#trendsinpharmacologicalsciences #létalitésynthétique #MYC #cancer Capitaliser sur La Létalité Synthétique de MYC pour Traiter le Cancer à l’Ère du Digital

Concept de létalité synthétique. (A) Une mutation ou la surexpression d’une voie de signalisation oncogénique, ou (B) la perte de fonction d’un produit de gène peut être viable pour les cellules cancéreuses ; mais cela les rend dépendantes d’une voie de signalisation complémentaire (protéine B). (C) Une monothérapie ciblant une protéine A peut mener à l’induction d’une voie de signalisation compensatoire (protéine B), conduisant à une résistance et une survie de la cellule cancéreuse. La poursuite d’une inhibition pharmacologique d’un produit protéique d’un gène B est létal pour la cellule cancéreuse dans les trois contextes, offrant une cible de létalité synthétique exploitable pour les cellules cancéreuses présentant les perturbations décrites en (A, B, C).

La dérégulation de MYC figure parmi les forces motrices oncogéniques les plus fréquentes du cancer. Le développement de thérapies ciblées contre MYC représente, par conséquent, l’un des besoins non satisfaits les plus critiques dans le traitement du cancer. Malheureusement, MYC est étiquetée comme inciblable sur le plan pharmacologique du fait du peu de succès dans le développement de traitements ciblant MYC. La létalité synthétique est une approche prometteuse ciblant les vulnérabilités MYC-dépendantes dans le cancer. Cependant, la transposition des cibles de la létalité synthétique à la clinique reste un défi à relever du fait de la complexité des cancers. Cette revue de littérature souligne les mécanismes les plus prometteurs de la létalité synthétique relevant de MYC et la manière dont ces découvertes sont actuellement transposables à la clinique. Finalement, nous discutons la manière dont les plateformes computationnelles in silico peuvent améliorer l’efficacité clinique des traitements basés sur la létalité synthétique. Dexter Kai Hao Thng, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 6 janvier 2021 

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#Cell #RégulationGénique #CellulesNK Programmes de Régulation Génique Conférant l’Identité Phénotypique des Cellules NK Humaines

Lymphoïd tissues = Tissus lymphoïdes
Non-Lymphoïd tissues = Tissus non-lymphoïdes

CD56^bright, CD56^dim = Sous - groupes de cellules NK 

Les cellules Natural killer (NK) se développent à partir de progéniteurs communs mais divergent en sous-ensembles distincts qui diffèrent sur les plans de la production de cytokines, de la cytotoxicité, de leur localisation, et de leur identité mémorielle. Du fait de leur caractère prometteur pour le développement de thérapies cellulaires dans le cancer, une compréhension plus approfondie des modules de régulation, contrôlant les phénotypes bénéfiques sur le plan clinique est hautement prioritaire. 

Nous rapportons ici une analyse intégrative de sous – groupes de cellules révélant des super – amplificateurs de gènes associés à des groupes de gènes pouvant coordonner les fonctions NK et leurs localisations. Un schéma de régulation par le truchement de facteurs de transcription a est également apparu, partagé par les lymphocytes de l’immunité innée et acquise et très conservé sur le plan évolutif. À la fois pour les lignées NK et T, un axe constitué des facteurs de transcription TCF1-LEF1-MYC domine les mécanismes de régulation des sous-groupes de cellules prolifératives à longue durée de vie qui migrent vers les ganglions lymphatiques. En revanche, les populations de cellules effectrices circulant entre le sang et les tissus périphériques présentent en commun un caractère PRDM1-dominant. Cette ressource définit des modules transcriptionnels, soumis à régulation par des boucles de rétroaction, qui peuvent être mobilisés pour l’amplification des phénotypes dans le cadre des thérapies basées l’action des cellules NK.  Patrick L. Collins, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 27 décembre 2018

PRDM1=répresseur transcriptionnel qui se lie à l'ADN. 

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#Cell #cancerdelaprostate #poresnucléaires #facteurdetranscription Les pores nucléaires sont permissifs pour le cancer de la prostate létal par l’augmentation de l’importation dans le noyau de E2F1, MYC, et AR

Primary PC = Cancer de la prostate (CP) à un stade précoce
Lethal PC = Cancer de la prostate (CP) métastasé létal
Complexes formant des pores nucléaires et développement du cancer de la prostate.

Les complexes formant des pores nucléaires (NPCs) soumettent à régulation le transport entre le cytoplasme et le noyau, la transcription, et l’intégrité du génome dans les cellules eucaryotes. Cependant, leurs rôles fonctionnels dans le développement du cancer restent peu connus. Nous avons exploré le paysage transcriptomique évolutif des composants NPC, les nucléoporines (Nups), à partir des cancers de la prostate (CP) humains, des stades précoces aux stades avancés métastasés. Le crible génétique ciblé de l’activité des Nups dans les cancers de la prostate avancés a permis d’identifier POM121 comme contributeur clé de l’agressivité du CP. Sur le plan mécanique, POM121 a eu pour effet de stimuler la progression du CP en augmentant le transport nucléaire importine-dépendant de facteurs de transcription oncogéniques clé (EDF1, MYC) et spécifiques du CP (AR-GATA2), révélant ce faisant un axe pouvant servir de cible pharmacologique qui, lorsqu’il est inhibé, produit une décroissance tumorale et restaure l’efficacité des traitements standard et améliore la survie des patients lors d'essais pré-cliniques. 

Nos études établissent un rôle des NPC dans la progression du CP, et fournissent une justification du ciblage du contrôle de l’importation nucléaire comme stratégie thérapeutique pour contrer le CP létal. Ces résultats pourraient avoir des implications pour la compréhension du mécanisme par lequel la dérégulation des NPCs contribue à la pathogénèse d’autres types tumoraux. Veronica Rodriguez-Bravo et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 9 août 2018.

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#Cell #cancerdelaprostate #génomique Altérations Structurelles Entraînant un Cancer de la Prostate Résistant à la Castration Révélé par Séquençage Génomique

Castration-Resistant Prostate Cancer = Cancer de la Prostate Résistant à la Castration
Linked-Read Whole Genome Sequencing = Séquençage du Génome Entier à Lecture Synchronisée
Metastatic tumor biopsy = Biopsie de tumeur métastasée
Cell-free DNA = ADN acellulaire
structural alterations = altérations structurelles
linked - read = lecture synchronisée
Enhancer = Séquence Activatrice
AR = Récepteur aux Androgènes
AR Enhancer Duplications = Duplications de la Séquence Activatrice du Recepteur aux Androgènes
Tandem Duplicator Phenotype = Phénotype de Duplication en Tandem
chrX = chromosome X
Copy Number = Nombre de Copies
PSA progression = Niveau (progression) de l'Antigène Spécifique de la Prostate
AR & Enhancer Gains with Progression = Enrichissement en Récepteur aux Androgènes et en Séquence Activatrice en fonction de la Progression

Presque tous les décès par cancer de la prostate révèlent de fait un cancer de la prostate résistant à la castration métastasé (mCRPC) ; on ne comptabilise toutefois que peu d’études de séquençage sur génome entier (WGS) réalisées à ce stade de la maladie. Nous avons effectué une étude WGS sur 23 échantillons de biopsies de mCRPC et analysé les données de séquençage d’ADN acellulaire provenant de 86 patients atteints de mCRPC. Outre les fréquents réarrangements affectant les gènes connus du cancer de la prostate, nous avons observé des réarrangements du locus AR (Récepteurs aux Androgènes - Androgen Receptor dans le texte -) dans la plupart des cas. 

Ces réarrangements incluent, de manière inattendue, des duplications en tandem hautement récurrentes impliquant une séquence activatrice de l’AR en amont dans 70% à 87% des cas en comparaison de la proportion <2% observée dans les cancers de la prostate primaires. Certains cas ont présenté des duplications activatrices de AR ou MYC dans le contexte d’un phénotype de duplication en tandem au niveau du génome entier associé à une inactivation de CDK12. Nos résultats soulignent la complexité de la structure génomique du mCRPC, désignent des altérations indicatrices dans le traitement du cancer de la prostate, et laissent entendre que d’autres événements récurrents restent à découvrir au niveau du génome non codant du mCRPC. Srinivas R. Viswanathan, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2018

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