#Cell #souris #lignéegerminale #mutation #recombinaison Délétions et duplications de novo aux points chauds de recombinaison dans les lignées germinales de souris

Une double coupure dans l'un des 2 chromatides conduit à la formation de fragments d'ADN menant à une recombinaison génétique.
DSB hotpot = point chaud de cassure de double brin de l'ADN

De nombreuses cassures double brin de l'ADN (DSB) surviennent pendant la méiose pour initier une recombinaison homologue. Ces DSB sont généralement réparés fidèlement, mais ici, nous découvrons un type distinct d'événement mutationnel dans lequel des délétions se forment via la jonction des extrémités de deux DSB rapprochés (doubles coupes) au sein d'un seul point chaud ou à des points chauds adjacents sur la même chromatide ou sur des chromatides différentes. Les délétions se produisent lors de la méiose normale; mais elles sont beaucoup plus fréquentes lorsque la formation de DSB est dérégulée en l'absence de la kinase ATM. Les événements entre les homologues chromosomiques indiquent des dommages multichromatiques et une réparation avortée des lacunes. Certaines délétions contiennent de l'ADN provenant d'autres points chauds, ce qui indique que la double coupure sur des sites distants crée des substrats pour la mutagenèse insertionnelle. La jonction des extrémités à des coupes doubles peut également produire des duplications en tandem ou des cercles extrachromosomiques. Nos résultats mettent en évidence l'importance de la régulation du DSB et révèlent un potentiel précédemment caché de mutagenèse méiotique qui est susceptible d'influer sur la santé humaine et l'évolution du génome. Agnieszka Lukaszewicz, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 17 novembre 2021

kinase ATM = serine threonine protéine kinase

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#trendsincellbiology #mammifères #développementembryonnaire #gastruloïdes3D #modélisationinvitro Gastruloïdes 3D : une nouvelle frontière dans la modélisation in vitro à base de cellules souches de la gastrulation des mammifères

 

Développement embryonnaire chez l'homme versus développement embryonnaire chez la souris. Les différents feuillets embryonnaires (ectoderme, mésoderme, endoderme) sont schématisés par différentes couleurs. 

Les gastruloïdes 3D, des agrégats de cellules souches embryonnaires qui récapitulent les aspects clés des embryons au stade gastrula, sont devenus un outil puissant pour étudier les premiers stades du développement post-implantation des mammifères in vitro. En raison de leur nature maniable et de la facilité relative avec laquelle ils peuvent être générés en grand nombre, les gastruloïdes 3D offrent une opportunité inégalée d'étudier l'embryogenèse normale et pathologique d'un point de vue ascendant et à haut débit. Ici, nous examinons comment les modèles gastruloïdes peuvent être exploités pour approfondir notre compréhension du développement des mammifères. En outre, nous discutons des limites actuelles, des applications cliniques potentielles et des implications éthiques de ce système modèle émergent. Suzanne C. van den Brink et Alexander van Oudernaarden, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 22 juillet 2021

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#Cell #cellulessouchesneurales #souris #nyctémère #calciumintracellulaire L’activation des cellules souches neurales chez la souris est soumise à régulation par le nyctémère et la dynamique du calcium intracellulaire

Active Neural Stem Cell = Cellule Souche Neurale Active
Quiescent Neural Stem Cell = Cellule Souche Neurale en Repos

 

Les cellules souches neurales (NSCs) du cerveau adulte humain passent d’un état de repos à un état prolifératif pour générer de nouveaux neurones. Les mécanismes soumettant à régulation cette transition chez les animaux librement en mouvement ne sont cependant que peu connus. Nous avons adapté des protocoles d’imagerie in vivo pour suivre les NSCs sur une période de temps allant de quelques jours à plusieurs mois, observant leur activation chez les souris librement en mouvement. Nous avons été frappés de noter que la division des NSCs est plus fréquente au cours de la journée, et qu’elle est inhibée par la signalisation de la mélatonine induite par l’obscurité. Nous avons constaté que l’inhibition des récepteurs de la mélatonine affecte la dynamique du Ca²⁺ intracellulaire et favorise l’activation des NSCs. Nous avons ensuite découvert une signature Ca²⁺ des NSCs en état de repos versus les NSCs activées, et montré que plusieurs signaux microenvironnementaux convergent vers les voies de signalisation du Ca²⁺ intracellulaire pour soumettre à régulation repos et activation des NSCs. Par ailleurs, nous avons noté que la modulation optogénétique in vivo des flux de Ca²⁺ mimant la dynamique du Ca²⁺ chez les souris librement en mouvement bloque l’activation des NSCs et les maintient en était de repos, indiquent ce faisant les mécanismes de régulation médiateurs de l’activation des NSCs chez les animaux librement en mouvement. Archana Gentharan, et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 21 janvier 2021

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#Cell #tumeur #mélanome #UVB #réponseimmunitaire L’Hétérogénéité Tumorale Induite par les UVB Diminue la Réponse Immunitaire dans le Mélanome

Dissociation d’une lignée cellulaire hétérogène de mélanome en clones dérivés d’une cellule unique

En conclure les relations phylogénétiques entre les clones cellulaires

Inoculation de clones cellulaires mélangés génère des tumeurs présentant des états définis d’hétérogénéité

Mouse model = Modèle de souris

Intra Tumor Heteogeneity = Hétérogénéité Intra-Tumorale

Immune response = Réponse immunitaire

Patient data = Données provenant de patients

Patients survival & immune checkpoint response = Survie des patients & réponse au ciblage du point de contrôle immunitaire

Bien que la charge clonale néo-antigénique soit associée à une réponse améliorée à la thérapie immunitaire, la base fonctionnelle en demeure obscure. Ici, nous étudions cette question sur un nouveau modèle de mélanome de souris qui nous permet d’explorer les effets de l’hétérogénéité intra-tumorale (ITH) sur l’agressivité tumorale et l’immunité indépendante de la charge mutationnelle tumorale. 

L’induction de mutations par les UVB occasionne des tumeurs extrêmement agressives accompagné d’une activité anti-tumorale diminuée. Cependant, les tumeurs avec pour origine une cellule unique présentant une ITH réduite sont rapidement rejetées. Ce rejet est accompagné d’une augmentation de la réactivité des cellules T et un microenvironnement aux effets suppresseurs diminués. À l’aide d’analyses phylogénétiques et d’expériences utilisant un ensemble de clones dérivant d’une cellule unique, nous disséquons deux caractéristiques d’ITH : le nombre de clones formant la tumeur et leur diversité clonale. Notre analyse des données tumorales de patients atteints de mélanome représente une synthèse de nos résultats en termes de survie globale et de réponse aux thérapies ciblant le point de contrôle immunitaire. 

Ces résultats soulignent l’importance et le besoin de quantification de l’ITH chez les patients pour en déterminer la réponse à la technique de blocage du point de contrôle immunitaire. Yochai Wolf, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2019

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#Cell #floreintestinale #transmetteur #régimecétogénique #effetsantiépileptiques La Flore Intestinale sert de Transmetteur des Effets Anti-Épileptiques d’un régime cétogénique

Régime Cétogénique → niveaux élevés en lipides, niveaux faibles en hydrates de carbone
Microbiote Intestinal → diversité alpha diminuée, augmentation en A. muciniphila et Parabacteroides, activité gamma-glutamyltranpeptidase diminuée
Métabolome de la lumière colique → acides aminés gamma-glutaminés diminués
Métabolites du cerveau → contenus en GABA/glutamate augmentés
Sucseptibilité aux crises d'épilepsie → Protection contre les crises épileptiques de fréquence de 6-Hz, réduction des crises d'épilepsie spontanées chez la souris Knca -/-

Le régime cétogénique (RC) est utiliser comme traitement de l’épilepsie réfractaire, mais les mécanismes qui sous-tendent cet effet neuroprotecteur demeurent inconnus. Ici, nous montrons que la flore intestinale est tout à la fois altérée par le RC et requise pour la protection contre les crises épileptiques induites par stimulation électrique et les crises tonico-cloniques spontanées chez deux modèles de souris. Les souris traitées avec des antibiotiques sont résistantes à la protection apportée par un RC contre les crises. L’ajout de Akkermansia et Parabacteroides au RC restitue cette protection contre les crises épileptiques. De plus, la transplantation de la flore intestinale présente sous RC et le traitement par Akkermansia et Parabacteroides confèrent une protection contre les crises épileptiques chez la souris sous régime alimentaire normal (contrôle). Des altérations de la lumière colique, du sérum et des profils du métabolomiques de l’hippocampe sont en corrélation avec la protection contre les convulsions, de même que les réductions en acides aminés gamma-glutaminés et des niveaux élevés de GABA/glutamate dans l’hippocampe. L’alimentation croisée bactérienne provoque une diminution de l’activité gamma-glutamyltransférase, et l’inhibition de la gamma-glutamylation stimule la protection in vivo contre les convulsions. Dans l’ensemble, cette étude révèle que la flore intestinale module le métabolisme de l’hôte et la susceptibilité aux crises épileptiques chez la souris. Christine A. Olson, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 24 mai 2018

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#lymphocyte #DNID #obésité #insulinorésistance #souris #homme Lymphocytes et dysfonction métabolique chez l’homme et la souris

Source iconographique: http://diabete-tpe.e-monsite.com/pages/une-pandemie-en-expansion/des-previsions-alarmantes.html (données OMS)

Le diabète de type 2 (ou diabète non insulino dépendant - DNID) est une maladie métabolique associée avec une obésité liée à une résistance à l’insuline (RI) et une inflammation chronique. Les études effectuées sur animaux vertébrés indiquent que la RI peut être causée et/ou exacerbée par des altérations systémiques ou tissu-spécifiques de la différentiation et la fonction lymphocytaire. Des études effectuées chez l’homme indiquent aussi que l’inflammation associée à l’obésité sont de nature à promouvoir la RI. Quoi qu’il en soit, les essais cliniques effectués avec des thérapies anti-inflammatoires ont produit des résultats modestes sur le DNID installé. Contrairement aux modèles murins, chez lesquels l’obésité est associée à la RI de façon dominante, 20 à 25 % des humains obèses sont métaboliquement sains, avec une sensibilité élevée à l’insuline. Le découplage de l’obésité de la RI chez les humains obèses – mais pas chez les modèles animaux – plaide pour une compréhension plus exhaustive des médiateurs et des mécanismes de l’obésité liée à la RI, ainsi qu’une meilleure intégration des savoirs issus des études effectuées chez l’homme dans la mise en œuvre d’une expérimentation animale ayant pour but le développement de la prévention et des traitements du DNID. Blanche C. Ip, Andrew E. Hogan, and Barbara S. Nikolajczyk, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 5 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#cancer #adénocarcinome #pancréas #organoïde #souris #homme Modèles d’organoïdes d'adénocarcinome canalaire pancréatique humain et murin

Les cultures d'oganoïdes sont dérivées de tissus humains et murins, normaux et néoplasiques. La transplantation orthotopique d'organoïdes ainsi que les analyses de transcriptomes d'organoïdes fournissent des éclairages sur les bases moléculaires de la tumorigénèse pancréatique.
Surgery of Biopsy = Chirurgie ou Biopsie
Transplantation Progression Model = Modèle de Transplantation de Cancer en Progression
Protein and Gene Signature = Signature Génique et Protéique
Validation of Genes in Human PDA = Validation des Gènes impliqués dans l'Adénocarcinome Canalaire Pancréatique Humain
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674

L'adénocarcinome du pancréas est la pathologie maligne la plus meurtrière, du fait de son diagnostic tardif et de sa réponse limitée aux traitements. Les besoins en moyens nouveaux d’identification et d’interrogation des voies de signalisation impliquées dans la tumorigénèse pancréatique sont urgents. Nous avons établi des modèles d’organoïdes issus de tissus pancréatiques néoplasiques murins et humains. Les organoïdes pancréatiques peuvent être générés rapidement à partir de tumeurs réséquées et de biopsies, survivre à la cryopréservation, et montrer des caractéristiques canalaires et propres à des stades pathologiques spécifiques. Les organoïdes transplantés orthotopiquement reproduisent l’éventail complet du développement tumoral ; de la formation de néoplasies de grade précoce à celle de carcinomes localement invasifs et métastatiques. Du fait de leur capacité à subir des manipulations génétiques, les  organoïdes représentent des plateformes de test d’interactions génétiques. Des analyses transcriptionnelles et protéomiques exhaustives d’organoïdes pancréatiques murins ont révélé des altérations géniques et des voies de signalisation au cours de la progression de la maladie. La confirmation de ces changements protéiques dans les tissus humains démontrent que les organoïdes sont des modèles d’utilisation aisée, et représentent un bon outil d’étude et de décryptage des caractéristiques de cette maladie maligne mortelle.  Sylvia F. Boj et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 31 décembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ