#thelancetoncology #adénocarcinomedeloeusophage #trastuzumab Trastuzumab avec traitement trimodal de l'adénocarcinome de l'œsophage avec surexpression de HER2 (NRG Oncology/RTOG 1010) : un essai multicentrique, randomisé, de phase 3

Adénocarcinome de l'oesophage.L’image montre un épithélium squameux normal (à droite de l'image) et un adénocarcinome (à gauche de l'image). L'adénocarcinome a une morphologie typique ; il est composé d'amas cohésifs de cellules disposées en glandes et présente les caractéristiques cytologiques d'une tumeur maligne (taille nucléaire variable, coloration nucléaire et forme nucléaire). Les mitoses, dans les cellules, sont abondantes. 

Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Esophageal_adenocarcinoma_-_low_mag.jpg

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal dirigé contre HER2 (également appelé ERBB2). L'objectif principal de l'essai NRG* Oncology/RTOG-1010 était d'établir si le trastuzumab améliore la survie sans maladie lorsqu'il est associé à un traitement trimodal (paclitaxel plus carboplatine et radiothérapie, suivi d'une intervention chirurgicale) chez les patients atteints d'un adénocarcinome de l'œsophage non traité surexprimant HER2.

NRG Oncology/RTOG-1010 était un essai ouvert, randomisé, de phase 3 dont les patients participants provenaient de 111 institutions affiliées au NRG aux États-Unis. Les patients éligibles étaient des adultes (âgés de ≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome de l'œsophage confirmé pathologiquement récemment diagnostiqué, de stade T1N1–2 ou T2–3N0–2 selon l'American Joint Committee on Cancer 7e édition, et avec un indice de performance de Zubrod de 0–2. Les patients ont été stratifiés par adénopathie (non versus oui [absence de maladies cœliaque] versus oui [ maladie cœliaque présente ≤ 2 cm]) et répartis au hasard (1:1) pour recevoir du paclitaxel par voie intraveineuse hebdomadaire (50 mg/m² par voie intraveineuse pendant 1 h) et du carboplatine (zone sous la courbe 2, par voie intraveineuse en 30–60 min) pendant 6 semaines avec radiothérapie 50·4 Gy en 28 fractions (chimioradiothérapie) suivie d'une chirurgie, avec ou sans trastuzumab par voie intraveineuse (4 mg/kg la première semaine, 2 mg/kg par semaine pendant 5 semaines pendant la chimioradiothérapie, 6 mg/kg une fois avant la chirurgie et 6 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 13 cycles de traitements commençant 21 à 56 jours après la chirurgie). Le critère d'évaluation principal, la survie sans maladie, a été défini comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès ou la première persistance ou récidive de la maladie locorégionale, les métastases à distance ou la deuxième tumeur maligne primaire. Les analyses ont été faites en intention de traiter modifiée. (…) Le recrutement des patients pour cet essai est maintenant terminé, le suivi est toujours en cours.

606 patients ont été convoqués pour l'évaluation HER2 du 30 décembre 2010 au 10 novembre 2015, et 203 patients éligibles HER2-positifs ont été recrutés et assignés au hasard à la chimioradiothérapie plus trastuzumab (n = 102) ou à la chimioradiothérapie seule (n = 101). La durée médiane de suivi était de 2,8 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 1,4–5,7). La survie médiane sans récidive était de 19,6 mois (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 13,5–26,2) avec la chimioradiothérapie plus le trastuzumab, contre 14,2 mois (10,5–23,0) pour la chimioradiothérapie seule (risque relatif 0,99 [IC 95 % 0·71–1·39], P_{test log rank} =0·97). Des événements indésirables de grade 3 liés au traitement sont survenus chez 41 (43 %) des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab versus 52 (54 %) des 96 patients du groupe chimioradiothérapie et des événements de grade 4 sont survenus chez 20 (21 %) versus 21 (22 %). Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou pire les plus fréquents pour les deux groupes étaient des troubles hématologiques (53 [56 %] des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab contre 55 [57 %] des 96 patients du groupe chimiothérapie) ou des troubles gastro-intestinaux (28 [29 %] contre 20 [21 %]). 34 (36 %) des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab et 27 (28 %) des 96 patients du groupe chimioradiothérapie seule ont présenté des événements indésirables graves liés au traitement. Il y a eu huit décès liés au traitement : cinq (5 %) des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab (fistule bronchopleurale, fuite anastomotique œsophagienne, infection pulmonaire, mort subite et décès non spécifié) et trois (3 %) des 96 dans le groupe chimioradiothérapie (deux défaillances multiviscérales et une septicémie).

L'ajout du trastuzumab à la chimioradiothérapie néoadjuvante pour le cancer de l'œsophage surexprimant HER2 n'a pas été efficace. Le trastuzumab n'a pas entraîné d'augmentation des toxicités, ce qui suggère que de futures études le combinant avec ou utilisant d'autres agents ciblant HER2 dans le cancer de l'œsophage sont justifiées. Prof Howard P Safran, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne avant-première, 14 janvier 2022

*NRG=Nonprofit Research Group

Financement : National Cancer Institute et Genentech

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

 

 

#thelancetoncology #cancerdusein #trastuzumab #pertuzumab #chimiothérapie Désescalade de la chimiothérapie à l'aide d'une stratégie adaptée à la réponse pathologique basée sur le 18F-FDG-PET chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce HER2 positif (PHERGain): un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, ouvert, non comparatif

Structure de HER2 et du Pertuzumab
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Pertuzumab

Plusieurs approches de désescalade sont à l'étude chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce HER2-positif. Nous avons évalué les réponses métaboliques précoces au trastuzumab et au pertuzumab néoadjuvants en utilisant la tomographie par émission de positons au ¹⁸F-fluorodésoxyglucose (¹⁸F-FDG-PET) et la possibilité de désescalade de la chimiothérapie en utilisant une stratégie adaptée à la réponse pathologique.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, ouvert, non comparatif, dans 45 hôpitaux situés en Espagne, en France, en Belgique, en Allemagne, au Royaume-Uni, en Italie et au Portugal. Les participants éligibles étaient des femmes âgées de 18 ans ou plus atteintes d'un cancer du sein invasif opérable de stade I-IIIA confirmé centralement, HER2-positif (taille de la tumeur ≥1,5 cm) avec au moins une lésion mammaire évaluable par ¹⁸F-FDG-PET, un état de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, et une fraction d'éjection ventriculaire gauche de référence d'au moins 55%. Nous avons assigné au hasard les participantes (1:4), à l’aide d’un système de réponse interactif utilisant la randomisation par bloc central avec des blocs de taille de cinq, stratifiées par statut des récepteurs hormonaux, soit au docétaxel (75 mg / m² par administré par voie intraveineuse), soit au carboplatine (aire sous la concentration-temps courbe 6 mg / mL par min administré par voie intraveineuse), trastuzumab (dose fixe sous-cutanée de 600 mg) et pertuzumab (dose de charge administrée par voie intraveineuse de 840 mg, doses d'entretien de 420 mg; groupe A); ou trastuzumab et pertuzumab (groupe B). Les patientes positives aux récepteurs hormonaux affectées au groupe B ont reçu en plus du létrozole en cas de ménopause (2,5 mg / jour par voie orale) ou du tamoxifène en cas de préménopause (20 mg / jour par voie orale). Des scans ¹⁸F-FDG-PET examinés de manière centrale ont été effectués avant la randomisation et après deux cycles de traitement. Les patientes affectées au groupe A ont terminé six cycles de traitement (toutes les 3 semaines) quels que soient les résultats ¹⁸F-FDG-PET. Toutes les patientes affectées au groupe B ont initialement reçu deux cycles de trastuzumab et de pertuzumab. Les patientes dont les réponses au traitement étaient perceptibles par ¹⁸F-FDG-PET du groupe B ont continué ce traitement pendant six cycles supplémentaires; les patientes dont les réponses étaient non perceptibles par ¹⁸F-FDG-PET de ce groupe ont été transférés à six cycles de docétaxel, carboplatine, trastuzumab et pertuzumab. La chirurgie a été réalisée 2 à 6 semaines après la dernière dose du traitement de l'étude. Le traitement adjuvant a été sélectionné en fonction du traitement néoadjuvant administré, de la réponse pathologique, du statut des récepteurs hormonaux et du stade clinique au moment du diagnostic. Les critères principaux étaient la proportion de patientes dont les réponses au traitement étaient perceptibles par ¹⁸F-FDG-TEP dans le groupe B avec une réponse pathologique complète au niveau du sein et de l'aisselle (ypT0 / est ypN0) telle que déterminée par un pathologiste local après la chirurgie réalisée après huit cycles de traitement, et la survie sans maladie invasive à 3 ans des patientes du groupe B, tous deux évalués en intention de traiter. L'évaluation définitive de la réponse pathologique complète a été effectuée lors de cette analyse primaire; le suivi pour évaluer la survie sans maladie invasive se poursuit, c'est pourquoi ces données ne sont pas incluses dans cet article. L'innocuité a été évaluée chez tous les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. La qualité de vie liée à la santé a été évaluée avec les questionnaires EORTC QLQ-C30 et QLQ-BR23 au départ, après deux cycles de traitement et avant la chirurgie. (...).

Entre le 26 juin 2017 et le 24 avril 2019, nous avons réparti au hasard 71 patientes dans le groupe A et 285 dans le groupe B. Le suivi médian était de 5.7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 5.3-6.0). 227 (80%) des 285 patientes du groupe B présentaient une réponse au traitement perceptible par ¹⁸F-FDG-PET, dont 86 (37,9%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 31.6–44.5; p <0.0001 par rapport au taux historique) sur 227 ont eu une réponse pathologique complète. Les événements indésirables hématologiques de grade 3-4 les plus courants étaient anémie (six [9%] des 68 patientes du groupe A vs quatre [1%] des 283 patientes du groupe B), neutropénie (16 [24%] vs dix [4%]) et neutropénie fébrile (14 [21%] vs 11 [4%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 20 (29%) des 68 patientes du groupe A contre 13 (5%) des 283 patientes du groupe B. Aucun décès n'a été rapporté au cours du traitement néoadjuvant. L'état de santé global a diminué d'au moins 10% chez 65.0% (IC 95% 46.5–72.4) et 35.5% (29.7–41.7) des patientes des groupes A et B, respectivement.

Le ¹⁸F-FDG-PET a identifié des patientes atteintes d'un cancer du sein de stade précoce HER2-positif susceptibles de bénéficier d'un double blocage HER2 sans chimiothérapie avec le trastuzumab et le pertuzumab, et d'un impact réduit sur l'état de santé global. En fonction des résultats à venir pour le critère de survie sans maladie invasive à 3 ans, cette stratégie pourrait être une approche valable pour sélectionner les patientes ne nécessitant pas de chimiothérapie. José Manuel Pérez-García, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 18 mai 2021 

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Préparation post: NZ

Pembrolizumab et trastuzumab comme traitement de première ligne du cancer œsophagien, gastrique, ou gastro-œsophagien HER2-positif : essai de phase 2 ouvert à simple bras

Cancer de l'Estomac. Litographie de Bernard, d'après A. Chazal (env. 1825)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Two_sections_of_diseased_stomach_(cancer)

L’addition de trastuzumab à une chimiothérapie de première intention améliore la survie globale chez les patients atteins de cancer gastrique métastasé HER-2 positif. Nous avons évalué l’innocuité et l’activité du pembrolizumab en combinaison avec trastuzumab et chimiothérapie de première ligne dans le cas du cancer gastro-œsophagien métastasé (gastrique, œsophagien, ou de la jonction gastro-œsophagienne.

Cette étude monocentrique de phase 2 à l’initiative d’investigateurs, ouverte, non-randomisée, à simple bras, réalisée chez des patients d’âge ≥ 18 ans, atteints de cancer gastro-œsophagien métastasé. Les patients éligibles présentaient une pathologie quantifiable ou évaluable non-quantifiable, un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1, ou 2, et une fraction d’éjection du ventricule gauche d’au moins 53%. Les patients étaient éligibles pour recevoir un cycle initial d’induction à dose fixe de 200 mg pembrolizumab et d’une dose de charge de 8 mg / kg de trastuzumab administré par voie intraveineuse. Pour ce qui est des cycles suivants, les patients ont reçu 130 mg / m² d’oxaliplatine par voie intraveineuse ou 80 mg / m² de cisplatine au jour 1 850 mg / m² de capecitabine per os deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d’une semaine de repos (ou 800 mg / m² par jour de 5-fluorouracile aux jours 1-5), et d’une dose fixe de 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse, et de 6 mg / kg de trastuzumab, administré au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines. Le critère principal était la survie sans progression à 6 mois définie par la proportion de patients vivants et ne présentant pas de progression de la pathologie à 6 mois, évaluée chez les patients qui avaient reçu au moins une dose de trastuzumab et de pembrolizumab. Ce protocole de traitement pouvait être considéré comme digne de prise en compte pour futures investigations si 26 patients ou plus sur un effectif total recruté de 37 étaient sans progression à 6 mois. (…).

Entre le 11 novembre 2016, et le 23 janvier 2019, 37 patients ont été recrutés. À la date précise de clôture de la base de données, le 6 août 2019, la période médiane de suivi des patients survivants était de 13.0 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 11.7-23.5). Le critère principal de l’essai a été satisfait ; 26 (70% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 54-83) patients sur 37 étaient sans progression de leur pathologie à 6 mois. 

L’événement indésirable lié au traitement les plus communément rencontré, quel qu’en soit le grade, était neuropathie, rapporté chez 36 (97%) des 37 patients. Les évènements indésirables de grade 3 et 4 le plus communément rencontrés étaient lymphocytopénie (sept [19%] patients avec évènement de grade 3 et deux [5%] avec évènement de grade 4), diminution du taux d’électrolytes de grade 3 (six [16%] patients), et anémie de grade 3 (quatre [11%] patients). Des évènements indésirables graves sont survenus chez deux patients (néphrite de grade 3 chez les deux patients entraînant une interruption du traitement). Quatre patients ont interrompu le pembrolizumab du fait d’évènements indésirables immunitaires. Aucun décès lié au traitement n’a été dénombré.  

Le pembrolizumab peut être efficacement combiné au trastuzumab et la chimiothérapie ; ce traitement présente une activité prometteuse dans le cas du cancer gastro-œsophagien métastasé HER2-positif. Un essai clinique de phase 3 randomisé d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité du pembrolizumab versus placebo en combinaison avec le trastuzumab et chimiothérapie en première ligne, pour le traitement de première ligne du cancer gastro-œsophagien est en cours. Yelena Y Janjigian, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 18 mai 2020

Financement : Merck & Co

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #exclusif #tumeurmétastasée #HER2 #trastuzumabduocarmazine Trastuzumab duocarmazine dans les tumeurs localement avancées et métastasées et le cancer du sein exprimant HER-2 : étude de phase 1 d’escalade de dose et d’expansion de dose

Métastase hépatique d'une tumeur primaire colorectale
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Carcinoid_Tumor,_Metastatic_to_Liver,_FNA_(1)_(2570637196).jpg

Le trastuzumab duocarmazine est un nouveau conjugé anticorps-médicament ciblant HER2 constitué de trastuzumab covalemment lié à un médicament lieur comprenant de la duocarmycine. Des études précliniques ont montré une activité antitumorale prometteuse dans des modèles variés. Dans une étude réalisée pour la première fois chez l’homme, nous avons évalué l’innocuité et l’activité du trastuzumab duocarmazine chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Nous avons réalisé une étude de phase 1 d’escalade et d’expansion de dose. La cohorte d’escalade de dose comprenait des patients âgés de 18 ans ou plus recrutés dans trois hôpitaux universitaires situés en Belgique, au Pays-Bas, et au Royaume-Uni, atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastasées présentant un statut HER2 variable et qui étaient réfractaires au traitement standard du cancer. Une cohorte distincte de patients ont été recrutés dans la phase d’expansion de dose dans 15 hôpitaux situés en Belgique, au Pays-Bas, en Espagne, et au Royaume-Uni. Les cohortes d’expansion de dose incluaient des patients âgés de 18 ans ou plus atteints de cancer mammaire, gastrique, urothélial, ou endométrial avec ou moins un examen d’immunohistochimie 1+ et chez qui la pathologie était évaluable selon les critères RECIST. Le trastuzumab duocarmazine était administré par voie intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines. Dans la phase d’escalade de dose, le trastuzumab duocarmazine était administré aux doses s’échelonnant entre 0.3 mg/kg et 2.4 mg/kg (schéma posologique 3 + 3) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable. L’objectif principal de la phase d’escalade de dose était d’évaluer l’innocuité et de déterminer la dose recommandable en phase 2, qui pourrait être utilisée au cours de la phase de dose d’expansion. L’objectif principal de la phase d’expansion de dose était l’évaluation par l’investigateur de la proportion de patients obtenant une réponse objective (réponse complète ou réponse partielle), selon les critères RECIST version 1.1. Cette étude est toujours en cours (…).

Entre le 30 octobre 2014 et le 2 avril 2018, 39 patients ont été recrutés et traités dans la phase d’escalade de dose et 146 patients ont été recrutés et traités dans la phase d’expansion de dose. Un effet toxique limitant la dose (décès d’une pneumonie) est survenu à la plus forte dose administrée (2.4 mg /kg) au cours de la phase d’escalade. Un autre décès est survenu au cours de la phase d’escalade de dose (cohorte 1.5 mg / kg) du fait d’une progression de la maladie, attribuable au déclin physique général du patient. Les événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement rapportés plus d’une fois au cours de la phase d’escalade de dose étaient kératite (n=3) et fatigue (n=2). Sur la base des données disponibles, la dose recommandable en phase 2 a été établie à 1.2 mg/kg. Au cours de la phase d’expansion de dose, des évènements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 16 (11%) patients ; réactions liées à la perfusion (deux [1%]) et dyspnée (deux [1%]) étant le plus fréquemment survenus. Les événements indésirables liés au traitement le plus communément relevés (grades 1-4) étaient fatigue (48 [33%] patients sur 146), conjonctivite (45 [31%]), et sécheresse oculaire (45 [31%]). La plupart des patients (104 [71%] sur 146) ont présenté au moins un évènement indésirable oculaire, avec des événements de grade 3 rapportés chez dix (7%) patients sur 146. Aucun patient n’est décédé d’un événement indésirable lié au traitement et quatre patients sont décédés du fait d’une progression de la maladie, qui ont été imputés à une insuffisance hépatique (n=1), une hémorragie du tractus gastrointestinal supérieur (n=1), une décompensation neurologique (n=1), et une insuffisance rénale (n=1). Dans les cohortes d’expansion de dose de patientes atteintes de cancer du sein, 16 (33%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 20.4-48.4) des 48 patientes évaluables atteintes de cancer du sein  HER2-positif ont présenté une réponse objective (toutes des réponses partielles) selon RECIST. Neuf (28%, IC 95% 13.8-46.8) patientes sur 32, atteintes par un cancer du sein récepteurs hormonaux-positifs à bas niveau de HER2 et six (40%, 16.3-67.6) patientes sur 15 atteintes de cancer du sein récepteurs hormonaux-négatifs à bas niveau de HER2, ont obtenu une réponse objective (toutes des réponses partielles). Des réponses partielles ont été aussi observées chez un (6%, IC 95% 0.2-30.2) patient sur 16 atteints de cancer gastrique, quatre (25%, 7.3-52.4) patients sur 16 atteints de cancer urothélial, et cinq (39%, 13.9-68.4) patients sur 13 atteints de cancer endométrial.

Le trastuzumab duocarmazine montre une activité clinique notable chez des patients lourdement prétraités atteints de cancer métastasé exprimant HER2, y compris ceux atteints de cancers HER2-positif résistant au trastuzumab emtansine et cancer du sein à bas niveau de HER2, avec un profil d’innocuité gérable. Une investigation plus poussée relative au trastuzumab duocarmazine dans le cancer du sein HER2-positif est en cours  et des essais sur le cancer du sein à bas niveau de HER2 et d’autres cancers exprimant HER2 sont en préparation. Prof Udai Banerji, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 juin 2019

Financement : Synthon Biopharmceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #trastuzumab #pertuzumab #palbociclib #fulvestrant Traitement néoadjuvant avec trastuzumab et pertuzumab + palbociclib et fulvestrant chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif, ER-positif (NA-PHER2) : étude exploratoire ouverte de phase 2

Mammographie présentant un sein sain (à gauche) et un sein atteint de cancer (à droite, les flèches blanches indiquent la localisation de la tumeur)
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_cancer

Dans un contexte néoadjuvant, le blocage de HER2 plus utilisation d’un inhibiteur de l’aromatase chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et positifs pour les récepteurs aux oestrogènes mène à une réponse pathologique complète chez 21% des patientes. La convergence des signaux HER2 et ER au niveau du gène RB1 suggère qu’une intervention pharmacologique combinée dirigée contre ces cibles pourrait fonctionner de manière synergique. Afin de tester cette approche, nous avons combiné palbociclib pour bloquer RB1, fulvestrant pour bloquer ER, et trastuzumab avec pertuzumab pour bloquer HER2 chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et ER-positif.

NA-PHER2 est une étude exploratoire ouverte multicohorte de phase 2, effectuée dans sept sites en Italie. Les patientes étaient éligibles pour inclusion dans la première cohorte si elles présentaient un cancer du sein unilatéral invasif, HER2-positif, ER-positif, non précédemment traité ; et chez lesquelles la thérapie néoadjuvante pouvait être préconisée. Les patientes recevaient du trastuzumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines (dose de charge de 8 mg/kg suivi d’une dose de 6 mg/kg) et du pertuzumab par voie intraveineuse (dose de charge 840 mg au cours du premier cycle puis dose de 420 mg) durant six cycles + palbociclib per os (125 mg une fois par jour pendant 21 jours au cours d’un cycle de 4 semaines) et fulvestrant (500 mg) toutes les 4 semaines sur une durée de cinq cycles. Les critères d’évaluation primaires étaient le changement de niveau d’expression de Ki67 à partir de la ligne de base à 2 semaines de traitement et au moment de la chirurgie (16 semaines après traitement) et les changements dans les taux d’apoptose, de la ligne de base à la chirurgie. Les critères d’évaluation secondaires étaient la réponse clinique objective (selon les critères d’évaluation RECIST de réponse des tumeurs solides aux traitements) et la réponse pathologique complète. Toutes les patientes répondant aux critères d’éligibilité étaient évaluées pour ce qui est des critères primaires et des critères secondaires. Toutes les patientes qui avaient reçu les médicaments sur un cycle de traitement étaient évaluées pour ce qui est de l’innocuité. (…). Cet essai est toujours en cours et deux cohortes supplémentaires sont en recrutement.

Entre le 20 mai 2015 et le 8 février 2016, nous avons recruté 36 patientes, dont l’une a été jugée inéligible pour l’étude et cinq testées HER2-négatives par analyse rétrospective. Ainsi, 35 patientes ont été incluses dans l’analyse d’innocuité et 30 analysées pour ce qui est des critères primaires et secondaires d’évaluation d’étude.

À la ligne de base, la moyenne géométrique de l’expression de Ki67 était de 31.9 (Erreur Standard -ES-  15.7), versus 4.3 (15.0) à la semaine 2 (n=25 ; p<0.0001) et de 12.1 (20.0) au moment de la chirurgie (n=22 ; p=0.013). La moyenne géométrique du taux d’apoptose était de 1.2 (ES 0.3) à la ligne de base versus 0.4 (0.4 ; p=0.019) au moment de la chirurgie. Une réponse clinique objective a été obtenue immédiatement avant la chirurgie chez 29 (97% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 83-100) patientes sur 30. Au moment de la chirurgie, huit (27%, IC 95% 12-46) patientes présentaient une réponse pathologique complète au niveau du sein et au niveau des ganglions axillaires.

Les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents étaient neutropénie (dix [29%]), diarrhée (cinq [14%]) et stomatite, augmentation des taux d’alanine aminotransférase, et réactions d’hypersensibilité (chez une patiente [3%] pour chaque évènement). Aucun événement indésirable de grade 4 ou d’événement indésirable grave n’a été enregistré dans l’étude et il n’y a eu aucun décès à comptabiliser.

La combinaison de palbociclib, fulvestrant, trastuzumab et pertuzumab a eu un effet significatif sur l’expression de Ki67 à 2 semaines et au moment de la chirurgie. Le triple ciblage de ER, HER2, et RB1 dans les cancers du sein HER2-positifs et ER-positifs pourrait se révéler efficace pour leur traitement. Une poursuite des investigations cliniques, ainsi qu’une caractérisation moléculaire additionnelle est nécessaire, non seulement pour ce qui est des tumeurs récepteur-positives, mais aussi pour ce qui est des tumeurs sans amplification HER2. Luca Gianni, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 janvier 2018

Financement : Pfizer et Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancerdusein #trastuzumab Onze ans de suivi de traitement trastuzumab après chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein HER2-positif précoce : analyse finale de l’essai HERceptin Adjuvant (HERA)

Cancer du Sein: art public
Source: https://www.flickr.com/photos/stevensnodgrass/8183900301/in/photostream/

Les essais cliniques ont montré que le trastuzumab, un anticorps monoclonal recombinant contre le récepteur HER2, améliore la survie globale et la survie sans récidive de manière significative chez les femmes atteintes de cancer du sein HER2-positif précoce ; toutefois, nous manquons encore de données de suivi à long terme. Nous faisons état ici des résultats d’une observation comparant deux durées de traitement trastuzumab après une période médiane de suivi de 11 ans, chez les patients recrutées dans le cadre de l’essai HERA (HERceptin Adjuvant).

HERA (BIG 1-01) est un essai multicentrique international randomisé de phase 3 réalisé en ouvert, effectué chez 2 102 femmes atteintes de cancer du sein HER2-positif précoce, qui ont été recrutées dans des hôpitaux situés dans 39 pays, entre le 7 décembre 2001 et le 20 juin 2005. Au terme d’un premier traitement (incluant chirurgie, chimiothérapie, et radiothérapie si indication) les patientes ont été réparties de manière aléatoire (1:1:1) pour recevoir le trastuzumab pendant 1 an (une dose unique de 8 mg/kg par voie intraveineuse, puis 6 mg/kg une fois toutes les 3 semaines) ou pendant 2 ans (avec la même posologie) ou intégrées dans le groupe d’observation. Le critère principal d’évaluation est la survie sans récidive; et les analyses ont été effectuées sur la population en  intention de traiter. Les hazard ratios (HRs) sont estimés à l’aide de modèles de Cox, et les courbes de survie sont estimées selon la méthode de Kaplan-Meier. La comparaison de l’administration de trastuzumab sur 2 ans versus 1 an est basée sur des analyses innovatrices sur 366 jours. (…).

Sur les 5 102 femmes réparties de manière aléatoire de l’essai HERA, trois patientes n’ont pas présenté de consentement éclairé par écrit pour participer. Nous avons suivi dans la population en intention de traiter de 5 099 patientes (1 697 en observation, 1 702 sous trastuzumab pendant 1 an, et 1 700 sous trastuzumab pendant 2 ans). Après une période médiane de suivi de 11 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 10.09-11.53), l’assignation aléatoire au traitement trastuzumab pendant un an a réduit le risque de récidive (HR 0.76, IC 95% 0.68-0.86) et les décès (0.74, 0.64-0.86) de manière significative en comparaison du groupe d’observation. 2 années de trastuzumab en adjuvant n’ont pas amélioré les résultats de survie sans récidive en comparaison d’une année sous ce médicament (HR 1.02, IC 95% 0.89-1.17). Les estimations de la survie à 10 ans sans récidive étaient de 63% pour le groupe d’observation, 69% pour le groupe de patientes placées sous trastuzumab pendant un an et de 69% pour le groupe de patientes  placées sous trastuzumab pendant deux ans. 884 (52%) patientes assignées au groupe d’observation sont passées sous trastuzumab. La toxicité cardiaque s’est maintenue à des niveaux bas dans tous les groupes et n’a pratiquement été relevée qu’au cours des phases de prise de traitement. L’incidence d’événements cardiaques secondaires était de 122 (7.3%) dans le groupe de traitement sous trastuzumab pendant deux ans, de 74 (4.4%) dans le groupe trastuzumab pendant un an, et de 15 (0.9%) dans le groupe d’observation.

Une année de trastuzumab en adjuvant après chimiothérapie chez des patientes atteintes de cancer HER2-positif précoce du sein a amélioré la survie sans récidive à long terme, en comparaison des patientes du groupe d’observations. 2 années de trastuzumab en adjuvant n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire. Prof David Cameron MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 février 2017

Financement : F Hoffmann-La Roche (Roche)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

Trastuzumab emtansine versus traitement choisi par le praticien pour les cas de cancer du sein avancé HER2-positif (TH3RESA) : un essai randomisé et ouvert de phase 3

Détection d'anomalies chromosomiques tumorales. (...). Pour le moment, la décision [choix de traitement]* des médecins repose sur des critères biologiques et cliniques: âge au diagnostic, taille de la tumeur, grade, statut des récepteurs hormonaux et du récepteur HER-2.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/cancers-du-sein-une-signature-adn-predictive-du-risque-de-metastases

Les patientes atteintes d’une pathologie en progression, malgré l’application de deux protocoles anti-HER-2 consécutifs ou plus pour traitement d’un cancer du sein métastatique ou récidivant ont peu d’options thérapeutiques à disposition. Notre but était de comparer le trastuzumab emtansine, un conjugué anticorps-médicament comprenant l’agent cytotoxique DM1 lié au trastuzumab, avec le traitement choisi par le praticien dans cette population de patientes.

Cet essai randomisé et ouvert de phase 3 a eu lieu dans 22 centres médicaux situés en Europe, Amérique du Nord, Amérique du Sud et Asie – Pacifique. Les patientes éligibles (≥ 18 ans, avec fraction d’éjection ventriculaire gauche > 50% et statut de rendement ECOG de 0-2), étaient atteintes d’un cancer du sein HER2-positif avancé en progression, avaient déjà été soumises à deux protocoles anti-HER-2 consécutifs ou plus dans le cadre d’une pathologie à un stade avancé - trastuzumab et lapatinib inclus -, ainsi qu’un précédent traitement à base de taxane, ont été randomisées (ratio 2 :1) pour recevoir trastuzumab emtansine (3.6 mg / kg par voie intraveineuse tous les 21 jours) ou le traitement choisi par le praticien, selon un schéma de randomisation par permutation de blocs effectué à l’aide un système de réponse interactive vocale et d’internet. Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur région d’origine dans le monde (USA versus Europe de l’ouest versus autre), du nombre de protocoles préalables (thérapie hormonale mono-produit excepté) pour le traitement de la pathologie avancée (deux à trois versus plus que trois), et de la co-existence d’une maladie des viscères (toute maladie des viscères versus aucune). Les critères d’évaluation primaires étaient survie sans progression de la maladie (PFS) et survie globale dans la population en intention de traiter. Nous rapportons ici l’analyse finale des données de PFS, de même que la première analyse intermédiaire de survie globale. (…).

Du 14 septembre 2011 au 19 novembre 212, 602 patientes ont été randomisées de manière aléatoire (404 pour recevoir trastuzumab emtansine et 198 le traitement choisi par le praticien). Au moment de la collecte des données (11 février 2013), 44 patientes initialement aléatoirement désignées pour recevoir le traitement choisi par le praticien avaient changé pour être mises sous trastuzumab ematansine. Après un suivi d’une durée médiane de 7.2 mois, (Intervalle Interquartile -IQR- 5.0-10.1 mois) des patientes du groupe trastuzumab emtansine et de 6.5 mois (IQR 4.1-9.7) des patientes du groupe choix du traitement par le praticien, 219 (54%) patientes du groupe trastuzumab emtansine et 129 (65%) patientes du groupe choix du praticien ont montré des reprises évolutives de la maladie. La PFS était significativement améliorée chez les patientes sous transtuzumab ematansine en comparaison de la PFS mesurée chez les patientes sous traitement choisi par le praticien. (durée médiane 6.2 mois [Intervalle de Confiance – IC – 5.59-6.87] versus 3.3 mois [2.89-4.14] ; hazard ratio après stratification [HR] 0.528 [0.422-0.661] ; p<0.0001). L’analyse de survie intermédiaire a montré une tendance en faveur de trastuzumab emtansine en comparaison du traitement choisi par le praticien (HR stratifié 0.552 [IC 95% 0.369-0.826] ; p=0.0034), mais il n’y a pas eu dépassement de seuil. Une incidence plus faible d’évènements indésirables de grade 3 ou plus a été rapportée sous trastuzumab emtansine qu’avec le traitement choisi par le praticien (130 évènements [32%] chez 403 patientes versus 80 évènements [43%] chez 184 patientes). Les neutropénies (dix [2%] versus 29 [16%], diarrhées (trois [<1%] versus huit [4%]), et neutropénies fébriles (une [<1%] versus sept [4%]) représentaient les évènements indésirables de grade 3 ou plus fréquents dans le groupe choix du traitement par le praticien que dans le groupe trastuzumab emtansine. Les thrombocytopénies (19 [5%] versus trois [2%] représentaient les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés dans le groupe trastuzumab emtansine. 74 (18%) patients du groupe trastuzumab emtansine et 38 (21%) patients du groupe choix du traitement par le praticien ont rapporté un évènement indésirable grave.

Ainsi, le trastuzumab emtansine devrait être considéré comme le nouveau standard pour les patients atteints de cancer du sein HER-2 positif avancé, ayant reçu trastuzumab et lapatinib au préalable. Dr Ian E Krop MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 2 mai 2014

*note du traducteur

Financement : Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Lapatinib comme élément d’une thérapie néoadjuvante pour le cancer du sein HER2-positif opérable (NSABP protocol B-41): une étude de phase 3 ouverte et randomisée

Statut HER2. a: immunohistochimie: Marquage membranaire circonférentiel et intense traduisant la surexpression de la protéine membranaire HER2 (Score 3+). Absence de marquage des canaux mammaires bénins (témoin interne de spécificité); b: FISH (hybridation in situ fluorescente) du même cas montrant une amplification du gène HER2 représenté par des spots rouges. Formation de clusters (amas) de plus de dix spots (copies de HER2) par noyau de cellule tumorale. In Journal de Radiologie Diagnostique et Interventionnelle, disponible en ligne 6 juin 2013, sous presse
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211570613001896

Pour cette étude de phase 3, ouverte et randomisée, nous avons recruté des femmes âgées de 18 ans et plus, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, atteintes d’un cancer du sein HER2-positif opérable. Chacune d’entre elles a reçu quatre cycles de doxorubicine standard à raison de 60 mg/m² et de cyclophosphamide à raison de 600 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 toutes les 3 semaines, suivis de quatre cycles hebdomadaires de paclitaxel (80 mg/m²) par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15 toutes les 4 semaines. En addition du paclitaxel, les patientes ont reçu soit le trastuzumab (bolus de 4 mg / kg, puis 2 mg / kg, par voie intraveineuse) toutes les semaines jusqu’à l’intervention chirurgicale, le lapatinib (1 250 mg per os / jour) jusqu’à l’intervention chirurgicale, ou le trastuzumab hebdomadaire + lapatinib (750 mg per os / jour) jusqu’à chirurgie. Après la chirurgie, toutes les patientes ont reçu du trastuzumab pour achever les 52 semaines de thérapie ciblée HER2. La randomisation (1:1:1) a été effectuée centralement par stratification par taille de la tumeur, statut clinique ganglionnaire et hormone-récepteur, et l’âge. Le critère primaire mesuré était la réponse pathologique complète du sein ; l’analyse des résultats étant effectuée sur la population en intention de traiter. (…).

Le recrutement des patientes a commencé le 16 juillet 2007 pour s’achever le 30 juin 2001 ; 529 femmes ont été enrolées dans cet essai. 519 patientes ont pu se voir déterminer leur réponse pathologique. La réponse pathologique complète du sein a été notée chez 93 (52,2% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 44,9 – 59,5) des 177 patientes dans le groupe trastuzumab, 91 (53,2% ; 45,4 – 60,3) des 171 patientes du groupe lapatinib (p=0,9852) ; et 106 (62,0% ; 54,3 – 68,8) des 171 patientes du groupe combinaison (p=0,095). Les effets toxiques de grade 3 et 4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie ([29 [16%] patientes dans le groupe trastuzumab [de grade 4 chez cinq patientes (3%), 28 [16%] dans le groupe lapatinib, [de grade 4 chez huit patientes (5%), et 29 [17%] dans le groupe combinaison, [grade 4 chez neuf patientes (5%)]) et diarrhée de grade 3 (quatre [2%] patientes dans le groupe trastuzumab, 35 [20%] dans le groupe lapatinib, et 46 [27%] dans le groupe combinaison ; p<0,0001). Des événements d’insuffisance cardiaque congestive de classe III et de classe IV – définis selon les critères de la New York Heart Association – sont apparus chez sept (4%) patientes dans le groupe trastuzumab, sept (4%) dans le groupe lapatinib, et un (<1%) dans le groupe combinaison ; p=0,185).

Le remplacement du lapatinib par le trastuzumab, en combinaison avec la chimiothérapie, a eu pour résultats des pourcentages similaires en termes de réponse pathologique complète.  Une combinaison d’une thérapie ciblée HER2 a produit une réponse pathologique complète plus importante en pourcentages que la thérapie ciblée HER2 donnée en traitement unique – non significative toutefois - . Ces résultats vont de pair avec les résultats provenant d’autres études. Des essais sont en cours pour approfondir plus avant ces résultats obtenus sur traitement adjuvant. Prof André Robidoux MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 4 octobre 2013

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

6 mois versus 12 mois d’administration de trastuzumab en traitement adjuvant chez des patientes atteints de cancer du sein HER2-positif à un stade précoce: essai randomisé de phase 3

Curetage ganglionnaire lors d'un cancer du sein.
Source iconographique: http://medmatiq.xooit.com/t862-Tumeur-du-sein.htm

Depuis 2005, 12 mois de d’administration de trastuzumab en traitement adjuvant a été le protocole standard appliqué aux patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce. Cependant, la durée optimale de traitement reste objet de discussion. Ainsi, nous avons effectué un essai de non infériorité d’étude d’exposition au trastuzumab pour une durée de 6 mois versus la durée standard de 12 mois chez des patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce.

Nous avons effectué cet essai ouvert randomisé de phase 3 dans 156 centres situés en France. Des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif précoce, ayant préalablement reçu 4 cycles de chimiothérapie, subi une chirurgie avec curage axillaire et qui avaient reçu du trastuzumab (administré par perfusion intraveineuses sur 30-90 minutes toutes les 3 semaines ; dose de charge initiale : 8 mg/kg ; puis 6 mg/kg) avant randomisation, étaient éligibles. Les patientes ont été réparties de manière aléatoire par une procédure de randomisation centrale générée par logiciel internet, pour continuation du traitement au trastuzumab pour une durée de 6 mois supplémentaires (durée totale : 12 mois ; groupe de contrôle) ou d’interrompre le traitement au trastuzumab à 6 mois (6 mois de durée totale de traitement ; groupe expérimental). La randomisation a été stratifiée en fonction: de l’administration concomitante ou séquentielle de trastuzumab avec chimiothérapie, du status récepteur à œstrogènes, et du centre ; à l’aide d’un algorithme de minimisation. Le paramètre principal d’évaluation de l’étude mesuré était la survie sans récidive, avec une marge de non-infériorité de 1,15 ; préalablement définie. Les analyses ont été effectuées sur population en intention de traiter.  (…).

1691 patientes ont été assignées de manière aléatoire pour recevoir le trastuzumab sur une durée de 12 mois, et 1693 pour recevoir le trastuzumab sur une durée de 6 mois ; 1690 patientes de chaque groupe ont été incluses dans l’analyse de la population en intention de traiter. Après un suivi médian de 42,5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 30,1 – 51,6), 175 événements sans récidive ont été notés dans le groupe 12 mois et 219 dans le groupe 6 mois. La survie sans récidive sur 2 ans était de 93,8% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 92,6-94,9) dans le groupe 12 mois et de 91,1% (89,7-92,4) dans le groupe 6 mois (hazard ratio [HR] 1,28, IC 95% 1,05-1,56 ; p=0,29). 119 (93%) des 128 événements cardiaques relevés (observation clinique ou détection par mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche) sont survenus chez les patientes au cours du traitement au trastuzumab. Un nombre significativement plus élevé de patientes recevant le trastuzumab sur une durée de 12 mois ont subi un événement cardiaque en comparaison des patientes recevant le trastuzumab sur une durée de 6 mois (96 [5,7%] des 1690 patientes versus 32 [1,9%] des 1690 patientes ; p<0,0001).

Après 6,5 années de suivi, nous n’avons pas pu montrer que 6 mois de traitement au trastuzumab n’étaient pas inférieurs à 12 mois de traitement au trastuzumab. Malgré les taux plus élevés d’événements cardiaques observés, une durée de 12 mois de traitement adjuvant au trastuzumab devrait rester la norme. Prof Xavier Pivot MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 11 June 2013

Financement : Institut National du Cancer (France)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Pertuzumab, trastuzumab, et docetaxel pour le traitement du cancer du sein métastatique HER2-positif (Étude CLEOPATRA): résultats globaux de survie d’une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo

Immunomarquage des récepteurs aux estrogènes (A), du récepteur de la progestérone (B), du Ki67 (C) et du HER2 (D) de carcinomes mammaires différents (coloration hématoxyline-eosine, barre = 200 μm). In Imagerie de la Femme, Volume 20, Issue 1, March 2010, Pages 9-17
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1776981710000076

CLEOPATRA est une étude de phase 3 comparant l’efficacité et la sécurité de pertuzumab, trastuzumab et docetaxel avec placebo, trastuzumab, et docetaxel ; comme traitements de première ligne chez des patientes atteints de cancer du sein métastatique HER2-positif. Les résultats de l’analyse primaire ont montré une durée de survie médiane sans progression de la maladie significativement plus longue dans le groupe pertuzumab que dans le groupe placebo. L’analyse intermédiaire de la survie globale a montré la position la meilleure pour le groupe pertuzumab, mais non significative sur le plan statistique. Ici, nous rendons compte des résultats de survie globale après une année supplémentaire de suivi.

Cette étude était un essai en double – aveugle impliquant 204 centres situés dans 25 pays. Des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif, n’ayant reçu ni chimiothérapie ni traitement biologique préalables pour leur maladie métastatique ont été réparties au hasard pour recevoir soit pertuzumab, trastuzumab et docetaxel (n=402) ou ce même régime avec un placebo en remplacement  du  pertuzumab (n=406). La randomisation a été effectuée sous ratio 1:1, stratifiée par région géographique et profils de traitements reçus au préalable. Le critère principal d’efficacité mesuré était la survie sans progression de la maladie (étudiée de manière indépendante), dont il a été précédemment fait rapport (…). Les critères secondaires incluaient la survie globale, la survie sans progression (évaluée par l’investigateur), le taux de réponse objective, et la sécurité. La durée médiane de suivi a été de 30 mois dans les deux groupes. Les critères d’efficacité ont été analysés sur la population en intention de traiter et la sécurité analysée par traitement suivi. Cette étude est maintenant achevée, mais le recueil des données de sécurité et de survie sont toujours en cours. (…)

Dans la population en intention de traiter, 267 patientes étaient décédées à la date prévue de délivrance des données (14 mai 2012) : 154 (38%) sur 406 dans le groupe placebo et 113 (28%) sur 402 dans le groupe pertuzumab. La survie globale médiane était de 37,6 mois (Intervalle de Confiance – IC – 34,3 – NE [non estimable]) dans le groupe placebo ; significativement différente de celle observée (IC 95% 42,4 - NE) dans le groupe pertuzumab (hazard ratio 0,66 ; IC 95% 0,52 – 0,84 ; p=0,0008). La durée de survie médiane sans progression de la maladie, selon les observations de l’investigateur, était de 12,4 mois (IC 95% 10,4 – 13,5) dans le groupe placebo et de 18,7 mois (16,6 – 21,6) dans le groupe pertuzumab (hazard ratio 0,69 ; IC 95% 0,58 – 0,81). Des évènements indésirables graves étaient relevés chez 115 (29%) des 396 patientes qui recevaient placebo, trastuzumab et docetaxel ; et chez 148 (36%) des 408 patientes qui recevaient pertuzumab, trastuzumab et docetaxel. Ces évènements incluaient neutropénie fébrile, neutropénie, diarrhée, pneumonie, et cellulite. Dans l’ensemble, les profils d’évènements indésirables relevés étaient similaires à ceux rapportés dans l’analyse primaire pour ce qui est de leur fréquence, sévérité, et spécificité.

Notre analyse montre une amélioration significative de la survie globale avec pertuzumab, trastuzumab et docetaxel chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif, en comparaison de placebo, trastuzumab et docetaxel. Du fait que les évènements indésirables n’ont pas d’influence sur cet effet, ce régime représente une amélioration substantielle dans les traitements standards prodigués à cette population de patientes. Dr Sandra M Swain MD, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 18 April 2013

Financement: F Hoffmann-La Roche, Genentech

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Rechutes au niveau du Système Nerveux Central chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif ayant reçu ou n’ayant pas reçu de trastuzumab en traitement adjuvant : sous-étude rétrospective de l’essai HERA (BIG 1-01)

FISH HER2 (signaux rouges) sur coupes de deux tumeurs incluses en paraffine. (a): tumeur montrant une amplification; noter la disposition des signaux en amas. (b,c): tumeur montrant une surreprésentation. (b): noyau interphasique. à g. signaux centromériques du 17 (vert), à d. signaux HER2 (rouge); 4-5 signaux sont visibles, avec un rapport HER2 par centromère 17 proche de 1. (c): métaphase de la même tumeur, montrant une colocalisation des signaux HER2 (à d., en rouge) et centromériques (à g., en vert), confirmant que la surreprésentation de HER2 est liée à une polysomie 17. In Pathologie Biologie Volume 56, Issue 6, September 2008, Pages 375-379
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0369811408000552

Plusieurs essais randomisés ont confirmé le bénéfice de l’administration de trastuzumab en traitement adjuvant chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif précoce. Cependant, une crainte relative au fait que le trastuzumab en traitement adjuvant pourrait être associé à une augmentation de la fréquence des rechutes au niveau du système nerveux central (SNC), a été émise. Ainsi, nous avons étudié la fréquence et l’évolution naturelle des rechutes au niveau du SNC, en considérant la rechute comme premier évènement ou comme évènement survenant à quelque moment que ce soit, à l’aide des données de l’essai HERA.

Nous avons estimé l’incidence cumulée des premiers évènements observés au cours de la période de survie sans récidive au niveau du SNC versus d’autres sites en effectuant une analyse des probabilités concurrentes de risque chez les patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif précoce qui avaient été réparties de manière aléatoire pour : soit recevoir du trastuzumab pendant un an, soit rester en observation dans le cadre de l’essai HERA après une période médiane de suivi de 4 ans (Intervalle Interquartile 3,5-4,8). Afin d’obtenir des données plus précises relatives aux rechutes au niveau du SNC à tout moment avant le décès, nous avons diffusé des formulaires de collecte de données auprès des investigateurs afin d’obtenir des informations standardisées à propos des évènements impliquant le SNC survenus chez tous les patientes décédées avant juillet 2009. Nous avons estimé l’incidence cumulée des rechutes au niveau du SNC à tout moment en effectuant une analyse de risque.

Sur les 3 401 patientes qui ont été désignées aléatoirement pour recevoir le trastuzumab pendant un (1) an ou pour rester en observation, 69 (2%) ont montré une rechute au niveau du SNC correspondant au premier évènement survenant au cours de la période de survie sans récidive, et 747 (22%) ont montré une rechute au niveau d’un site différent du SNC. La fréquence des rechutes au niveau du SNC comme premier évènement post période de survie sans récidive n'a pas montré de différence entre le groupe ayant reçu le trastuzumab pendant 1 an (37 [2%] patientes sur 1703) et le groupe d’observation (32 [2%] patientes sur 1698 ; p=0,55 [test de Gray]). 481 formulaires de collection de données ont été distribués, dont 413 (86%) nous ont été retournés. La proportion de patientes décédées et qui avaient montré une rechute au niveau du SNC étaient plus nombreuses dans le groupe d’observation (129 [57%] sur 227 patientes que dans le groupe de patientes ayant reçu le trastuzumab pendant 1 an (88 [47%] sur 186 ; p=0,06 [test de Gray]). La plupart des rechutes au niveau du SNC étaient des rechutes symptomatiques (189 [87%] sur 217).

En conclusion, le trastuzumab adiministré en adjuvant n’augmente pas le risque de rechute au niveau du SNC chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif précoce.  Prof Bernhard C Pestalozzi MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 13 February 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Lapatinib en traitement adjuvant destiné aux patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce : un essai randomisé, contrôlé, de phase 3

Principales voies métaboliques ciblées par les nouvelles molécules dans le cancer du sein. In Pathologie  Biologie Volume 60, Issue 4, August 2012, 254 - 263
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0369811412000934

Beaucoup de patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce ne se voient pas administrer du trastuzumab - aujourd’hui considéré comme traitement adjuvant standard dans le monde. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité d’un traitement au lapatinib comme traitement adjuvant chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce ; et n’ayant pas reçu de trastuzumab, à aucun stade de traitement.

Cette étude était un essai multicentrique, randomisé et contrôlé par placebo. Des patientes en ambulatoire provenant de 33 centres, avec pour diagnostic un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce ; qui avaient déjà reçu un traitement de chimiothérapie adjuvante mais pas trastuzumab, ont été réparties de manière aléatoire (1 :1) pour recevoir un traitement au lapatinib (1500 mg une fois/jour) ou le placebo (une fois/jour) pendant 12 mois. La randomisation a été effectuée par séquence générée par ordinateur ; et stratifiée selon la période de temps écoulée depuis le diagnostic, le status des ganglions lymphatiques au diagnostic, ainsi que le status hormones-récepteurs tumoraux. Ni les investigateurs, ni le personnel, ni les patients n’avaient accès au tableau de distribution des traitements (médicament à l’étude versus placebo). Le paramètre principal de mesure était la survie sans récidive, mesurée sur la population en intention de traiter. (…).

Entre Août 2006 et Mai 2008, 3161 femmes ont été recrutées, et 3 147 ont été incluses dans l’étude. 1 571 femmes ont reçu le lapatinib et 1 576 femmes ont reçu le placebo. Après une durée médiane de suivi de 47, 4 mois (durées de suivi  s’échelonnant entre 0,4 mois et 60.0 mois) dans le groupe lapatinib et de 48,3 mois (0,7 – 61,3) dans le groupe placebo, 210 (13%) survies sans récidive versus 264 (17%) dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] 0,83 ; Intervalle de Confiance - IC -  95% 0,70-1,00 ; p=0,053). Un compte rendu général du status HER2 a montré que 2 490 (79%) des femmes randomisées étaient HER2-positives. 157 (13%) des 1 230 patientes confirmées HER2-positives du groupe lapatinib et 208 (17%) des 1 260 patientes du groupe placebo se sont révélées sans récidive (HR 0,82 ; 95% 0,67-1,00 ; p=0,04). Des évènements indésirables graves sont apparus chez 99 (6%) des 1 573 patientes sous lapatinib et 77 (5%) des 1 574 patientes sous placebo, avec des incidences élevées de diarrhées de grade 3-4 (91[6%] versus neuf [<1%]), éruptions cutanées (72 [5%] versus trois [<1%], et troubles hépato-biliaires (36% [2%] versus un [<1%]).

Nos données montrent qu’il n’y a eu aucune différence significative en termes de survie sans récidive entre les groupes de patientes à l’analyse sur population de traiter. Cependant, des analyses exploratoires effectuées chez les patients HER2-positives seules, ont confirmé par hybridation in situ à fluorescence, un bénéfice marginal chez celles ayant reçu le lapatinib, en termes de survie sans récidive. Le lapatinib pourrait donc représenter une option thérapeutique chez les femmes atteintes de cancer du sein HER2-positif qui ne peuvent recevoir le trastuzumab comme traitement adjuvant.  Prof Paul E Goss MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 10 December 2012

Financement: Glaxosmithkline

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Bévacizumab néoadjuvant, trastuzumab, et chimiothérapie dans le traitement du cancer du sein HER2-positif inflammatoire primaire (BEVERLY-2): une étude ouverte de phase 2 à simple bras

La réaction inflammatoire dans le cancer est soumise à régulation des glycoconjugués bactériens et des protéoglycanes à chaînes héparanes sulfates. Source: http://ugsf-umr-glycobiologie.univ-lille1.fr/equipe_detail.php?id=29

Le bévacizumab et le trastuzumab sont efficaces dans le traitement du cancer du sein HER2-positif métastatique; cependant, peu de données existent, s'agissant du cancer du sein inflammatoire. Dans notre essai de phase 2, notre but était d'étudier l'efficacité et la sécurité du bévacizumab néoadjuvant combiné au trastuzumab et à une chimiothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer du sein primaire HER2-positif inflammatoire.

Dans notre étude ouverte et non-comparative de phase 2, multicentrique et à simple bras, nous avons recruté des femmes (âgées de 18 ans et plus) atteintes d'un cancer du sein HER2-positif, inflammatoire et non-métastatique, confirmé par histologie. Les patientes ont été recrutées dans des centres anticancéreux privés ou publics, situés en France. Avant la chirurgie, les patientes ont été traitées au fluorouracile, épirubicine, cyclophosphamide et bévacizumab (cycles 1-4) et docetaxel, bévacizumab, et trastuzumab (cycles 5-8) en cycles de 3 semaines.

Après la chirurgie, les patientes ont reçu de la radiothérapie adjuvante, du trastuzumab et du bévacizumab. Le résultat principal de l'étude était obtenu par la mesure de la population de patientes ayant montré une réponse pathologique complète (définie par le registre central des pratiques chirurgicales selon la classification de Sataloff, en tenant compte de l'incertitude due aux données manquantes). (...).

Nous avons recruté 52 patientes dans 21 centres, entre le 23 octobre 2008 et le 28 octobre 2009. 42 (81%) des 52 patientes ont reçu les 8 cycles de thérapie néo-adjuvante, et 49 (94%) ont subi une chirurgie. Après la thérapie néo-adjuvante, 33 des 52 patientes ont montré une réponse pathologique complète, selon le registre central (63,5%, Intervalle de Confiance à 95%: 49,4 - 77,5). Les évènements indésirables les plus fréquents étaient asthénie et nausée (tous deux sont survenus chez 36 [69%] des 52 patientes). 25 (48%) des patientes ont montré une neutropénie de grade 3-4, représentant l'évènement indésirable de grade 3-4 le plus fréquemment relevé. Seul un (1) évènement indésirable de grade 3 ou plus, dû au bévacizumab (hypertension, une patiente) a été rapporté. Quatre (4) patientes (8%) ont montré une insuffisance cardiaque.

Un traitement néo-adjuvant, avec bévacizumab, trastuzumab et chimiothérapie s'est montré efficace et bien toléré chez des patientes atteintes d'un cancer du sein inflammatoire non préalablement traité. D'autres études de confirmation sont toutefois nécessaires. Prof Jean-Yves Pierga MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 28 February 2012

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ 

Lapatinib avec trastuzumab pour le traitement du cancer du sein HER2-positif précoce: une étude de phase 3, randomisée, ouverte et multicentrique

Sites d'action du lapatinib (intracellulaire) et du trastuzumab (extracellulaire). Ami Citri & Yosef Yarden , in Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 505-516 (July 2006). Source: http://www.nature.com/nrm/journal/v7/n7/box/nrm1962_BX3.html   

L'anticorps monoclonal anti-HER2 trastuzumab et l'inhibiteur de la tyrosine kinase lapatinib montrent des mécanismes d'action complémentaires, et des activités antitumorales en synergie chez les modèles de cancers du sein surexprimant HER2. Nous proposons l'idée que deux agents anti-HER2 administrés ensemble donnent de meilleurs résultats qu'une thérapie mono-produit.

Dans cette étude de phase 3, ouverte, randomisée, à groupes parallèles, menée entre le 5 janvier 2008 et le 27 mai 2010; des femmes originaires de 23 pays différents - atteintes d'un cancer du sein primaire HER2 positif, avec des tumeurs de diamètre supérieur à 2 cm - ont été réparties de manière aléatoire pour recevoir:

1. lapatinib per os (1500 mg) et trastuzumab par voie intraveineuse (dose d'attaque: 4 mg/m2, suivi de doses de 2 mg/kg), soit

2. lapatinib (1000 mg) plus trastuzumab

L'allocation des traitements a été définie par randomisation effectuée par permutations de blocs en 4 facteurs de stratification. La thérapie anti-HER2 seule a été administrée au cours des 6 premières semaines, à quoi s'y est ajoutée du paclitaxel (80 mg/m2 par semaine) pendant les 12 semaines suivantes, avant chirurgie définitive. Après la chirurgie, les patientes ont reçu une chimiothérapie adjuvante suivie par la même thérapie ciblée, comme dans la phase néoadjuvante jusqu'à 52 semaines. Le critère principal évalué était la réponse pathologique complète (pCR), analysée en intention de traiter.

154 patientes ont reçu le lapatinib, 149 le trastuzumab, et 152 la combinaison des deux. Le taux de pCR était significativement plus élevé dans le groupe ayant reçu le lapatinib et le trastuzumab (78 des 152 patientes [51,3%]) que dans le groupe ayant reçu le trastuzumab seul (44 des 149 patientes [29,5%]; différence = 21,1%, p = 0,0001). Nous n'avons enregistré aucune différence significative de pCR entre les groupes lapatinib (38 des 154 patientes [24,7%]) et trastuzumab (différence = -4,8%, p = 0,34). 

Aucune dysfonction cardiaque majeure n'a été observée. La fréquence des diarrhées de grade 3 était plus élevée avec lapatinib (36 patientes [23,4%]) et lapatinib + trastuzumab (32[21,1%]) qu'avec trastuzumab (3[2,0%]). De la même façon, les altérations de grade 3 des enzymes hépatiques étaient plus fréquente sous lapatinib (27 [17,5%]) et lapatinib + trastuzumab  (15[9,9%]) que sous trastuzumab (11[7,4%]).

La double inhibition de HER2 pourrait être une approche à adopter pour le traitement du cancer du sein HER2-positif sous conditions de thérapie néoadjuvante. Dr José Basegla MD, in The Lancet, Early Online Publication, 17 January 2012

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ

The Lancet Oncology - Janvier 2012

Administration du médicament Herceptin (Hoffmann-La Roche) contre le cancer. Source: Science Photo Library

Dans le numéro de janvier 2012 de la revue The Lancet Oncology, Gianni et al comparent [l'efficacité de la combinaison conventionnelle trastuzumab + docetaxel] avec [la combinaison (pertuzumab + docetaxel) ou la combinaison (pertuzumab + trastuzumab) ou les deux combinaisons] - (voir http://actuscimed.blogspot.com/2011/12/efficacite-et-securite-dun-traitement.html ) chez des femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif. Dans un autre article, Wheeler et al décrivent l'activité de protection croisée du vaccin HPV-16/18 AS04 avec adjuvant, contre les variétés non-vaccinales, à potentiel oncogène de HPV, au cours de l'étude de suivi PATRICIA. Dans un article connexe, Lehtinen et al montrent l'efficacité du vaccin HPV-16/18 AS04 avec adjuvant contre la néoplasie intraépithéliale du col de grade 3 ou plus, et contre l'adénocarcinome in situ dans l'analyse de fin d'étude PATRICIA. The Lancet Online, En Une, 4 janvier 2012

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ version définitive corrigée le 5 janvier 2012

Efficacité et sécurité d'un traitement néoadjuvant au pertuzumab et au trastuzumab chez des femmes atteintes d'un cancer du sein avancé ou inflammatoire ou HER2-positif (NeoSphere): une étude de phase 2, multicentrique, ouverte et randomisée

"Chez environ 20% des patientes, les cellules cancéreuses mammaires montrent un excès de récepteurs à une protéine nommée HER2. Ce type de cancer est désigné HER2-positif, sa propagation est plus rapide que d'autres formes de cancer du sein". Source: www.healthymedia.net/2011/07/fast-growing-bre...

Des études réalisées avec le pertuzumab, un nouvel anticorps anti-HER2, a montré une efficacité améliorée quand son administration est combinée avec celle de l'anticorps HER2 dirigé trastuzumab dans la thérapie du cancer du sein. Nous avons testé la 1. combinaison du pertuzumab ou du trastuzumab ou des deux anticorps réunis avec le docetaxel, et 2. la combinaison pertuzumab et trastuzumab sans chimiothérapie (c.à.d sans docetaxel) dans une thérapie néoadjuvante.

Dans cette étude de phase 2, multicentrique et ouverte, des femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif et naïves aux traitements ont été réparties au hasard (1:1:1:1) de façon centralisée et stratifiée par cancer du sein localement avancé et opérable, et par expression des récepteurs aux hormones; pour recevoir 4 cycles de thérapie néoadjuvante de:

- trastuzumab (8mg/kg en dose de charge suivi de 6 mg/kg toutes les 3 semaines) + docetaxel (75 mg/m2, en dose croissante selon tolérabilité jusqu'à 100 mg/m2 toutes les 3 semaines; groupe A), ou

- pertuzumab (840 mg en dose de charge suivi de 420 mg toutes les 3 semaines) et trastuzumab + docetaxel (groupe B), ou

- pertuzumab et trastuzumab (groupe C), ou

- pertuzumab + docetaxel (groupe D)

Le paramètre primaire mesuré, examiné sur une population en intention de traiter, était la réponse pathologique complète du sein. Les patientes et les investigateurs avaient accès complet au tableau de randomisation.

Sur 417 patientes éligibles,  107 ont été choisies au hasard pour intégrer le groupe A, 107 pour le groupe B, 107 pour le groupe C, et 97 pour le groupe D.

Les patientes recevant le pertuzumab et le trastuzumab + docetaxel (groupe B) ont montré un taux de réponse pathologique complète très significativement améliorée (49 patients sur 107; 45,8%), en comparaison de ceux recevant le trastuzumab + docetaxel (groupe A; 31 sur 107; 29%; p=0,0141).

23 des 96 femmes (24,0%) recevant le pertuzumab + docetaxel (groupe D) ont montré une réponse pathologique complète, de même que 18 des 107 femmes (16,0%) recevant le pertuzumab et le trastuzumab (groupe C).

Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment relevés, étaient neutropénie (61 femmes sur les 107 du groupe A, 48 femmes sur 107 du groupe B, une femme sur 108 du groupe C et 52 femmes sur 94 du groupe D), neutropénie fébrile (huit, neuf, aucune, et sept respectivement), et leucopénie (treize, neuf, aucune, et sept, repectivement). Le nombre d'événements indésirables graves était similaire dans les groupes A, B et D (15-20 événements indésirables graves par groupe chez 10-17% des patientes) mais plus bas dans le groupe C (4 événements indésirables graves chez 4% des patients).

Les patients recevant le pertuzumab et le trastuzumab + docetaxel (groupe B) ont montré un taux de réponse pathologique complète significativement amélioré, en comparaison de ceux recevant le trastuzumab + docetaxel, sans différence notable en matière de tolérabilité. Le pertuzumab et le trastuzumab sans chimiothérapie a permis l'éradication de tumeurs chez une proportion notable de femmes, et a montré un profil de sécurité favorable. Ces résultats justifient de pousser plus loin les explorations sur des essais de thérapie adjuvante et soutiennent l'approche néoadjuvante dans l'évolution des médicaments pour traitement du cancer du sein à un stade précoce. Dr Lucca Gianni et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 7 December 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ