#thelancet #dystrophiemusculairededuchenne #glucocorticoïdes Effets à long terme des glucocorticoïdes sur les fonctions, la qualité de vie et la survie chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne : étude prospective de cohorte

Histopathologie du muscle gastrocnémien d'un patient décédé de la Dystrophie Musculaire de Duchenne. Le remplacement des cellules musculaires par des cellules adipeuses est très visible. PD-USGov-HHS-CDC, 1972
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Duchenne-muscular-dystrophy.jpg

Un traitement à base de glucocorticoïdes est recommandé comme norme de soins dans la Dystrophie Musculaire de Duchenne ; cependant, peu d’études rendent compte des bénéfices à long terme de ce traitement. Nous avons examiné les effets à long terme des glucocorticoïdes sur les étapes de la progression de la maladie au cours de la vie, ainsi que sur la survie des patients atteints de Dystrophie Musculaire de Duchenne.

Pour cette étude prospective de cohorte, nous avons recruté des patients de sexe masculin âgés de 2-28 ans, atteints de Dystrophie Musculaire de Duchenne dans 20 centres situés dans neuf pays. Les patients ont été suivis sur une période de 10 années au maximum. Nous avons comparé aucun traitement aux glucocorticoïdes ou une durée cumulée de traitement de moins de 1 mois versus un traitement sur une période de 1 année ou plus pour ce qui est de la progression de neuf maladies et paramètres de mobilité du significatifs sur le plan clinique, et de progression de la maladie au niveau des membres supérieurs. Nous avons utilisé les analyses de Kaplan-Meier pour comparer les groupes de traitements aux glucocorticoïdes pour ce qui est d’un temps supérieur à 5 secondes ou plus ou d’un temps supérieur à 10 secondes ou plus pour se mettre en position debout depuis une position couchée, pour ce qui est de la perte de capacité à se mettre debout depuis la position couchée, de la montée d’un escalier de escalier marches, de la capacité à faire se mouvoir un membre au-dessus de la tête, la fonction main vers bouche et la fonction manuelle. Le risque de décès était aussi évalué.

440 patients ont été recrutés au cours de deux périodes de recrutement (2006-2009 et 2012-2016). Les temps de progression de tous les événements évalués étaient significativement plus élevé chez les patients traités avec les glucocorticoïdes sur une durée d’une année ou plus que chez les patients traités avec les glucocorticoïdes sur une durée de moins d’un mois ou qui n’avaient pas reçu de traitement aux glucocorticoïdes (valeur de p au test de Mantel-Haenzel : p<0.0001).

Un traitement aux glucocorticoïdes sur une durée d’un an ou plus était associé à une augmentation de l’âge médian de perte de mobilité de 2.1-2.7 ans et de perte de capacité du membre supérieur (évaluation en trois étapes) de 2.8-8.0 ans en comparaison d’un traitement effectué sur moins d’un mois. Le Deflazacort était associé à une augmentation de l’âge médian de perte de capacité, (…) en comparaison d’un traitement à la prednisone ou à la prednisolone (valeur de p au test de Mantel-Haenzel : p<0.012). 45 patients sont décédés au cours des 10 années de suivi. 39 (87%) de ces décès était attribuables à des causes liées à la Dystrophie Musculaire de Duchenne chez les patients dont la durée de prise de glucocorticoïdes était connue. 28 (9%) décès sont survenus chez 311 patients traités avec des glucocorticoïdes sur une durée d’une année ou plus en comparaison des 11 (19%) décès relevés chez 58 patients sans historique de prise de glucocorticoïdes (Odds Ratio 0.47, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.22-1.00 ; p=0.0501).

Chez des patients atteints de Dystrophie Musculaire de Duchenne, un traitement aux glucocorticoïdes est associé à un risque réduit de perte de mobilité sur le plan clinique et de progression de la maladie au niveau des membres supérieurs au cours de la vie. Prof Craig McDonald, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 22 novembre 2017

Financement :  US Department of Education/National Institute on Disability and Rehabilitation Research; US Department of Defense; National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases; and Parent Project Muscular Dystrophy.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetneurology #amyotrophiespinale #olesoxime Innocuité et efficacité de l’olesoxime chez des patients atteints d’amyotrophie spinale de type 2 ou non-ambulatoire de type 3 : étude de phase 2 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo

Souris atteintes d'amyotrophie spinale (AS)
Source iconographique: Institut National de la Santé des Etats-Unis d'Amérique (par Wikipedia)

L’amyotrophie spinale (AS) est une maladie progressive des neurones moteurs causant une perte de fonction et une espérance de vie réduite; et pour laquelle ne sont disponibles que des traitements à portée limitée. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’innocuité et l’efficacité de l’olesoxime chez des patients atteints d’AS de type 2 ou non-ambulatoire de type 3.

Cette étude de phase 2 randomisée, en double - aveugle, contrôlée par placebo, a été réalisée dans 22 centres de soins consacrés aux maladies neuromusculaires situés en Belgique, France, Allemagne, Italie, Pays-Bas, Pologne et Royaume – Uni. L’innocuité et l’efficacité de l’olesoxime étaient évaluées chez des patients âgés de 3 ans à 25 ans, atteints d’une AS de type 2 ou non-ambulatoire de type 3 génétiquement confirmée. 

Un processus centralisé de randomisation a réparti les patients (2:1, par stratification par type d’AS et centre de traitement) pour recevoir l’olesoxime (10 mg/kg par jour) sous la forme d’une suspension orale diluée dans de l’eau ou le placebo pendant 24 mois. Ni les patients, ni les investigateurs chargés de l’évaluation des résultats, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la comparaison du changement des domaines fonctionnels 1 et 2 de la motricité musculaire - à partir de la ligne de base - entre les deux groupes de traitements (MFM D1 + D2) évaluée sur la population entière d’analyse. Une version plus courte de la MFM (en 20 rubriques), spécialement adaptée pour les jeunes enfants, a été utilisée pour évaluer les patients d’âge inférieur à 6 ans. L’innocuité a été évaluée sur la population en intention de traiter. (…).

Cet essai a été réalisé entre le 18 novembre 2010 et le 9 octobre 2013. Sur les 198 patients dépistés, 165 ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir olesoxime (n=108) ou le placebo (n=57). Cinq patients du groupe olesoxime n’ont pas été inclus dans la population d’analyse préliminaire des résultats, du fait d’un manque de paramètres post-ligne de base. 

Le changement à partir de la ligne de base et jusqu’à 24 mois (mesures préliminaires) était de 0.18  pour le groupe olesoxime et de -1.82 pour le placebo (différence entre les traitements 2.00 points, Intervalle de Confiance [IC] 96% de -0.25 à 4.25, p=0.0676). L’olesoxime a semblé sûre et bien tolérée, présentant un profil d’événements indésirables similaire à celui présenté par le placebo. Les événements indésirables les plus fréquemment relevés étaient pyrexie (n=34), toux (n=32), nasopharyngite (n=25), et vomissement (n=25). Deux décès ont été rapportés (un dans chaque groupe), mais aucun n’a été considéré comme relié au traitement à l’étude

L’olesoxime s’est révélée sûre aux doses étudiées, pour toute la durée de l’essai. Bien que le critère principal d’évaluation n’ait pas été atteint, les critères secondaires et les analyses de sensibilité révèlent que l’olesoxime pourrait maintenir les fonctions motrices chez des patients atteints d’AS de type 2 ou non - ambulatoire de type 3 sur une période de 24 mois. Sur la base de ces résultats, l’olesoxime pourrait fournir des bénéfices cliniques significatifs chez les patients atteints d’AS ; et, du fait de son mode d’action, pourrait être utilisée en combinaison avec d’autres médicaments ciblant d’autres mécanismes de cette maladie, bien que des preuves supplémentaires soient nécessaires. Prof Enrico Bertini, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 28 avril 2017

Financement : AFM Téléthon et Trophos SA.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #dystrophiemusculairededuchenne #DMD #Jagged1 #chien #GRMD Le gène Jagged 1 au secours du phénotype de la dystrophie musculaire de Duchenne

L’étude, menée sur deux chiens exceptionnels qui ont échappé à la forme sévère du phénotype associé à une déficience en dystrophine, révèle la présence d’un modificateur génétique qui permet l'existence d'un muscle fonctionnel et une durée de vie normale malgré l’absence complète de dystrophine. 

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), causée par des mutations au niveau du gène de la dystrophine, représente la forme la plus commune de dystrophie musculaire. Il n’existe pas de traitement contre la DMD, et les approches thérapeutiques actuelles de restauration de l’expression de la dystrophine ne sont d’une relative efficacité. L’absence de dystrophine dans le muscle résulte en une régulation erratique des voies de signalisation, qui pourraient être des cibles pour les nouvelles thérapies et la découverte de nouveaux médicaments. Nous avons précédemment identifié deux chiens sujets atteints de la forme modérée de la dystrophie musculaire du chien Golden Retriever (GRMD), qui possèdent une musculature fonctionnelle, et une durée de vie normale malgré l’absence de dystrophine. Maintenant, nos données sur les liens entre les gènes, de séquençage du génome entier et d’analyse de transcriptomes sur ces chiens, par rapport à des sujets chiens sévèrement atteints de GRMD et à des animaux de contrôle, révèlent une expression augmentée du gène Jagged1, un régulateur connu de la voie de signalisation Notch, et s'affichent donc comme représentantes des caractéristiques du phénotype de GRMD modérée. Des analyses fonctionnelles démontrent que la surexpression de Jagged1 améliore le phénotype de dystrophie, suggérant que Jagged1 pourrait représenter une cible thérapeutique dans la DMD, indépendamment de la dystrophine. Natassia M. Vieira, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 novembre 2015.

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancet #dystrophiemusculairededuchenne #idebenone #corticostéroïdes Efficacité de l’idebenone sur la fonction respiratoire chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne ne prenant pas de glucocorticoïdes (DELOS) : étude de phase 3 randomisée en double-aveugle et contrôlée par placebo

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), appelée aussi myopathie ou maladie de Duchenne, a été identifiée en 1858. C'est une maladie génétique qui touche progressivement l'ensemble des muscles de l'organisme : muscles squelettiques, muscle cardiaque et certains muscles lisses. Les premiers symptômes apparaissent dans l'enfance, vers 3 ans. Seuls les garçons sont atteints. La maladie de Duchenne est due à une altération d'un gène du chromosome X entraînant l'absence d'une protéine indispensable au muscle : la dystrophine. Sur cette image, on observe la régénération de quelques fibres musculaires après un traitement de la myopathie de Duchenne. Cette coupe transversale de muscle humain permet d'observer les myofibrilles constituants chaque fibre musculaire.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/genetique-genomique-et-bioinformatique/dossiers-d-information/myopathie-de-duchenne

L’insuffisance respiratoire est la cause principale de décès dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité de l’idebenone chez des jeunes patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, dans un protocole élaboré à partir de résultats obtenus dans des études précliniques de phase 2.  

Dans cette étude multicentrique de phase 3 effectuée en Belgique, Allemagne, Pays – Bas, Suisse, France, Suède, Autriche, Italie, Espagne et aux États – Unis, des patients (âgés de 10 à 18 ans) atteints de dystrophie musculaire de Duchenne ont été répartis en deux groupes (ratio 1:1) de manière aléatoire par randomisation en blocs de quatre patients à l’aide d’un système interactif fonctionnant par internet, pour recevoir idebenone (300 mg trois fois par jour) ou le placebo correspondant, par voie orale pendant 52 jours. Ni le personnel de l’étude, ni les patients n’avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Le critère principal d’évaluation de l’étude était le changement en débit expiratoire maximal (DEM) exprimé en pourcentage prédit (DEM%p), à partir de la ligne de base (t=0 semaine) jusqu’à t=52 semaines, mesuré par spirométrie. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter (ITT), et une ITT modifiée (ITTm), a été définie de manière prospective pour exclure les patients avec au moins 20% de différence en termes de changement annuel en DEM%p, par mesures de spirométrie effectuées à l’hôpital et hebdomadairement à domicile à l’aide d’un appareillage de spirométrie adapté. (…).

La population définie comme ITT comprenait 31 patients du groupe idebenone et de 33 patients du groupe placebo ; la population définie comme ITTm comprenait 30 et 20 patients des deux groupes respectivement. L’idebenone a atténué de manière significative la chute de DEM%p à partir de la ligne de base jusqu’à la semaine 52 dans la population ITTm (-3.05%p [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -7.08 à 0.97], p=0.134, versus placebo -9.01%p [de -13.18 à -4.84], p=0.0001; différence 5.96%p [de 0.16 à 11.76, p=0.044) et dans la population ITT (-2.57%p [de -6.68 à 1.54], p=0.215, versus -8.84%p [de -12.73 à -4.95], p<0.0001 ; différence 6.27%p [de 0.61 à 11.93], p=0.031). L’idebenone a aussi eu un effet significatif sur le DEM (L/min), la mesure hebdomadaire de DEM à domicile, la capacité vitale forcée (CVF) ainsi que le volume expiratoire forcé pendant la 1^ère seconde (VEF₁). L’effet de l’idebenone sur la fonction respiratoire était similaire chez les patients ayant déjà subi un traitement à base de corticostéroïdes que chez les patients naïfs de tout traitement à base de stéroïdes.

Le traitement des patients par idebenone s’est montré sûr et bien toléré, avec des taux d’événements indésirables similaires dans les deux groupes. Nasopharyngites et maux de tête étaient les événements indésirables les plus fréquemment reportés (idebenone : huit [25%] et six [19%] sur 32 patients ; placebo : neuf [26%] et sept [21%] sur 34 patients). Les diarrhées transitoires et bénignes étaient plus communes dans le groupe idebenone que dans le groupe placebo (huit [25%] versus quatre [12%] patients).

L’idebenone a diminué l’altération de la fonction respiratoire et représente une option nouvelle de traitement des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Prof Gunnar M Buyse, MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 20 avril 2015

Financement : Santhera Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Innocuité et efficacité du drisapersen pour le traitement de la myopathie de Duchenne (DEMANDII) : étude d’exploration de phase 2, randomisée et contrôlée par placebo

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), appelée aussi myopathie ou maladie de Duchenne, a été identifiée en 1858. C'est une maladie génétique qui touche progressivement l'ensemble des muscles de l'organisme : muscles squelettiques, muscle cardiaque et certains muscles lisses. Les premiers symptômes apparaissent dans l'enfance, vers 3 ans. Seuls les garçons sont atteints. La maladie de Duchenne est due à une altération d'un gène du chromosome X entraînant l'absence d'une protéine indispensable au muscle : la dystrophine. Sur cette image, on observe la régénération de quelques fibres musculaires après un traitement de la myopathie de Duchenne. Cette coupe transversale de muscle humain permet d'observer les myofibrilles constituants chaque fibre musculaire.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/genetique-genomique-et-bioinformatique/dossiers-d-information/myopathie-de-duchenne

La myopathie de Duchenne (DMD) est causée par une déficience en dystrophine et une dégradation musculaire affectant principalement les garçons. La technique de saut d’exon réalisée à l’aide d’oligonucléotides antisens permet la synthèse d’une dystrophine partiellement fonctionnelle. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité de drisapersen, un oligonucléotide antisens 2’-O-méthyl-phosphorothiate, administré sur une période de 48 semaines.

Dans cette étude d’exploration effectuée en double – aveugle, et contrôlée par placebo, nous avons recruté des patients de sexe masculin (d’âge ≥ 5 ans ; et temps de mise en station debout ≤ 7 sec), atteints de myopathie de Duchenne et provenant de 13 centres spécialisés situés dans neuf pays, entre le 1^er septembre 2010 et le 12 septembre 2012. Nous avons répartis les patients de manière aléatoire (2 :2 :1 :1 ; par blocs de six ; sans stratification) pour recevoir le drisapersen 6 mg/kg ou le placebo, administré par voie sous – cutanée et en continu (une fois par semaine) ou par intermittence (neuf doses sur 10 semaines). Le résultat principal de mesure était le changement de distance parcourue en marchant sur une période de six minutes (6MWD) à la semaine 25 chez les patients de la population en intention de traiter, pour lesquels les données étaient disponibles. L’évaluation de l’innocuité comprenait une surveillance rénale, hépatique et hématologique et la consignation des évènements indésirables. (…).

Nous avons recruté 53 patients : 18 ont reçu le drisapersen en continu, 17 ont reçu le drisapersen par intermittence, et 18 le placebo (groupes « en continu » et « par intermittence » combinés). À la semaine 25, la moyenne de la 6MWD avait augmenté de 31.5 m (Erreur Standard -ES- 9.8) à partir de la ligne de base pour le groupe drisapersen en continu, avec une différence moyenne de changement à partir de la ligne de base de 35.09 m (Intervalle de Confiance [IC] 95% de 7.59 à 62.60 ; p=0.014) versus placebo. Nous n’avons enregistré aucun changement de 6MWD à partir de la ligne de base entre le groupe drisapersen par intermittence (changement moyen -0.1 [ES 10.3] et le placebo (différence moyenne 3.51 m [de -24.34 à 31.35]) à la semaine 25. Les évènements indésirables les plus fréquemment rencontrés chez les patients recevant le drisapersen étaient réaction non spécifiée au site d’injection (concernait 14 patients sous drisapersen en continu, 15 patients sous drisapersen par intermittence, et six patients sous placebo) et évènements rénaux (concernaient 13 patients sous drisapersen en continu, 12 patients sous drisapersen par intermittence, et sept sous placebo), la plupart des évènements relevés étant des protéinuries de phase subclinique. Aucun des évènements indésirables graves rapportés (un pour le groupe en continu, deux pour le groupe par intermittence, et deux pour le placebo) n’a eu pour conséquence une sortie d’étude.

Le drisapersen administré en continu a permis d’obtenir un bénéfice en 6MWD versus placebo à la semaine 25. Les résultats d’innocuité se sont révélés similaires à ceux obtenus lors de précédentes études. L’amélioration de l’ambulation observée sur cette population jeune atteinte de myopathie de Duchenne  sont encourageants, mais nécessitent confirmation à l’occasion d’études de plus grande ampleur. Prof Thomas Voit, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 8 septembre 2014.

Financement : Glaxosmithkline, Proensa Therapeutics BV (filiale de Proensa Holding NV)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ