).

Les patients ont été sélectionnés entre le 1^er juillet 2015 et me 24 novembre 2016. 10 793 patients ont été sélectionnés et 9463 patients ont été recrutés et répartis dans les groupes : 4 731 patients ont été assignés au groupe recevant albiglutide et 4723 patients au groupe recevant le placebo. En date du 8 novembre 2017, il a été déterminé que 611 paramètres principaux et une médiane de suivi d’au moins 1.5 ans étaient pris en compte, et les participants sont revenus pour une consultation finale et une sortie d’étude ; la dernière consultation de patient d’étude a eu lieu le 12 mars 2018. Ces 9 463 patients représentant la population en intention de traiter, étaient évalués une période médiane de 1.6 ans pour le résultat principal de l’étude. Le paramètre principal composite était relevé chez 338 (7%) 4 731 patients avec un taux d’incidence de 4.6 évènements pour 100 personnes-années dans le groupe albiglutide et chez 428 (9%) patients sur 4 732 patients avec un taux d’incidence de 5.9 évènements pour 100 personnes-années dans le groupe placebo (hazard ratio 0.78, IC 95% 0.68-0.90), indiquant que l’albiglutide était supérieure au placebo (p<0.0001 pour la non-infériorité ; p=0.0006 pour la supériorité). 

L’incidence de pancréatite aigüe (dix patients dans le groupe albiglutide et sept patients dans le groupe placebo), cancer pancréatique (six patients dans le groupe albiglutide et cinq patients dans le groupe placebo), carcinome médullaire de la thyroïde (zéro patient dans chaque groupe), et d’autres évènements indésirables graves n’a pas présenté de différences entre les deux groupes. Trois décès (<1% des patients) sont survenus dans le groupe placebo qui, selon les investigateurs, étaient liés au traitement et deux décès (<1%) dans le groupe albiglutide.

Chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire, l’albiglutide était supérieure au placebo quant aux évènements indésirables majeurs et aux évènements cardiovasculaires. Sur la base des preuves recueillies jusqu’à présent, les agonistes du récepteur au peptide 1 de type glucagon devraient être considérés à part entière dans la stratégie globale de réduction des évènements cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2. Prof Adrian Hernandez, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 2 octobre 2018

Financement : GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ      

#thelancet #diabètedetype2 #MEDI0382 #GLP-1 #récepteurduglucagon Effets de l’administration de MEDI0382, agoniste des récepteurs au GLP-1 et au glucagon, chez les patients obèses ou en surpoids atteints de diabète de type 2 : étude de phase 2a en double-aveugle à dose croissante randomisée, contrôlée

Marlon Brando en 1973. Marlon Brando a souffert, plus tard, d'obésité (140 kg pour 1m75) et de diabète de type 2
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Marlon_Brando#/media/File:Marlon-brando-1.jpg

La perte de poids est un point clé dans la gestion des patients obèses ou en surpoids, également atteints de diabète de type 2. Il n’existe que peu de traitements du diabète de type 2 permettant simultanément d’obtenir simultanément un contrôle de la glycémie et une perte de poids significative sur un plan clinique. Notre but était d’évaluer l’efficacité, la tolérance et l’innocuité d’un traitement avec MEDI0382, un agoniste des récepteurs au glucagon-like peptide-1 et au glucagon développé dans le but d’apporter un contrôle de la glycémie et une perte de poids, chez des patients atteints de diabète de type 2.

Cette étude combinée en double-aveugle, randomisée, contrôlée, à posologie multiple croissante (MAD) et de phase 2a, a été réalisée dans 11 sites de recherche clinique (hôpitaux, et CROs) situés en Allemagne. Nous avons recruté des patients âgés de 18 ans à 65 ans atteints d’un diabète de type 2 contrôlé (hémoglobine glyquée A_1c [HbA_1c] se situant à 6.8-8.5% au dépistage) et un Indice de Masse Corporelle se situant entre 27 kg/m² et 40 kg/m². Un système internet de réponse interactive était utilisé pour répartir les patients de manière aléatoire pour recevoir MEDI0382 ou le placebo. Les patients ont été répartis de manière aléatoire 2:1 dans les cohortes A-C et 3:1 dans les cohortes D et E dans la partie MAD de l’étude, et 1:1  dans la portion d’étude de phase 2a. La randomisation était effectuée par un opérateur tiers, qui n’était pas partie prenante dans la conduite de l’essai clinique comme tel.  

Ni les pharmaciens, ni les participants, ni le personnel du site de l’étude impliqué dans le traitement et l’évaluation des sujets de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation.

Les patients ont reçu une injection sous-cutanée quotidienne d’une dose de 300 μg au plus de médicament à l’étude pendant 22 jours - ou moins dans le groupe MAD -, et une dose de 200 μg au plus pendant 41 jours - ou moins au cours de la portion de phase 2a-. Les deux critères principaux de la portion phase 2a étaient: 

1. le changement à partir de la ligne de base jusqu’au jour 41 de l’aire sous la courbe indiquant l’évolution de la glycémie 0-4h (AUC_0-4h)  à la suite d’un test de tolérance après prise d’un repas varié (MMTT – mixed meal tolerance test dans le texte), évaluation faite chez tous les patients qui avaient pris au moins une dose du médicament à l’étude, et dont les mesures étaient prises à la ligne de base et au jour 41 

2. le changement en poids corporel à partir de la ligne de base. 

1. et 2. étaient évalués dans la population en intention de traiter (ITT). Les analyses d’innocuité ont été faites chez tous les participants qui avaient reçu un médicament, quel qu’il soit, au cours de l’étude, en fonction du traitement qui leur était prescrit.

Les patients ont été recrutés entre le 9 décembre 2015 et le 24 février 2017. 61 patients ont été désignés au hasard pour rejoindre la partie MAD de l’étude (42 pour recevoir MEDI0382 et 19 pour recevoir pour recevoir le placebo). 51 patients ont été désignés pour participer à la phase 2a ; 25 d’entre eux pour recevoir MEDI0382 et 26 pour recevoir le placebo. Dans la phase 2a, trois patients du groupe MEDI0382 et un patient du groupe placebo sont sortis d’étude, tous du fait d’événements indésirables. 22 (88%) patients du groupe MEDI0382 et 25 (96%) patients dans le groupe placebo ont reçu au moins une dose de médicament et leurs paramètres d’évaluation mesurés à la ligne de base et au jours 41. 

L’aire sous la courbe AUC_0-4h post MMTT a significativement diminué chez les patients bénéficiant du traitement MEDI0382 versus placebo (moyenne des moindres carrés [MMC] -32.78% [Intervalle de Confiance -IC- 90% de -36.98 à -28.57] versus -10.16% [de -14.10 à -6.21], la différence moyenne en résultant étant de -22.62% [de -28.40 à -16.85] ; p<0.0001). 

Dans la population en ITT, la réduction en poids corporel était significativement plus élevée chez les patients bénéficiant du traitement MEDI0382 versus placebo (MMC -3.84 kg [IC 90% de -4.55 à -3.12] versus -1.70 kg [de -2.40 à -1.01], la différence moyenne s’établissant à 2.14 kg [de -3.13 à -1.31] ; p=0.0008). 

La proportion de patients présentant un événement indésirable lié au traitement (EILT) était similaire entre les différents groupes de traitement (22 [88%] sur 25 dans le groupe MEDI0382 versus 23 [88%] sur26 dans le groupe placebo) ; troubles gastrointestinaux (18 [72%] versus 13 [40%]) et appétit diminué (cinq [20%] versus aucun) sont survenus plus fréquemment dans le groupe MEDI0382 que dans le groupe placebo. Aucun participant du groupe MEDI0382 n’a présenté d’EILT de grade 3 ou plus (versus deux [8%] dans le groupe placebo).

Le MEDI0382 a le potentiel de provoquer des réductions significatives de la glycémie et du poids corporel chez les patients obèses ou en surpoids atteints de diabète de type 2. Philip Ambery, FRCP, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 22 juin 2018

Financement : MedImmune

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #diabètedetype2 #obésité #PYY #GLP-1 Rôle du PYY dans la Physiologie de l’Ilôt Pancréatique et dans le Contrôle Chirurgical du Diabète

Rôle du PYY dans la régulation du Glucose.

(A). A la suite de la prise alimentaire, le PYY (1-36) est sécrété par les cellules L du tractus gastro-intestinal, avant d’être sécrété dans la veine mésentérique. (…). Dans le cerveau, l’intéraction du PYY (3-36) avec le récepteur présynaptique NPY2R - inhibiteur des neurones à Neuropeptide Y (NPY) - soumet à régulation l’effet anorexigène, provoquant une réduction de la prise alimentaire. (…). Les niveaux plasmatiques de GLP-1 actif (également sécrété par les cellules L) et de PYY atteignent le pancréas, où ils exercent un effet modulateur dans la sécrétion des hormones par les ilôts pancréatiques.  

(B). Dans les cellules β-pancréatiques, le glucose est métabolisé ; pour produire des molécules d’ATP à haute énergie, causant une augmentation du rapport ATP/ADP, fermant les canaux potassiques (K⁺ ATP) sensibles à l’ATP. Des niveaux élevés de potassium intracellulaire conduit à une dépolarisation de la membrane, qui, à son tour, ouvre les canaux calciques dépendant du voltage, augmentant ce faisant la concentration en ions calcium dans le cytoplasme. Cela stimule le relâchement de l’insuline à partir des vésicules de sécrétion. (…). La liaison du GLP-1 à son récepteur provoque une augmentation d’AMPc et une activation de la protéine kinase A ; l’inhibition des canaux K⁺ ATP, empêchent la repolarisation de la cellule β, sensibilisant également les canaux calciques du réticulum endoplasmique (ER) et permet le relâchement du calcium à partir des réserves intracellulaires, aidant à l’exocytose de l’insuline.  L’engagement chronique du récepteur NPY1R par le PYY amplifie également par l’intermédiaire de mécanismes encore non-identifiés. (…). Dans les cellules α, le GLP-1 et le PYY stimulent la suppression du glucagon induite par le glucose par des voies de signalisation directes et indirectes qui restent à caractériser. (…).         

La chirurgie bariatrique mène à une rapide et durable rémission du diabète de type 2 (T2D) chez les sujets obèses. Ce phénomène survient indépendamment de la perte de poids, probablement par le truchement d’une combinaison de facteurs. À date, on dit de l’hormone incrétine GLP-1 qu’elle représente un facteur critique, dans ce cadre. Cependant, de récentes données indiquent que l’élévation des taux d’une autre hormone intestinale, le Peptide Tyrosine-Tyrosine (PYY) pourrait représenter la force motrice des effets bénéfiques de la chirurgie. Ici, nous discutons des récentes découvertes relatives au contrôle de l’homéostasie glucidique par le PYY - ainsi que de son rôle dans le diabète, dans le contexte de ce que l’on connaît sur le GLP-1. L’identification de facteurs produisant l’augmentation de l’expression du PYY suivant une chirurgie bariatrique et l’élucidation de son rôle dans la suppression du diabète pourrait représenter un argument en faveur de son application dans le cadre d’une thérapie non chirurgicale du T2D. Claudia Guida, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 19 mai 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Y-a-t-il place pour des protocoles thérapeutiques basés sur les incrétines dans le traitement de l’obésité et du pré-diabète ?

Actions physiologiques du GLP-1.  SNC: système nerveux central; PHG: production hépatique de glucose. Les flèches  verticales courtes pointant vers le bas indiquent une inhibition ou une diminution; les flèches verticales courtes pointant vers le haut indiquent une stimulation ou une augmentation. Les flèches vides épaisses indiquent une action directe du GLP-1 produit par des cellules spécifiques de l'iléon et du colon vers ses tissus cibles, à savoir l'estomac, le système nerveux central et le pancréas endocrine. Les flèches fines "longues" indiquent un effet indirect du GLP-1 vers ses autres tissus cibles, à savoir foie, tissu adipeux et muscle. In Nutrition Clinique et Métabolisme Volume 22, Issue 2, June 2008, Pages 59-65
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0985056208000423

Les protocoles thérapeutiques basés sur les incrétines exploitent les actions insulinotropes des hormones gastriques comme le GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide)et le GLP-1 (glucagon-like peptide) pour le traitement du diabète, y compris les agonistes du récepteur au GLP-1 et les inhibiteurs du dipeptidyl peptidase-4 (DPP4), l’enzyme d’inactivation des hormones incrétines de l’organisme. Les deux classes de médicament améliorent le contrôle métabolique du diabète de type 2 (T2DM), avec les agonistes du récepteur GLP-1, également associés à une baisse de poids. La pharmacothérapie avec usage des inhibiteurs DPP-4 provoque peu d’effets secondaires et n’a pas d’effet sur le poids. Les études sur modèles animaux de laboratoire soutiennent leur utilisation dans le traitement du pré-diabète ; les données sur l’homme restant toutefois peu nombreuses à ce jour. Les effets de l’agoniste GLP-1 est aussi apparent chez les sujets obèses non diabétiques. Les protocoles thérapeutiques basés sur les incrétines semblent être efficaces pour empêcher l’évolution d’un pré-diabète – avec des précautions  d’usage, pour une administration sécurisée - ; et les agonistes du récepteur GLP-1 pourraient représenter une cible potentielle dans le traitement de l’obésité. Jens Juul Holst and Carolyn F. Deacon, in Trends in Endocrinology and Diabetes – 864, online 14 February 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ 

Glucagon-like peptide 1 et appétit

Représentation schématique des relations entre les signaux périphériques et  le noyau arqué de l''hypothalamus. In Médecine des Maladies Métaboliques Volume 6, Issue 2, Mars 2012, Pages 115 - 119
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1957255712703723

Le glucagon – like peptide 1 (GLP-1) et les analogues du GLP-1 suscitent beaucoup d’intérêt, du fait du succès des mimétiques du GLP-1 dans le traitement du diabète mellitus de type 2 (T2DM); mais ces composés peuvent aussi montrer du potentiel dans le traitement de l’obésité. L’effet de satiété du GLP-1 peut impliquer des réflexes entéro-entériques pendant un repas, de même que des mécanismes de signalisation propres au système nerveux central ; en modulant l’appétit et en favorisant la satiété. Ici, nous passons en revue des données montrant le rôle du GLP-1 au niveau périphérique comme au niveau central dans la signalisation du contrôle de la motilité intestinale et de la prise alimentaire. La compréhension des mécanismes sous-jacents des effets suppresseurs de l’appétit du GLP-1 pourrait aider dans le développement de traitements ciblés contre l’obésité. Megan J. Dailey and Timothy H. Moran, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 853, online 16 January 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ