#thelancetgastroenterologyandhepatology #pembrolizumab #carcinomeépidermoïdeanal Pembrolizumab pour le carcinome épidermoïde anal avancé préalablement traité : résultats de l'étude non randomisée, multicohorte, multicentrique, de phase 2 KEYNOTE-158

 

Carcinome épidermoïde invasif bien différencié.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Carcinome_épidermoïde

Les résultats dans le carcinome épidermoïde anal avancé sont médiocres, avec peu d'options de traitement et d'essais cliniques contrôlés. Nous avons évalué l'efficacité et l'innocuité du pembrolizumab chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde anal avancé (cohorte A) de l'étude de phase 2 KEYNOTE-158.

Les patients éligibles inscrits à l'étude non randomisée, multicohorte, multicentrique, de phase 2 KEYNOTE-158, qui a été menée dans 38 centres à travers le monde, étaient âgés de 18 ans ou plus ; avait un carcinome épidermoïde anal avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement ; a déjà eu un échec ou une intolérance au traitement standard ou n'a pas eu d'options de traitement standard ; et avait un échantillon de tissu évaluable quant à l’expression de PD-L1. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 2 ans, ou jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, décision de l'investigateur de retirer le patient de l'étude ou retrait du consentement du patient. Le critère d'évaluation principal était la réponse objective, telle qu'évaluée par les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (critères RECIST) version 1.1. Les analyses d'efficacité et de sécurité ont inclus tous les patients ayant reçu au moins une dose de pembrolizumab.

Entre le 3 mars 2016 et le 23 juillet 2018, 163 patients ont été dépistés, dont 112 ont été enrôlés et traités dans la cohorte cancer anal. 91 (81 %) patients étaient des femmes, 104 (93 %) avaient une maladie stadifiée M1* et 75 (67 %) avaient des tumeurs PD-L1 positives. Le délai médian entre la première dose et la date limite des données (27 juin 2019) était de 34,7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 32·5–36·4). 12 (11 %, Intervalle de Confiance [IC] 95 % 6–18) patients ont eu une réponse objective, dont 11 (15 %, 8–25) des 75 patients avec des tumeurs PD-L1-positives et un (3% ; 0–17) des 30 patients atteints de tumeurs PD-L1-négatives. 68 (61 %) patients ont eu des effets indésirables liés au traitement (20 [18 %] patients ont eu des effets indésirables de grade 3-4), dont les plus courants étaient la fatigue (17 patients), la diarrhée (13), l'hypothyroïdie (13), et nausées (13). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 12 (11 %) patients. 25 (22 %) patients ont eu des événements indésirables à médiation immunitaire et un (1 %) a eu une réaction à la perfusion. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement.

Le pembrolizumab en monothérapie est une option de traitement possible avec un rapport bénéfice/risque favorable pour les patients atteints d'un carcinome épidermoïde anal avancé précédemment traité qui n'ont pas d'autres options de traitement satisfaisantes. Prof Aurélien Marabelle, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 31 janvier 2022

*M1 = présence de 1 ou plusieurs métastases (note de l’éditeur du présent post de blog)

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #cancerdupoumon #atezolizumab Atezolizumab adjuvant après chimiothérapie adjuvante dans le cancer du poumon non à petites cellules réséqué de stade IB-IIIA (IMpower010) : un essai de phase 3 randomisé, multicentrique, en ouvert

Micrographie d'un cancer du poumon non à petites cellules révélé PD-L1 positif par immunomarquage.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Non-small-cell_lung_carcinoma

 

De nouvelles stratégies adjuvantes sont nécessaires pour optimiser les résultats après résection chirurgicale complète chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) à un stade précoce. Notre objectif était d'évaluer l'atezolizumab adjuvant par rapport aux meilleurs soins de soutien après une chimiothérapie adjuvante à base de platine chez ces patients.

IMpower010 était une étude de phase 3 randomisée, multicentrique, en ouvert, réalisée sur 227 sites situés dans 22 pays et régions. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans, atteints d’un CBNPC de stade IB (tumeurs ≥4 cm) à IIIA selon le système de stadification de l'Union Internationale Contre le Cancer et de l'American Joint Committee on Cancer (7^ème édition) complètement réséqué. Les patients ont été randomisés (1:1) par une méthode de blocs permutés (taille de bloc de quatre) pour recevoir l'atezolizumab en adjuvant (1200 mg tous les 21 jours ; pendant 16 cycles ou 1 an) ou les meilleurs soins de soutien (observation et examens réguliers de la maladie récidive) après une chimiothérapie adjuvante à base de platine (de un à quatre cycles). Le critère d'évaluation principal, la survie sans récidive évaluée par l'investigateur, a d'abord été testé de manière hiérarchique dans le sous-groupe de population de stade II-IIIA dont les tumeurs exprimaient PD-L1 sur 1 % ou plus des cellules tumorales (SP263), puis chez tous les patients de la population atteinte par la maladie à un stade II-IIIA, et enfin dans la population en intention de traiter (ITT) (stade IB-IIIA). L'innocuité a été évaluée chez tous les patients qui ont été randomisés et ont reçu de l'atezolizumab ou les meilleurs soins de soutien.

Entre le 7 octobre 2015 et le 19 septembre 2018, 1280 patients ont été recrutés après résection complète. 1269 ont reçu une chimiothérapie adjuvante, dont 1005 patients étaient éligibles à la randomisation pour recevoir l'atezolizumab (n=507) ou les meilleurs soins palliatifs (n=498) ; 495 patients de chaque groupe ont reçu un traitement. Après un suivi médian de 32,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] de 27,4 à 38,3) dans la population de stade II-IIIA, le traitement par l'atezolizumab a amélioré la survie sans récidive par rapport aux meilleurs soins de soutien chez les patients de la population de stade II-IIIA dont les tumeurs exprimaient PD-L1 sur 1 % ou plus des cellules tumorales (Hazard Ratio [HR] 0,66 ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 0,50-0,88 ; p = 0,0039) et chez tous les patients de la population de stade II-IIIA (0 ·79 ; 0,64-0,96 ; p=0,020). Dans la population ITT, le HR pour la survie sans récidive était de 0,81 (0,67-0,99 ; p=0,040). Des événements indésirables de grade 3 et 4 liés à l'atezolizumab sont survenus chez 53 (11 %) des 495 patients et des événements de grade 5 chez quatre patients (1 %).

IMpower010 a montré un bénéfice de survie sans récidive avec l'atezolizumab par rapport aux meilleurs soins de soutien après une chimiothérapie adjuvante chez les patients atteints d'un CBNPC de stade II-IIIA réséqué, avec un bénéfice prononcé dans le sous-groupe dont les tumeurs exprimaient PD-L1 sur 1 % ou plus des cellules tumorales, sans aucun nouveau signal de sécurité. L'atezolizumab après une chimiothérapie adjuvante offre une option de traitement prometteuse pour les patients atteints d'un CBNPC réséqué à un stade précoce. Prof Enriqueta Felip, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 20 septembre 2021

Financement : Hoffmann-La Roche et Genetech

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #protéinemédicament #iaisoncovalente Développement de Protéines Médicament à Liaison Covalente par Thérapeutique Réactive par Proximité Spatiale

De petites molécules médicament fonctionnant par liaisons covalentes possèdent de meilleures propriétés thérapeutiques que les molécules médicament fonctionnant par liaisons non covalentes, pour le traitement de maladies complexes. Le potentiel des protéines médicament à liaisons covalentes restent cependant inexplorées à ce jour, du fait de l’incapacité des protéines à former des liaisons covalentes avec leurs cibles. Nous faisons état d’une approche thérapie réactive par proximité spatiale (PERx) pour générer des protéines médicament dont l’activité repose sur les liaisons covalentes. Par le truchement du code génétique amplifié, un acide aminé à bioréactivité latente, le fluorosate-L-Tyrosine (FSY) a été incorporé dans la protéine programmée-1 de mort cellulaire (PD-1) . Et c’est seulement quant PD-1 interagit avec PD-L1 que FSY réagit avec l’histidine proximale de PD-L1 sélectivement, permettant la liaison irréversible de PD-1 à PD-L1 exclusivement, in vitro et in vivo. Lorsqu’administré chez des souris humanisées, le complexe covalent PD1(FSY) présente un effet antitumoral plus puissant, comparativement à l’anticorps non covalent anti-PD-L1, atteignant une efficacité thérapeutique équivalente ou supérieure à l’anticorps anti-PD-L1. PERx devrait fournir ainsi une plateforme technologique générale pour la conversion de diverses protéines interagissantes en agents de liaison covalents, obtenant ainsi un outil de ciblage protéique covalent à l’usage des études de biologie expérimentale et de capacité thérapeutique inaccessible avec des protéines médicament conventionnelles. Qingke Li, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdupoumon #atezolizumab Atezolizumab en néoadjuvant et chimiothérapie chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules : essai ouvert multicentrique de phase 2 à simple bras

Micrographie à faible grossissement d'un cancer du poumon non à petites cellules - Coloration HE. (...) Le présent échantillon n'indique aucune métastatisation de la maladie à ce stade.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Non-small_cell_lung_carcinoma_--_low_mag.jpg

Environ 25% de tous les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules présentent une pathologie à un stade IB-IIIA resecable, et bien que la chimiothérapie péri-opétatoire en soit la norme de traitement prescrit en ce cas, cette stratégie thérapeutique ne fournit que de modestes bénéfices de survie. Sur la base de l’activité des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire dans le cancer non à petites cellules métastatique, nous construit un essai clinique visant à tester l’activité de l’inhibiteur de PD-L1, atezolizumab, avec carboplatine et nab-paclitaxel administré comme traitement néoadjuvant avant résection chirurgicale.

Cet essai ouvert multicentrique de phase 2 a été réalisé dans trois hôpitaux situés aux USA. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus ; étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules de stade IB-IIIA selon les critères du Comité Commun du Cancer des États-Unis (USA), présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1 ainsi qu’un historique de tabagisme. Les patients ont reçu l’atezolizumab par voie intraveineuse (1200 mg) au jour 1, nab-paclitaxel (100 mg/m²) aux jours 1, 8, et 15, et carboplatine (aire sous la courbe 5 ; 5 mg/mL par minute) au jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Les patients ne présentant pas de progression de leur pathologie à l’issue de deux cycles de traitements étaient admis à recevoir deux autres cycles, suivis d’une résection chirurgicale. Le critère principal était la mise en évidence d’une réponse pathologique majeure, définie par la présence de 10% ou moins de tissu tumoral résiduel viable au moment de la chirurgie. Toutes les analyses ont été réalisées sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 26 mai 2016, et le 1^er mars 2019, nous avons évalué 39 patients pour ce qui est de leur éligibilité, 30 d’entre eux ont été recrutés. 23 (77%) de ces patients présentaient une pathologie de stade IIIA. 29 (97%) patients ont été transférés en salle d’opération, et 26 (87%) ont subi une résection R0 avec succès. Au moment de la clôture de la phase de recueil des données (7 août 2019), la période médiane de suivi était de 12.9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 6.2-22.9). 17 (57% ; Intervalle de Confiance [IC] 37-75) patients sur 37 présentaient une réponse pathologique majeure. Les évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement les plus communément rencontrés étaient neutropénie (15 [50%] patients sur 30), concentrations élevées en alanine aminotransférase (deux [7%] patients), concentrations élevées en aspartate aminotransférase (deux [7%] patients) et thrombocytopénie (deux [7%] patients). Les évènements indésirables graves relevés incluaient un (3%) patient avec neutropénie fébrile de grade 3, un (3%) patient avec hyperglycémie de grade 4, et un (3%) patient avec hémorragie bronchopulmonaire de grade 2. Aucun décès lié au traitement n’a été relevé.

La combinaison atezolizumab plus carboplatine et nab-paclitaxel représente un régime néoadjuvant potentiel pour le traitement du cancer non à petites cellules résécable; avec une proportion élevée de patients ayant obtenu une réponse pathologique majeure avec des effets toxiques liés au traitement gérables, sans compromettre la résection chirurgicale. Catherine A Shu, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 mai 2020

Financement : Genentech et Celgene

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #CBNPC #métastasescérébrales #pembrolizumab Pembrolizumab pour le traitement des patients atteints de CBNPC avec métastases cérébrales : résultats à long terme et analyse de biomarqueurs à partir d’un essai de phase 2 non-randomisé, ouvert

Micrographie à fort grossissement d'une métastase cérébrale. On distingue le tissu sain sur la gauche; et le tissu tumoral sur la droite. La démarcation nette entre le tissu sain et le tissu tumoral est typique des métastases cérébrales.
Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Brain_metastasis_-_high_mag.jpg

Nous avons réalisé un essai sur le pembrolizumab chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ou d’un mélanome avec métastases non traitées pour déterminer l’activité du blocage de PD-1 dans le Système Nerveux Central (SNC). (…). Nous rapportons ici un rapport (…) mis à jour d’une nouvelle cohorte CBNPC.

C’était un essai de phase 2 réalisé chez des patients hospitalisés au Centre de Traitement du Cancer de Yale (CT, USA). Les patients éligibles avaient au moins 18 ans, étaient atteints d’un CBNPC de stade IV avec au moins une métastase cérébrale de 5 mm à 20 mm, non précédemment traitée(s) ou en progression après radiothérapie, exempts de symptômes neurologiques, ne nécessitaient pas de traitement aux corticostéroïdes ; et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance) inférieur à deux. 

Les critères de Réponse Modifiée selon les Critères d’Évaluation des Tumeurs Solides (mRECIST) ont été appliqués pour évaluer la pathologie au niveau du SNC (…). Les patients ont été traités au pembrolizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines. Les patients étaient répartis en deux cohortes : la cohorte n°1 était constituée de patients chez qui l’expression de PD-L1 était d’au moins 1% et la cohorte 2 était constituée de patients chez qui l’expression de PD-L1 était inférieure à 1% ou non évaluable. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la proportion de patients obtenant une réponse au niveau des métastases cérébrales (réponse partielle ou réponse complète, selon mRECIST). Tous les patients traités étaient analysés pour réponse au traitement. (…).

Entre le 31 mai 2014 et le 21 mai 2018, 42 patients ont été traités. La période médiane de suivi était de 8.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4.5-26.2). 

-11 (29.7% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 15.9-47.0]) patients sur 37 de la cohorte 1 ont présenté une réponse au traitement de leur métastase cérébrale. 

Aucune réponse au traitement n’a été relevée dans la cohorte 2. 

-Les évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement incluaient deux patients atteints de pneumonie ; et un patient atteint pour chacun des symptômes constitutionnels suivants : colite, insuffisance surrénalienne, hyperglycémie, hypokaliémie. Des évènements indésirables graves sont survenus chez six (14%) patients sur 42 et comprenaient pneumonie (n=2), insuffisance rénale aigüe, colite, hypokaliémie, et insuffisance surrénalienne (n=1 pour chacun des évènements). Aucun décès n’a été relevé.

Le pembrolizumab présente une activité dans les métastases cérébrales originaire d’un CBNPC primaire ; l’expression de PD-L1 de ces métastases doit être d’au moins 1% ; en outre, l’administration de pembrolizumab est sûr chez les patients n’ayant pas reçu de traitement préalable contre leurs métastases cérébrales. De futures investigations chez les patients atteints d’une pathologie cérébrale avec pour origine un CBNPC est justifiée. Sarah B Goldberg, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2020

Financement : Merck et Centre d’Étude du Cancer de Yale

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

P.S. Note de l'éditeur du présent post: 

Je vous recommande la lecture de:

https://www.rose-up.fr/magazine/immunotherapie-pd1-pdl1-cancer/

pour mieux appréhender le principe servant de force motrice au travail de Sarah B Goldberg, MD, et al, présenté ci-dessus.

#thelancetrespiratorymedicine #exclusif #CBNPC #pembrolizumab Pembrolizumab chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules présentant un statut de performance de niveau 2 (PePS2) : essai de phase 2 à simple bras

Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CBNPC)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Non-small_cell_lung_carcinoma_--_intermed_mag.jpg

Le blocage thérapeutique de l’axe de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et son ligand (PD-L1) a bouleversé la gestion du cancer non à petites cellules (CBNPC). Les essais cliniques réalisés sur le pembrolizumab l’ont été chez des patients présentant un statut de performance (PS) de 0 ou 1. Cependant, environ 18% des patients atteints de CBNPC présentent un statut de performance de 2 (PS2); l’activité antitumorale et l’innocuité du pembrolizumab chez ces patients reste à déterminer. Notre but était de déterminer l’innocuité et l’efficacité du pembrolizumab chez ces patients.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 multicentrique à simple bras, ouvert, dans dix hôpitaux situés au Royaume – Uni (PePS2), pour lequel des patients atteints de CBNPC, présentant un statut de rendement PS2 rigoureusement déterminé, ont reçu pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. (…). Nous avons stratifié l’évaluation du traitement selon le Score d’Expression Tumorale (SET) [Tumour Proportion Score dans le texte] et la ligne de thérapie. Les autres critères principaux d’évaluation étaient : (1) le bénéfice clinique durable (BCD), défini comme la survenue d’une réponse complète, ou partielle, ou stable se poursuivant au moins jusqu’au deuxième examen de tomodensitométrie programmé à 18 semaines de traitement ; et (2) toxicité, définie comme la survenue à quelque moment que ce soit - y compris comme effet retard après la période de traitement -, d’un évènement indésirable et/ou d’une interruption de prise de traitement qui pourrait en résulter. L’analyse a inclus tous les patients qui avaient reçu le pembrolizumab.

Entre le 4 janvier 2017 et le 13 février 2018, sur les 112 patients évalués pour éligibilité, nous en avons recruté 62. 60 patients étaient déclarés évaluables sur le plan des critères principaux. L’âge médian était de 72 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 66-75) ; 33 (55%) participants étaient de sexe masculin, et 27 (45%) étaient de sexe féminin. L’incidence observée de BCD était de 38% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 21-57) chez les patients recevant le traitement comme traitement de première ligne (n=24) et 36% (22-52) chez les patients recevant pembrolizumab comme traitement d’intention ultérieure (n=36) ; le taux BCD était de 22% (11-41) chez les patients présentant un SET inférieur à 1% (n=27), de 47% (25-70) chez les patients présentant un SET de 1-49% (n=15), et de 53% (30-75) chez les patients présentant un SET de 50% ou plus (n=15). (…). Des effets toxiques étaient relevés chez 28% (IC 95% 19-41) des patients, 11 (18%) patients sur 60 du fait de l’effet retard des doses administrées et 6 (10%) patients sur 60 du fait de l’interruption de la prise de traitement. Aucun évènement indésirable grave de grade 5 lié au traitement n’a été relevé et aucun décès précoce n’était imputable à une hyperprogression. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus communément relevés étaient dyspnée (n=9), hyponatrémie (n=5), et anorexie (n=4). La survenue de dix évènements indésirables graves ont été comptabilisés considérés comme reliés au traitement, incluant diarrhée (n=3) et insuffisance rénale aigue, insuffisance surrénalienne, hyperbilirubinémie, mucosité orale, éruption cutanée, infection du tractus urinaire et vomissement (n=1 pour chacun).

Les patients atteints de CBNPC de PS2 sont un groupe de patients pour lesquels il existe un besoin réel à combler. Cet essai PePS2 montre que le pembrolizumab peut être administré en toute sécurité chez ces patients, sans augmentation du risque des effets toxiques liés au déficit immunitaire ou autres toxicités. L’efficacité observée est de niveau au moins égal à celui chez les patients PS0-1 et les données obtenues permettent aux cliniciens d’inclure le pembrolizumab comme ligne de traitement prescriptible chez les patients atteints de CBNPC de PS2. Prof Gary Middleton, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 19 mars 2020

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #nivolumab #lymphome #hodgkin #tumeursolide Nivolumab chez des enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou d’un lymphome récidivants ou réfractaires (ADVL1412) : étude multicentrique ouverte de phase 1-2 à simple bras

Cette micrographie montre un échantillon de cellules caractérisant un lymphome de Hodgkin: éosinophiles, cellules de Reed-Sternberg, plasmocytes, histiocytes
Source iconographique et légendaire:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hodgkin_lymphoma_cytology_large.jpg

Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ciblant PD-1 ont montré un bénéfice clinique chez les adultes atteints de cancer, mais les données concernant ces médicaments chez les enfants sont rares. Nous avons réalisé une étude de phase 1-2 sur le nivolumab, un anticorps monoclonal bloquant PD-1, afin de déterminer son innocuité, sa pharmacocinétique, ainsi que son activité antitumorale chez des enfants et des jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou de lymphome récidivants ou réfractaires ne touchant pas le système nerveux central (SNC).

Nous avons réalisé une étude de phase 1-2 multicentrique ouverte à simple bras de confirmation et d’expansion de doses dans 23 hôpitaux situés aux USA. Les patients éligibles pour participation à la partie A de l’essai (phase de confirmation de dose) étaient âgés de 1-18 ans, présentaient des tumeurs solides ou pathologie évaluable (…) (selon les Critères d’Evaluation de la Réponse des Tumeurs Solides [RECIST] version 1.1), abstraction faite de l’histologie. Les patients éligibles pour la partie B de l’essai (expansion de dose) étaient âgés de 1-30 ans et atteints d’une pathologie évaluable (selon les critères RECIST) et étaient répartis selon les cohortes suivantes : rhabdomyosarcome, sarcome de Ewing, ostéosarcome, neuroblastome, lymphome de Hodgkin, lymphome non-Hodgkinien, et mélanome. Les patients de la partie A ont reçu le nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse sur 60 minutes aux jours 1 et 15 sur un cycle de 28 jours selon un schéma d’étude évolutif (…) permettant la détermination de la dose recommandable pour une étude de phase 2.  Les patients participant à la partie B ont reçu la dose recommandable à administrer, déterminée lors de la partie A de l’essai. Le critère principal était la tolérance, l’exposition systémique, la dose maximale tolérée, et l’activité antitumorale du nivolumab à la dose recommandée chez l’adulte à administrer chez les enfants et les jeunes adultes. (…).

85 patients ont été recrutés entre le 22 février 2015 et le 31 décembre 2018, et 75 patients étaient définis comme évaluables sur le plan de la toxicité. La durée médiane de suivi était de 30 jours (Intervalle Interquartile -IQR- 27-83). 

Dans la partie A, 13 patients ont été recrutés et 12 étaient évaluables pour la toxicité. Aucune désescalade de dose n’a été nécessaire ou de toxicités limitant la dose à administrer n’ont été relevées ; ainsi, la dose de nivolumab de 3 mg/kg a été confirmée comme la dose à recommander pour cette étude pédiatrique de phase 2. 

72 patients ont été recrutés pour la partie B et 63 étaient évaluables pour la toxicité. Cinq (7%) patients pour la partie B ont présenté des effets toxiques limitant la dose. La toxicité la plus communément rencontrée, globalement, était anémie (35 [47%] patients sur 75 ; cinq patients en présentaient des manifestations de grade 3 ou de grade 4); la toxicité non-hématologique la plus communément rencontrée était fatigue (28 [37%] patients ; aucune manifestation n’atteignait le grade 3 ou le grade 4). 

Des réponses cliniques objectives ont été observées chez des patients atteints de lymphome (trois [30%] patients sur dix atteints du lymphome de Hodgkin et un [10%] patient sur dix atteints de lymphome non-Hodgkinien ; tous les patients « répondants » exprimait PD-L1). Des réponses objectives n’étaient pas observées chez les patients présentant d’autres types de tumeurs.

Le nivolumab s’est révélé sûr et bien toléré chez des enfants et des jeunes adultes et a montré une activité clinique dans les cas de lymphome. Le nivolumab n’ai montré aucune activité comme agent administré en monothérapie sur les tumeurs solides pédiatriques. Cette étude définit donc la dose recommandable en phase 2 et établit un profil d’innocuité favorable pour une administration du nivolumab chez des enfants et les jeunes adultes, qui peut servir de base pour de potentielles études de combinaison de traitements contre les cancers pédiatriques. Kara L Davis, DO, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2020

Financement : Bristol-Myers Squibb, Children’s Oncology Group, National Institute of Health (USA), Cookies for Kids Cancer Foundation

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #CBNPC #durvalumab Durvalumab comme traitement de troisième ligne ou postérieur pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (ATLANTIC) : étude ouverte à simple bras de phase 2

Cancer du Poumon Non à Petites Cellules.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Non-small_cell_lung_carcinoma_--_high_mag.jpg

Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire représentent la norme de soins pour le traitement de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, sans aberrations génétiques de la tyrosine kinase EGFR ou de la kinase lymphome anaplastique (ALK) (EGFR-/ALK-), toutefois, le bénéfice clinique chez les patients présentant des mutations EGFR ou des réarrangements ALK (EGFR+/ALK+) reste à démontrer. Nous avons évalué l’effet d’un traitement au durvalumab (anti-PL-L1) chez trois cohortes de patients atteints de CBNPC définis par leur statut EGFR/ALK et l’expression tumorale de PD-L1.

ATLANTIC est un essai ouvert à simple bras de phase 2, réalisé dans 139 centres en Asie, Europe et Amérique du Nord. Les patients éligibles avaient un CBNPC avancé avec une progression de la maladie à la suite d'au moins deux schémas thérapeutiques préalables, incluant une chimiothérapie à base de platine (et d’un inhibiteur des tyrosines kinases si indiqué) ; ils étaient âgés de 18 ans ou plus ; ils présentaient un statut de rendement ECOG de 0 ou 1 (selon les critères de l’OMS) ; et ils avaient en outre des signes de maladie évaluables selon les critères RECIST version 1.1. 

Les critères d’exclusion clé incluaient une nature mixte de la pathologie (histologie présentant à la fois des caractéristiques de cancer du poumon à petites cellules et de CBNPC) ; une exposition préalable à un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ; et tout événement indésirable de grade 3 ou plus touchant au système immunitaire per se survenu lors d’un traitement par agent immunothérapeutique. Les patients de la cohorte 1 étaient atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ avec au moins 25%, ou moins de 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients de la cohorte 2 et 3 étaient atteints d’un CBNPC EGFR-/ALK- ; la cohorte 2 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1, la cohorte 3 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients ont reçu le durvalumab (10 mg/kg) toutes les 2 semaines, par perfusion intraveineuse, sur une période de temps allant jusqu’à 12 mois. Le retraitement était autorisé chez les patients chez qui un bénéfice était observé mais dont la maladie progressait à nouveau après la période de 12 mois. Le critère principal était la proportion de patients avec une expression augmentée de PD-L1 (définie comme présente chez 25% ou plus des cellules tumorales des patients des cohortes 1 et 2, et 90% ou plus des cellules tumorales des patients de la cohorte 3) qui présentaient une réponse objective, évalués par un comité central d’examen indépendant chez les patients qui étaient déclarés évaluables selon les critères RECIST version 1.1. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de durvalumab et chez qui des données post-traitement étaient disponibles. L’essai est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé. (…).

Entre le 25 février 2014 et le 28 décembre 2015, 444 patients ont été recrutés et ont reçu le durvalumab : 111 dans la cohorte 1, 265 dans la cohorte 2, et 68 dans la cohorte 3. Parmi les patients présentant au moins 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1 qui étaient évaluables pour mesure d’une réponse objective par le comité central d’examen indépendant, une réponse objective était obtenue chez 9 (12.2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.7-21.8) patients sur 74 dans la cohorte 1 et 24 (16.4%, 10.8-23.5) patients sur 146 dans la cohorte 2. Dans la cohorte 3, 21 (30.9%, 20.2-43.3) patients sur 68 ont obtenu une réponse objective.

Des événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement sont survenus chez 40 (9%) patients sur 444 dans l’ensemble : six (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 22 (8%) patients sur 265 dans la cohorte 2, et 12 (18%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables liés au traitement les plus communément rencontrés étaient pneumonie (quatre patients [1%]), gamma-glutamyltransférase élevée (quatre [1%]), diarrhée (trois [1%]), réaction liée à la perfusion (trois [1%]), aspartate aminotransférase élevée (deux [<1%]), transaminases élevées (deux [<1%]), vomissements (deux [<1%]), et fatigue (deux [<1%]). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 27 (6%) patients sur 444 en tout : cinq (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 14 (5%) dans la cohorte 2, et huit (12%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables graves les plus communément rencontrés dans l’ensemble étaient pneumonie (cinq patients [1%]), fatigue (trois [1%]), et réaction liée à la perfusion (trois [1%]). (…).

Chez les patients atteints de CBNPC avancé et ayant suivi des traitements lourds au préalable, l’activité clinique et le profil d’innocuité du durvalumab était conforme à celui présenté par d’autres agents anti-PD-1 anti-PDL1. 

Des réponses ont été relevées dans toutes les cohortes ; la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR-/ALK- (cohorte 2 et 3) présentant une réponse au traitement était supérieure à la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ (cohorte 1) présentant une réponse au traitement. L’activité clinique du durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+ avec 25% ou plus des cellules tumorales exprimant PD-L1 s’est révélée encourageante, et une investigation plus poussée sur le durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ est recommandée. Marina Chiara Garassino, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 mars 2018

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #carcinomerénal #avelumab #axitinib Résultats préliminaires pour avelumab + axitinib comme traitement de première ligne chez des patients atteints de carcinome à cellules claires du rein (JAVELIN Renal 100) : essai ouvert de phase 1b de déterminaison et d’escalade de dose

Carcinome à cellules claires du rein.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Clear_cell_papillary_renal_cell_carcinoma_-_high_mag.jpg

La combinaison d’un inhibiteur du point de contrôle immunitaire et d’un inhibiteur de la voie de signalisation VEGF pour le traitement des patients atteints d’un carcinome avancé des cellules claires du rein pourrait améliorer le bénéfice clinique de ces médicaments en comparaison de leur utilisation en monothérapie. Ici, nous rendons compte des résultats préliminaires pour la combinaison de l’avelumab, un anticorps monoclonal IgG1 ciblant le ligand cellulaire de mort cellulaire programmée PD-L1, et axitinib, un inhibiteur du récepteur VEGF approuvé pour le traitement de seconde intention du carcinome avancé des cellules rénales, chez des patients atteints de carcinome avancé des cellules claires du rein, naïfs de traitements.

L’étude JAVELIN Renal 100 est une étude multicentrique ouverte de phase 1b de détermination et d’escalade de dose réalisée dans 14 centres situés aux USA, Royaume-Uni, et au Japon. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus (≥ 20 ans au Japon) et étaient atteints de carcinome rénal avancé avec atteinte des cellules claires du rein, présentaient une espérance de vie d’au moins 3 mois et un index de performance ECOG de 1 ou moins ; ces patients n’avaient pas reçu de traitement systémique préalable pour un carcinome avancé des cellules du rein, ils avaient subi une résection de tumeur primaire. Les patients recrutés pour la phase de détermination de dose ont reçu 5 mg d’axitinib per os deux fois par jour pendant 7 jours, suivi d’une thérapie de combinaison comprenant 10 mg/kg d’avelumab par voie intraveineuse et 5 mg d’axitinib per os deux fois par jour. Sur la base de données pharmacocinétiques à partir de la phase de détermination de dose, dix patients supplémentaires ont été recrutés pour la phase d’escalade de dose et soumis au protocole de traitement précité. Les autres patients de la phase d’escalade de dose ont directement commencé la prise du traitement combiné. Le critère principal de l’étude était l’évaluation de la toxicité dose-limitante administrables au cours des 4 premières semaines (deux cycles) de traitement avec avelumab + axitinib.  Les analyses d’innocuité et d’activité antitumorale ont été effectuées chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’avelumab ou d’axitinib. (…).

Entre le 30 octobre 2015 et le 30 septembre 2016, nous avons recruté six patients pour la phase de détermination de dose et 49 pour la phase d’escalade de dose de l’étude. Une protéinurie toxique dose-limitante de grade 3 due à l’axitinib a été rapportée dans le groupe de six patients recevant un traitement au cours de la phase de détermination de dose. À la date de fermeture du recueil des données pour la présente analyse (13 avril 2017), six (100% Intervalle de Confiance [IC] 54-100) patients sur six de la phase de détermination de dose et 26 (53%, 38-68) sur 49 de la phase d’escalade de dose ont présenté des réponses objectives (32 [58%], 44-71) sur la totalité des 55 patients). 32 (58%) patients sur 55 ont présenté des événements indésirables de grade 3 ou plus, les plus fréquemment rencontrés étant hypertension chez 16 (29%) patients et concentrations augmentées en alanine aminotransférase, amylase, et lipase, et un syndrome main-pieds chez quatre (7%) patients pour chacun des quatre événements indésirables précités. Six (11%) patients sur 55 sont décédés avant la fermeture du recueil des données, cinq (9%) du fait d’une progression de la maladie et un (2%) du fait d’une myocardite autoimmune liée au traitement. À la fin de la phase de détermination de dose, la dose maximale tolérable trouvée pour la combinaison était avelumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines et axitinib 5 mg deux fois par jour.

Le profil d’innocuité de la combinaison avelumab + axitinib pour le traitement de patients naïfs de traitement atteints de carcinome avancé à cellules claires du rein semble être gérable avec celui de chaque médicament pris séparément, et les données préliminaires relatives à l’activité antitumorale sont encourageantes. Un essai de phase 3 évaluant avelumab et axitinib en comparaison avec une monothérapie sunitinib est actuellement en cours.  Toni K Choeri, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 mars 2018

Financement : Pfizer et Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #pembrolizumab #carcinomethmymique Pembrolizumab chez des patients atteints de carcinome thymique : étude monocentrique de phase 2 à simple bras

Localisation du thymus par rapport à la trachée artère (Trachea) et les poumons (Lungs).
Source: Wikipedia

Les options de traitement sont limitées chez les patients atteints de carcinome thymique.  Ces tumeurs agressives ne sont pas typiquement associées à des troubles paranéoplasiques auto-immuns, et une forte expression de PD-L1 a été rapportée dans les tumeurs thymiques épithéliales. Notre but était d’évaluer l’activité du pembrolizumab, un anticorps monoclonal ciblant PD-1, chez des patients atteints de carcinome thymique avancé.

Nous avons réalisé une étude une étude de phase 2 à simple bras d’évaluation du pembrolizumab chez des patients atteints de carcinome thymique récidivant, ayant progressé après une première ligne de chimiothérapie, au moins. Il s’agissait d’une étude monocentrique effectuée au Comprehensive Cancer Center de l’Université Georgetown de Washington, District of Columbia, aux USA. Les critères clé d’inclusion étaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compris dans la fourchette 0-2, aucun historique de maladie autoimmunne ou autre malignité requérant traitement ou d'anomalie de laboratoire, ainsi qu’une fonction adéquate des organes. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines sur une période de temps allant jusqu’à 2 ans. L’objectif principal de l’étude était la mesure de la proportion de patients ayant obtenu une réponse mesurable à l’aide des Critères d’Évaluation de Réponse des Tumeurs Solides version 1.1. L’analyse de l’étude a été faite per protocole, chez tous les patients éligibles. (…).

41 patients ont été recrutés du 12 mars 2015 au 16 décembre 2016, dont 40 étaient éligibles et évaluables et un exclus du fait de niveaux élevés d’enzymes hépatiques au moment de la sélection pour recrutement dans l’étude. La durée médiane de suivi était de 20 mois (Intervalle Interquartile [IQR 14-26]. La proportion de patients présentant une réponse aux traitements a été de 22.5% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 10.8-38.5) ; un (3%) patient a obtenu une réponse complète au traitement, huit (20%) patients ont obtenu une réponse partielle au traitement, et 21 (53%) patients ont obtenu une stabilisation de leur maladie. Les événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 les plus communément relevés étaient augmentation de l’aspartate aminotransférase et de l’alanine aminotransférase (cinq [13%] patients chaque). Six (15%) patients ont développé une toxicité auto-immune sévère ; deux (5%) patients ont, de plus, présenté une myocardite. Il y a eu 17 décès au moment de l’analyse, aucun de ces décès n’étant dû à une toxicité.

Le pembrolizumab est une option de traitement prometteuse chez les patients atteints de carcinome thymique. Du fait que beaucoup de troubles auto-immuns sont plus fréquents en cas de carcinome thymique que dans le cas d’autres affections tumorales, un suivi très étroit des patients est essentiel. Prof Giuseppe Giaccone, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 25 janvier 2018

Financement : Merck & Co.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #CBNPC #avelumab Avelumab chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules métastatique ou récidivant précédemment traité (JAVELIN Solid Tumor) : Essai multicentrique ouvert de phase 1b (cohorte d’expansion de dose)

Radiographie du thorax vu de face montrant un cancer probable du poumon (taches claires à droite de chacun des poumons).
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon#/media/File:X-ray_chest_cancer.jpg

L’avelumab, un anticorps monoclonal humain Ig-G1 ciblant PD-L1 et homologué aux USA pour le traitement du carcinome métastatique de Merkel, a montré une activité antitumorale et un profil d’innocuité acceptable chez des patients atteints de tumeurs solides avancées dans un essai d’augmentation de dose de phase 1. Dans cette cohorte d’expansion de dose de cet essai, nous avons étudié le traitement avelumab dans une cohorte de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé traités au platine.

Dans cette cohorte d’expansion de dose d’un essai multicentrique ouvert de phase 1, des patients atteints de CBNPC en progression ou métastatique résistant au platine ou récidivant ont été recrutés dans 58 centres de traitement du cancer et hôpitaux universitaires aux USA. Les patients éligibles avaient un CBNPC de stade IIIB ou IV confirmé ; leur pathologie présentait une histologie squameuse ou non squameuse et était mesurable selon les Critères d’Évaluation de la Réponse des Tumeurs Solides version 1.1 (RECIST v1.1), ces patients pouvaient en outre présenter une biopsie de la tumeur ou un échantillon de la tumeur prélevé pour étude des biomarqueurs, et ils présentaient un statut de Performance ECOG de 0 ou 1, parmi d’autres critères. La sélection des patients n'était pas basée sur l’expression de PD-L1 ou l’expression d’autres biomarqueurs, mutation EGFR ou KRAS ou status de translocation ALK inclus. Les patients ont reçu avelumab en monothérapie par perfusion à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité. L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité.  (…) Le recrutement de sujets dans cette cohorte est toujours en cours.

Entre le 10 septembre 2013 et le 24 juin 2014, 184 patients ont été recrutés et ont commencé le traitement avec avelumab. La durée médiane de suivi était de 8.8 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 7.2-11.9). Les événements indésirables liés au traitement - quel qu’en soit le grade - les plus communément relevés étaient fatigue (46 [25%] patients sur 184), réaction liée la perfusion (38 [21%]), et nausée (23 [13%]). Des événements indésirables de grade 3 ou plus liés au traitement sont survenus chez 23 (13%) patients sur 184 ; les plus fréquemment relevés (survenant chez plus de deux patients) étant réaction à la perfusion (quatre [2%] patients) et niveaux augmentés de lipase (trois [2%]). 16 (9%) patients sur 184 ont présenté des événements désirables graves liés au traitement avec avelumab, dont réaction à la perfusion (chez quatre [2%] patients) et dyspnée (chez deux patients [1%]) survenant chez plus d’un patient. Des événements indésirables graves sont survenus, de manière générale, chez 80 (44%) patients sur 184. Ceux survenant chez plus de cinq patients (≥%) étaient dyspnée (dix patients [5%]), pneumonie (neuf [5%]), et maladie pulmonaire obstructive chronique (six [3%]). Des événements liés à l’immunité sont survenus chez 22 patients (12%). Sur 184 patients, 22 (12% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 8-18]) ont obtenu une réponse objective, incluant une réponse complète et 21 réponses partielles. 70 (38%) patients avaient une pathologie stable. Dans l’ensemble, 92 (50%) patients sur 184 sont parvenus au contrôle de leur pathologie (ils présentaient une réponse confirmée ou une stabilité de leur maladie au meilleur de leur réponse globale au traitement). Un patient est décédé, on a initialement imputé ce décès à une pneumonie radique de grade 5 survenue au cours de l’essai ; cependant, cet événement indésirable a par la suite été requalifié en pneumonie de grade 3, et le décès du patient imputé à une progression de la maladie.

L’avelumab a montré un profil d’innocuité acceptable et une activité antitumorale chez des patients atteints de CBNPC progressant ou résistant au traitement, justifiant ce faisant de futures études pour mieux caractériser l’activité d’avelumab dans ce contexte. Dr James L Gulley, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 31 mars 2017

Financement : Merck KGaA and Pfizer

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ        

#thelancetoncology #mésothéliomepleuralmalin #pembrolizumab Innocuité clinique et activité du pembrolizumab chez des patients atteints de mésothéliome pleural malin (KEYNOTE-028) : résultats préliminaires d’un essai de phase 1b, non-randomisé, ouvert

Mésothéliome siégeant dans la zone inférieure du poumon gauche.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:MesotheliomaCXR.png

Le mésothéliome pleural malin est un cancer hautement agressif et de mauvais pronostic ; il n’existe que peu d’options de traitement suite à une progression sous chimiothérapie à base de platine. Nous avons évalué l’innocuité et l’efficacité du pembrolizumab (un anticorps monoclonal anti-PD1) pour le traitement de tumeurs solides exprimant le ligand 1 de mort cellulaire programmée (PD-L1) et rapportons ici l’analyse intermédiaire de résultats obtenus sur une cohorte de patients atteints de mésothéliome pleural malin.

Des patients atteints de mésothéliome pleural malin, ayant déjà reçu un traitement, ont été recrutés dans 13 centres situés dans six pays. Les patients ont reçu le pembrolizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) pendant une période n’excédant pas deux ans, ou jusqu’à progression confirmée de leur pathologie, ou jusqu’à toxicité inacceptable. Les critères clé d’éligibilité comprenaient notamment une pathologie évaluable et quantifiable, un échec de la thérapie standard, et un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Un (une) patient(e) était déclaré(e) PD-L1 positif (ve) si PD-L1 était exprimé dans au moins 1% des cellules tumorales selon immunohistochimie. La réponse était évaluée sur la base du compte rendu de l’investigateur, établi selon les critères (RECIST version 1.1). Les critère principaux de l’étude étaient l’innocuité et la tolérance, analysée sur la population en intention de traiter ; et la réponse objective, évaluée sur l’ensemble d’analyse intégral. Le recrutement est clos ; cependant, l’étude est toujours en cours. (…).

A partir du 20 juin 2016, 25 patients ont reçu le pembrolizumab. 16 (64%) patients ont présenté des événements indésirables graves liés au médicament à l’étude ; les événements indésirables les plus communément relevés étaient fatigue (six [24%]), nausée (six [24%]), et arthralgie (cinq [20%]). Cinq (20%) patients ont rapporté des événements indésirables de grade 3 liés au traitement. Il a été nécessaire d’interrompre le traitement chez trois (12%) patients du fait d’événements indésirables liés à l’immunité : un (4%) patient sur 25 présentait une rhabdomyolyse de grade 3 et une hypothyroïdie de grade 2 ; une iridocyclite de grade 3, un érythème de grade 1, et un érythème de grade 3 ; ainsi qu’une réaction de grade 2 à la perfusion. Aucun décès lié au traitement ni de sortie d’étude ne sont survenus.

Cinq (20%) patients ont présenté une réponse partielle, pour une réponse objective de 20% (Intervalle de Confiance [IC] 6.8-40.7) et 13 (52%) patients sur 25 présentaient une pathologie stable. Les réponses au traitement se sont montrées durables (durée médiane de réponse : 12 mois [IC 95% 3.7 jusqu’à non-atteint]) ; deux patients sont restés sous traitement au moment de la fermeture de la base de données.

Le pembrolizumab est apparemment bien toléré, il pourrait posséder une activité anti-tumorale chez des patients atteints de mésolthéliome pleural malin PD-L1 positif. La durabilité et l’efficacité de la réponse relevées sur cette population de patients justifie une poursuite des investigations. Dr Evan W Alley, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 mars 2017

Financement : Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ            

#thelancetoncology #cancerurothelial #PD-L1 #nivolumab Nivolumab pour traitement du carcinome urothélial métastatique après thérapie à base de platine (CheckMate 275) : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Carcinome urothélial in situ.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Urothelial_carcinoma_in_situ_--_very_high_mag.jpg

Les patients atteints de carcinome urothélial métastatique sont de mauvais pronostic et peu d’options de traitement s’offrent à eux après une chimiothérapie de première intention. Les réponses à une deuxième ligne de traitement demeurent rares. Nous avons évalué le nivolumab, un anticorps inhibiteur du point de contrôle immunitaire de type IgG4 entièrement humain, pour ce qui est de la sécurité et de l’activité chez des patients atteints de carcinome urothélial métastasé ou non résécable, et dont la maladie était en progression ou récidivante malgré de précédents traitements comprenant au moins une ligne de chimiothérapie.

Dans cette étude multicentrique de phase 2 à simple bras, des patients atteints âgés de 18 ans et plus, atteints de carcinome urothélial métastatique ou localement avancé et non résécable, mesurable, (Selon les critères RECIST version 1.1) et présentant un statut de rendement ECOG de 0 ou 1, et en possession d’échantillons de tumeurs pour analyse de biomarqueurs, ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg/kg par voie intraveineuse toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie et détérioration clinique, toxicité intolérable, ou d’autres raisons définies par le protocole. Le critère principal d’évaluation était la mesure de la réponse objective globale confirmée à l’aveugle par un comité d’examen indépendant chez tous les patients traités d’une part ; puis exprimée en fonction de l’expression de PD-L1 (≥5% et ≥1%). (…).     

Entre le 9 mars 2015, et le 16 octobre 2015, 270 patients admis dans 63 sites situés dans 11 pays ont reçu du nivolumab, et 265 ont été évalués pour activité. La durée médiane de suivi pour survie globale était de 7.00 mois (Intervalle Interquartile - IQR – 2.96-8.77). 

Une réponse objective confirmée était observée chez 23 (28.4%, Intervalle de Confiance [IC] 18.9-39.5) des 81 patients avec expression de PD-L1 de 5% ou plus, et 29 (23.8%, IC 95% 16.5-32.3) des 122 patients avec expression de PD-L1 de 1% et plus, et 23 (16.1%, IC 95% 10.5-23.1) des 143 patients avec expression de PD-L1 inférieure à 1%.

Des événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement sont survenus chez 48 (18%) des 270 patients – les plus fréquemment représentés étant des diarrhées et fatigues de grade 3, survenus chez cinq patients. Trois décès étaient attribués au traitement (pneumonie, insuffisance respiratoire aigüe, et insuffisance cardiaque).

La monothérapie au nivolumab a produit un bénéfice clinique significatif, indépendamment de l’expression de PD-L1, ce bénéfice était associé à un profil acceptable de sécurité chez des patients atteints de carcinome urothélial métastatique ou non résecable par chirurgie, ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements.  Prof Padmanee Sharma, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 25 janvier 2017

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerurothélial #pembrolizumab Sécurité et activité du pembrolizumab chez des patients atteints de cancer urothélial avancé ou métastatique (KEYNOTE-012) : étude de phase 1b non randomisée et ouverte

Cancer Urothélial de la Vessie
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Bladder_urothelial_carcinoma_(1)_pT1.JPG

PD-1 et ses ligands sont exprimés dans le cancer urothélial; et, de récentes découvertes montrent que l’inhibition de la voie de signalisation PD-1 procure un bénéfice sur le plan clinique. Notre but était d’évaluer la sécurité et l’activité de l’anticorps anti-PD-1 pembrolizumab chez des patients atteints de cancer urothélial avancé ou métastatique.

Cette étude fait partie intégrante de l’étude de phase 1b, non-randomisée, multi-cohorte, ouverte KEYNOTE-012. Nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus présentant un diagnostic de cancer urothélial - incluant les cancers du bassinet du rein, de l’uretère, de la vessie, ou de l’urètre - localement avancé ou métastatique, confirmé sur les plans histologique ou cytologique, admis dans huit centres hospitaliers aux États-Unis et en Israël. Les patients devaient tous présenter une expression de PD-L1 d’au moins 1% détectée sur les cellules tumorales ou dans le stroma de la tumeur, selon l’immunohistochimie. Les patients ont reçu le pembrolizumab par voie intraveineuse à raison de 10 mg / kg toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie, effets toxiques intolérables, ou jusqu’à la fin de l’étude (c’est-à-dire 24 mois de traitement).

Les critères principaux d’évaluation étaient la sécurité et la réponse globale (définie par les critères RECIST, version 1.1), mesurés à l’aveugle par un collège indépendant d’agents évaluateurs.

La sécurité était évaluée chez les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses de pembrolizumab (l’ensemble des patients pris comme population en intention de traiter) ; l’activité était évaluée chez les patients qui recevaient le pembrolizumab, qui présentaient une pathologie mesurable à la ligne de base, qui avaient subi un ou plusieurs examens de TDM effectués à des périodes postérieures aux examens de référence, ou qui étaient sortis d’étude du fait d’une progression de leur maladie ou d’événements indésirables liés au traitement (ensemble d’analyse intégral). Cette étude (…) ne recrute plus de patients à ce jour ; en revanche, le suivi des patients est encore en cours.

Entre le 14 mai 2013 et le 10 décembre 2013, 115 patients ont été pré-dépistés sur le plan histologique, dans le cadre d’un processus de consentement effectué en deux étapes. 61 (53%) patients étaient PD-L1 positifs, 33 d’entre eux ont été recrutés pour cette étude. Tous les patients recrutés ont reçu au moins une dose de pembrolizumab et ont été inclus dans les analyses de sécurité. 27 patients ont pu subir l’analyse complète de sécurité, et considérés comme évaluables pour ce qui est de l’activité.

Six patients étaient inévaluables : trois ont interrompu leur prise du médicament à l’étude du fait d’un événement indésirable non relié au traitement, survenu avant la TDM effectuée à l’entrée dans l’étude.

Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient fatigue (six [18%] patients sur 33) et œdème prériphérique (4[12%]). Cinq (15%) patients présentaient 11 événements indésirables de grade 3 liés au traitement ; un seul patient n’a présenté qu’un seul événement indésirable. Trois (9%) patients ont présenté cinq événements indésirables graves liés au traitement.

Après une durée médiane de suivi de 13 mois (valeurs s’échelonnant de 1 à 26, Intervalle Interquartile [IQR] 5-23), une réponse globale était obtenue chez sept (26% [Intervalle de Confiance -IC- 11-46]) patients sur les 27 évaluables, avec trois (11% [2-29]) réponses complètes et quatre (15% [4-34]) réponses partielles. Sur les quatre décès survenus au cours de l’étude, (arrêt cardiaque, pneumonie, septicémie, et hémorragie subarachnoïde), aucun d’entre eux n’a été considéré comme lié au traitement.

Le pembrolizumab a montré une activité antitumorale acceptable, assortie d’une sécurité acceptable chez les patients atteints de cancer urothélial avancé ; ce résultat vient appuyer positivement les études pembrolizumab de phase 2 et de phase 3 en cours sur cette population. Dr Elizabeth R Plimack, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 janvier 2017

Financement : Merck & Co, Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancet #cancerurothelial #atezolizumab #cisplatine Atezolizumab comme traitement de première ligne chez des patients non éligibles pour le cisplatine atteints de carcinome urothélial localement avancé et métastatique : étude de phase 2 à simple bras, multicentrique

Cancer urothélial confirmé par cytologie urinaire
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Urine_citology_urothelial_carcinoma_2.jpg

La chimiothérapie de première ligne chez des patients non-éligibles atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique est associée à une réponse de courte durée, une faible survie, et une toxicité élevée. Cette étude avait pour but d’évaluer l’atezolizumab (anti-[ligand 1 de mort cellulaire programmée] [PD-L1]) comme traitement du cancer urothélial métastatique chez des patients non éligibles pour le cisplatine.

Pour cette étude de phase 2 à simple bras, multicentrique, effectuée dans 47 centres médicaux académiques et communautés médicales de pratique en oncologie situés dans sept pays d'Amérique du Nord et d'Europe, nous avons recruté des patients atteints de cancer urothélial localement avancé ou métastatique, naïfs de tout traitement, et qui étaient par ailleurs non éligibles pour le cisplatine. Les patients ont reçu 1 200 mg d’atezolizumab tous les 21 jours par voie intraveineuse, jusqu’à progression de la maladie.

Le critère principal d’évaluation de l’étude était la confirmation d’un taux de réponse objective, selon les Critères RECIST d’Évaluation des Tumeurs Solides - version 1.1 - (…) , mesurée dans les sous - groupes préspécifiés, et basée sur l’expression de PD-L1 ; ainsi que chez tous les patients. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose d’atezolizumab étaient inclus dans les analyses primaires d’efficacité et d’innocuité. (…).

Entre le 9 juin 2014 et le 30 mars 2015, nous avons recruté 123 patients ; 119 d’entre eux ont reçu une ou plusieurs doses d’atezolizumab. À la médiane de 17,2 mois de suivi, le taux de réponse objectif au traitement était de 23% (Intervalle de Confiance [IC] de 16 à 31), le taux de réponse complète s’établissant à 9% (n=11) ; 19 réponses les 27 relevées sont toujours positives. (...). Des réponses ont été notées dans tous les sous-groupes PD-L1 et de mauvais pronostic. La médiane de survie sans progression était de 2.7 mois (de 2.1 à 4.2). La médiane de survie globale était de 15.9 mois (de 10.4 à non-estimable). Le taux de mutations tumorales était associé à la réponse.

Des évènements indésirables liés au traitement qui sont survenus chez 10% ou plus des patients étaient fatigue (36 [30%] patients), diarrhée (14 [12%] patients), et purit (13 [11%] patients). Un décès lié au traitement a été relevé (septicémie). Neuf (8%) patients ont présenté un évènement indésirable conduisant à l’interruption du traitement. Des évènements à médiation immunitaire sont survenus chez 14 (12%) patients.

L’atezolizumab a présenté des taux de réponse durable, de survie, et de tolérance encourageants, appuyant son utilisation thérapeutique chez les patients atteints de cancer urothélial naïf de tout traitement. Dr Arjun V. Balar, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 7 décembre 2016

Financement :   F Hoffmann-La Roche, Genentech.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ