#thelancet #MPOC Trithérapie par inhalation versus double thérapie par bronchodilatateur dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (TRIBUTE) : essai randomisé par groupes parallèles en double aveugle et contrôlé

"MPOC: une maladie progressive affectant vos poumons et la capacité respiratoire."
COPD = MPOC
trachea = trachée artère
right lung = poumon droit
bronchus = bronche
normal bronchiole = bronchiole normale
narrowed bronchiole = bronchiole à la section diminuée
alveolus = alvéole
Emphysema = Emphysème
Chronic Bronchitis = Bronchite Chronique
Asthma = Asthme
Source: http://www.preventionhealthscreenings.com/portfolio-item/chronic-obstructive-pulmonary-disease/

Les données concernant le rapport bénéfice/risque relatif des trithérapies par inhalation sont rares, consistant en un corticostéroïde, un antagoniste muscarinique à action prolongée, et un agoniste β₂ à action prolongée versus thérapie double par bronchodilatateur pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Notre but était de comparer le cocktail composé de beclometasone dipropionate, formoterol fumarate et glycopyrronium (BDP/FF/G) administrés tous trois par inhalateur unique versus combinaison d’indacaterol + glycopyrronium (IND/GY) par inhalateur unique, en termes de taux d’exacerbations dans le cas d'une MPOC modérée à sévère sur une période de traitement de 52 semaines.

Cette étude randomisée par groupes parallèles en double – aveugle et contrôlée, a été effectuée dans 187 sites situés dans 17 pays. Les patients éligibles étaient atteints d’une MPOC symptomatique, sévère, ou avec une limitation sévère très sévère du flux d’air, avaient présenté une exacerbation modérée à sévère au cours de l’année précédente, au moins, et recevaient un traitement de maintien par inhalation. Après une période de rodage de 2 semaines avec une inhalation par jour de IND/GLY (85 µg/43 µg), les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système de réponse interactive, pour recevoir : un traitement de deux inhalations de BDP/FF/G (87 µg/5 µg/9 µg) deux fois par jour ou une inhalation de IND/GLY (85 µg/43 µg) par jour. La randomisation a été stratifiée par pays et par sévérité de la limitation du flux d’air. Le critère principal d’évaluation le taux d’exacerbations modérées à sévères au cours des 52 semaines de traitement, chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude et chez qui au moins une évaluation de l’efficacité – après la ligne de base – avait été effectuée.

Entre le 29 mai 2015 et le 10 juillet 2017, 1 532 patients on reçu BDP/FF/G (n=764) ou IND/GLY (n=768). Les taux d’exacerbations modérées à sévères étaient de 0.50 par patient et par année (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.45 – 0.57) pour BDP/FF/G et de 0.59 par patient et par année (0.53 - 0.67) pour IND/GLY, résultant en un ratio de taux de 0.848 (0.723-0.995, p=0.043) en faveur de BDB/FF/G. Des événements indésirables ont été rapportés par 490 (64%) des 764 patients recevant BDP/FF/G et par 516 (67%) des 768 patients recevant IND/GLY. Une pneumonie est survenue chez 28 (4%) des patients recevant BDP/FF/G versus 27 (4%) des patients recevant IND/GLY. Un événement indésirable grave lié au traitement est survenu dans chacun des groupes : une dysurie chez un patient sous BDP/FF/G et une fibrillation atriale chez un patient sous IND/GLY.

Chez les patients atteints de MPOC symptomatique, avec limitation sévère ou très sévère du flux d’air, et avec historique d’exacerbations malgré thérapie de maintien, un traitement BDP/FF/G a significativement réduit le taux d’exacerbations modérées à sévères en comparaison du traitement IND/GLY, sans augmenter le risque de pneumonie. Prof Alberto Papi, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 8 février 2018

Financement : Chiesi Pharmaceutici

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Ventilation non invasive en pression positive pour le traitement de la bronco-pneumopathie chronique obstructive sévère stable : une étude clinique prospective, multicentrique, randomisée et contrôlée

Source: http://titan.medhyg.ch/mh/formation/print.php3?sid=21245

Il n’existe que peu de données pour attester de la capacité d’amélioration de la survie à long terme par la ventilation non invasive (VNI) en pression positive chez les patients présentant une bronco-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) hypercapnique chronique stable. De précédentes études prospectives n’ont pas permis une réduction de l’hypercapnie par l’ajustement de la ventilation. La présente étude a pour objet l’évaluation des effets à long terme de la VNI en pression positive sur la survie des patients atteints de BPCO hypercapnique stable par la réduction significative de l’hypercapnie.  

Pour cette étude prospective multicentrique; randomisée, controlée entreprise à l’initiative des investigateurs, on a recruté des patients atteints de BPCO stable GOLD Stade IV avec pression partielle de dioxyde de carbone (PaCO₂) de 7 dPa (51.9 mm Hg) ou plus, et au pH plus élevé que 7.35. La VNI en pression positive avait pour but de baisser la ligne de base de la PaCO₂ d’au moins 20% ou d’’atteindre des valeurs de PaCO₂ plus basses que 605 kPa (48.1 mm Hg). Les patients étaient répartis de manière aléatoire (ratio 1:1) par une séquence de randomisation par bocs de 4 générée par ordinateur, pour la poursuite de leur traitement standard (groupe de contrôle) ou pour recevoir de la VNI en pression positive sur une durée complémentaire de 12 mois (groupe d’intervention). Le critère principal d’évaluation était le taux de mortalité toutes causes confondues. L’analyse était effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Les patients ont été recrutés dans 36 unités pulmonaires en Allemagne et en Autriche, pour initialisation d’étude le 29 octobre 2004 et terminaison d’étude par une mesure du statut vital le 31 juillet 2011. 195 patients ont été assignés de manière aléatoire au groupe VNI en pression positive (n=102) ou au groupe de contrôle (n=93). Tous les patients du groupe de contrôle et du groupe VNI en pression positive ont été inclus dans l’analyse primaire. La mortalité à un an était de 12% (12 patients sur 102) dans le groupe d’intervention et de 33% (31 patients sur 93) dans le groupe de contrôle ; hazard ratio 0.24 (Intervalle de confiance [IC] 95% 0.11-0.49 ; p=0.0004). 14 (14%) patients ont rapporté des éruptions cutanées du visage, qui ont pu être résolues par le changement du type de masque qui leur était appliqué. Aucun autre évènement indésirable dû à l’intervention n’a été rapporté.

Ainsi, l’addition de VNI en pression positive au traitement standard améliore la survie des patients atteints de BPCO hypercapnique stable quand la VNI en pression positive est administrée dans le but de réduire très significativement l’hypercapnie. Dr Thomas Köhnlein MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant - première, 25 juillet 2014

Financement : German Lung Foundation ; ResMed, Germany ; Tyco Healthcare, Germany ; and Weinmann, Germany

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Loci de susceptibilité pour la bronco-pneumopathie chronique obstructive : étude d’association pangénique et méta-analyse

Source iconographique: http://www.inserm.fr/var/inserm/storage/images/mediatheque/images/dossiers-d-informations/sante-publique/bpco/24874-1-fre-FR/bpco.jpg

Les facteurs de risque génétique de susceptibilité pour la bronco-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) restent inconnus pour la plus grande partie d’entre eux. Il est donc tout à fait envisageable que des variantes génétiques supplémentaires restent à identifier par le truchement d’études d’associations pangéniques à l’occasion d’études effectuées sur des cohortes plus importantes ou sur des sous-groupes spécifiques de patients. Nous avons cherché à identifier à identifier les loci à risque de susceptibilité pour la COPD modérée à sévère, à partir de données extraites de plusieurs études de cohortes.

Nous avons combiné des analyses de données d’étude d’association pangénique de l’étude COPDGene study (sujets d’origine caucasienne blanche non hispanique et sujets d’origine ethnique afro-américaine), et des études ECLIPSE, NETT/NAS et Norway GenKOLS (avec sujets s’auto-décrivant comme d’origine ethnique blanche). Nous avons effectué des analyses de comparaison de sujets contrôle avec des sujets atteints de BPCO modérée à sévère et avec un échantillon de sujets atteints de BPCO sévère. Des polymorphismes à nucléotide simple produisant une valeur de p inférieure à 5 x 10^-7 dans la méta-analyse, au niveau de loci non décrits au préalable ont été génotypés chez des sujets provenant de l’étude familiale ICGN. Nous avons mutualisé les résultats en une méta-analyse unique (seuil de signification p<5 x 10^-8).

L’analyse de 6633 sujets atteints de BPCO modérée à sévère et de 5704 sujets de contrôle a confirmé le phénomène d’association au niveau de trois loci connus : CHRNA3 (p=6.38 x 10^-14), FAM13A (p=1.12 x 10^-14), et HHIP (p=1.57 x 10^-12). Nous avons aussi montré une évidence d’association significative au niveau d’un locus nouveau près de RIN3 (p=5.25 x 10^-9). 3497 sujets ont été inclus dans notre analyse de BPCO sévère. Les effets estimés concernant les loci près de HHIP et CHRNA3 ont été significativement plus forts en cas de maladie grave qu’en cas de maladie modérée à grave (p<0.01). Nous avons également identifié des associations au niveau de deux loci additionnels : MMP12 (méta-analyse mutualisée globale p=2.6 x 10^-9) et TGFB2 (méta-analyse mutualisée globale p=8.3 x 10^-9).

Nous avons confirmé les associations génome-BPCO au niveau de trois loci connus et identifié trois nouvelles associations pangéniques. Les variantes génétiques autres que la  α-1 antitrypsine augmentent le risque de BPCO. Dr Michael H Cho MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 7 février 2014

Financement : US National Heart, Lung, and Blood Institute ;  Alpha-1 Foundation ; COPD Foundation avec les contributeurs AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Novartis, et Sepracor; Glaxosmithkline; Centers for Medicare and Medicaid Services; Agency for Healthcare Research and Quality; et US Department of Veterans Affairs

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Administration bi-quotidienne de N-acétylcystéine 600 mg pour le traitement des exacerbations dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (PANTHEON) : étude randomisée en double-aveugle contrôlée par placebo

Bronches enflammées versus bronches saines dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Source iconographique: http://www.chu-poitiers.fr/d274eee1-ac5e-4e14-996f-d205946aa2db.aspx

Un stress oxydatif augmenté et l’inflammation jouent un rôle dans la pathogénèse de la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD). Les médicaments possédant des propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires, comme la N-acétylcystéine, pourraient fournir une approche thérapeutique utile pour la COPD. Notre but était d’étudier si la N-acétylcystéine peut réduire le taux d’exacerbations chez les patients atteints de COPD.

Dans notre étude à prospective à groupes parallèles, randomisée, en double-aveugle, et contrôlée par placebo, nous avons recruté des patients âgés de 40 à 80 ans atteints de COPD modérée à sévère (Volume Expiratoire Maximum en une Seconde [VEMS]/Capacité Vitale Forcée [CFV] < 0.7 avec VEMS de 30-70% de la valeur prédite) dans 34 hôpitaux basés en Chine. Nous avons effectué une stratification des patients en fonction de leur utilisation de corticostéroïdes par inhalation (utilisation régulière ou non) à la ligne de base et les avons réparti de manière aléatoire pour recevoir la N-acétylcystéine (un cachet de 600 mg, deux fois par jour) ou le placebo correspondant, pendant 1 an. Le critère principal mesuré était le taux annuel d’exacerbations chez les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude et qui s’étaient rendus à au moins une visite médicale d’évaluation après la randomisation. (…).

Entre le 25 juin 2009 et le 29 décembre 2010, nous avons examiné 1297 patients dont 1006 étaient éligibles pour la randomisation (504 pour recevoir la N-acétylcystéine et 502 pour recevoir le placebo). Après 1 an, nous avons relevé 497 exacerbations aigües chez 482 patients dans le groupe N-acetylcystéine qui avaient reçu au moins une dose et s’étaient rendus à au moins une visite médicale d’évaluation (1.49 exacerbations par patient-année ; rapport bénéfice/risque 0.78, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.67-0.90 ; p=0.0011). La N-acétylcystéine a été bien tolérée : 146 (29%) des 495 patients qui avaient reçu au moins une dose de N-acétylcystéine ont présenté des événements indésirables (48 sérieux), ainsi que 130 (26%) des 495 patients qui avaient reçu au moins une dose de placebo (46 sérieux). L’événement indésirable grave le plus fréquent était l’exacerbation aigüe de COPD, survenant chez 32 (6%) des 495 patients du groupe N-acétylcystéine et 36 (7%) des 495 patients du groupe placebo.

Nos résultats montrent que la prise biquotidienne à long terme de N-acétylcystéine 600 mg peut prévenir les exacerbations chez les patients chinois atteints de COPD modérée à sévère, plus particulièrement chez les patients atteints de COPD modérée (GOLD1). Prof Jin-Ping Zhen MD et al, dans  The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 30 janvier 2014

Financement : Hainan Zambon Pharmaceutical

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Efficacité et sécurité de l’inhibiteur de p38 MAPK losmapimod chez des patients atteints d’une maladie respiratoire obstructive chronique : un essai randomisé, en double-aveugle, contrôlé par placebo

Source iconographique et légendaire: http://www.top10guidelines.elsevier.ca/french/copd.html

La voie de signalisation p38 MAPK semble être impliquée dans la pathogénèse de la maladie respiratoire obstructive chronique (MPOC). Le losmapimod est un inhibiteur puissant et sélectif de p38 MAPK. Nous avons étudié l’effet de l’administration de losmapimod sur la tolérance à l’exercice chez des patients atteints de MPOC.

Nous avons effectué cette étude randomisée, à groupes parallèles, et contrôlée par placebo dans 46 centres de santé secondaires en Argentine, République Tchèque, Estonie, Allemagne, Norvège, Corée du Sud, Ukraine et USA entre le 4 novembre 2010 et le 22 décembre 2011. Nous avons recruté des patients âgés de 40 ans ou plus atteints de MPOC modérée à sévère (distance de marche de 6 minutes < 350 m) tous fumeurs ou anciens fumeurs. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1 :1 :1 :1) par séquence de randomisation générée par ordinateur pour recevoir le losmapimod dosé à 2.5 mg,  7.5 mg, 15 mg, ou le placebo ;  deux fois par jour pendant 24 semaines. La randomisation a été stratifiée par pays et par historique d’exacerbation (par blocs de 8 sujets). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal mesuré suite au traitement était le changement observé sur une marche de 6 minutes, entre la ligne de base et la semaine 24, exprimé sur population en intention de traiter. (…).

Nous avons sélectionné 886 patients dont 602 ont été effectivement recrutés pour recevoir le traitement. La différence entre le groupe placebo et les groupes losmapimod pour ce qui est de la moyenne du changement observé sur une marche de 6 minutes n’était pas significatif : -6.7 m (Intervalle de Confiance [IC] 95% -18.2 à 4.9) pour le losmapimod 2.5 mg, -4.7 m (-16.1 à 6.8) pour le losmapimod 7.5 mg, et -3.4 m (-15.1 à 8.2) pour le losmapimod 15 mg. Le profil de sécurité de l’essai était très similaire dans l’ensemble des groupes, bien que les événements indésirables liés au médicament étaient plus communément observés avec le losmapimod 15 mg (n=19, 13%) et le losmapimod 15 mg (n=20, 13%) que sous placebo (n=11, 7%) et le losmapimod 2.5 mg (n=13, 9%). Les évènements indésirables les plus sérieux étaient exacerbation de la MPOC résultant en une admission à l’hôpital (huit patients [5%] sous placebo, six [4%] prenant le losmapimod 2.5 mg, deux [1%] prenant le losmapimod 7.5 mg, et trois [2%] prenant le losmapimod 15 mg) et pneumonie (quatre [3%] versus 0 [0%] versus 1 [1%] versus 4 [3%]).

Le losmapimod n’a pas produit d’amélioration de la tolérance à l’exercice ni d’amélioration de la fonction pulmonaire, malgré la bonne tolérance au produit observée dans cette population de patients atteints de MPOC. Dr Heinrik Watz MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 5 décembre 2013

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Vitamine D et broncho-pneumopathie chronique obstructive: effet d’annonce ou fait établi?

Courbe ROC (Receiver Operating Characteristic) - ou courbe sensibilité / spécificité des différentes combinaisons de facteurs prédictifs de mortalité des pneumopathies hospitalisés à 30 jours selon le score PSI (Pneumonia Severity Index)  seul, le taux de vitamine D seul, et la combinaison des deux. (...). In Revue des Maladies Respiratoires Actualités Volume 4, Issue 7, December 2012, Pages 689 - 696. [pour exemple rapport pneumopathie - vitamine D] - note traducteur
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1877120312703361

D'abondantes découvertes effectuées en laboratoire montrent le rôle important de la vitamine D sur le système immunitaire inné et adaptatif. Chez les êtres humains, des études observationnelles ont associé déficience en vitamine D et risque augmenté de diverses maladies inflammatoires, infectieuses et autoimmunes. Concernant la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), des données conflictuelles ont été rapportées. La plupart des études épidémiologiques effectuées jusqu’à présent l’ont été sur groupes restreints ; ainsi, des études longitudinales plus importantes effectuées sur des échantillons de la population et sur des cohortes de patients atteints de BPCO sont recommandées. Une explication des résultats discordants obtenus sur la BPCO pourraient être reliés à la complexité des voies de signalisation intracellulaires de la vitamine D ; ce qui, notamment, n’est pas reflété par les niveaux systémiques du précurseur 25-hydroxyvitamine D. Pour la BPCO en particulier, notre hypothèse est que la régulation négative du « signal » vitamine D au niveau du récepteur et au-delà, pourrait expliquer pourquoi mécanismes pro-inflammatoires des voies aériennes sont insuffisamment contrôlés - ou ne sont pas contrôlés du tout - par des mécanismes vitamine D dépendants. Dans une maladie dont une caractéristique est la résistance aux glucocorticoïdes, l’activation potentielle et la réactivation d’un système intrinsèque complet de contrôle immunitaire devrait attirer une attention plus soutenue dans la mise au point d’interventions à potentiel thérapeutique prometteur. Dr Wim Janssens MD et al, in The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication, 24 June 2013-06-25

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Glandes et infections bronchiques. Dilatation glandulaire par un mucus riche en sialomucine. Coloration bleu Hibda. x100.
Source: Inserm http://www.inserm.fr/thematiques/immunologie-hematologie-pneumologie/dossiers-d-information/bronchopneumopathie-chronique-obstructive-bpco

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) se caractérise par une obstruction partiellement réversible des voies respiratoires, une inflammation des voies respiratoires, et des effets systémiques ou comorbidités. La cause principale en est le tabagisme, mais d'autres facteurs ont été identifiés. Plusieurs processus pathobiologiques intéragissent sur un contexte de déterminants génétiques, sur la croissance pulmonaire et autres facteurs environnementaux. La maladie, aggravée par les exacerbations chez les patients gravement atteints; est due à hauteur d'une proportion évaluée à 78% à des infections virales et/ou bactériennes. Les comorbidités comprennent la maladie cardiaque ischémique, le diabète, et le cancer du poumon. Les bronchodilatateurs constituent le traitement de choix: agonistes beta 2 et agents anticholinergiques à action prolongée sont les plus fréquemment utilisés (souvent associés aux corticostéroïdes en inhalation). Outre l'amélioration des symptomes, on note un certain effet de ces traitements sur le cours de la maladie. Des recherches complémentaires devraient être programmées avec pour objectif le développement d'agents pouvant avoir des effets bénéfiques notables chez les patients atteints de BPCO. Prof Marc Decramer MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 6 February 2012

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ