#trendsincancer #cancer #Intestin #cerveau Axe Intestin-Cerveau : Ouverture de la voie vers le cancer du cerveau

Microbiome dysbiosis = Dysbiose du microbiote
Metabolic abnormality = Anomalie métabolique
Immune regulation = Régulation immunitaire
Brain cancer = Cancer du cerveau
Genomic alteration = Altération génomique

Modèle Suggéré d’Engrenages Emboîtés Reliant le Microbiome Intestinal à la Régulation Immune et au Développement de Tumeurs Cérébrales. Des microbiotes particuliers peuvent exercer leurs effets par l’intermédiaire de l’inflammation et de l’immunosuppression de concert avec les anomalies qui, en liaison avec l’accumulation des mutations somatiques, peuvent mener au développement d’un cancer du cerveau. 

L’axe intestin-cerveau, matérialisé par les vaisseaux sanguins et les vaisseaux lymphatiques, ouvre la voie aux microbiotes pour impacter le cerveau. Les populations bactériennes de l’intestin représentent un bon candidat de facteurs non génétiques contribuant de manière substantielle au développement de tumeurs du cerveau et au succès des thérapies. Spécifiquement, la suppression du système immunitaire et l’induction d’une inflammation par les microbiotes amplifient la signalisation proliférative, limitent la mort cellulaire et provoquent à la fois angiogénèse et invasivité tumorale. 

De plus, une altération des métabolites microbiens ainsi que de leurs niveaux dans l’organisme pourrait stimuler la prolifération cellulaire. Nous proposons ici un nouveau modèle à engrenages interconnectant tous ces domaines interdisciplinaires dans toute leur complexité. Notre modèle pourrait influencer les études mécanistiques sur le cancer du cerveau et améliorer l’efficacité des traitements par le développement de l’oncologie de précision. Ruty Mehrian-Shai, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct

#trendsinendocrinologyandmetabolism #obésité #cellulesendothéliales Cellules Endothéliales : Nouvelles Actrices dans l’Obésité et les Troubles Métaboliques Associés

Adipocyte = Adipocyte
Cytokine = Cytokine
Immune cells = Cellules immunitaires
ROS = Dérivés Réactifs de l'Oxygène
Vessel = Vaisseau sanguin
Adequate vascular function = Fonction vasculaire adéquate
Vascular dysfunction = Dysfonctionnement vasculaire

L’obésité et les troubles métaboliques associés perturbent la fonction vasculaire endothéliale. L’expansion et le remodelage vasculaire du tissu adipeux blanc (WAT) s’adaptent en fonction des fluctuation des apports caloriques. Dans des conditions normales, le WAT est plastique et présente une adipogénèse adéquate et une homéostasie sur le plan inflammatoire (panneau supérieur). Cependant, dans un contexte obésogénique, les calories sont stockées en  excès dans le WAT, causant une rapide altération de la structure, de la composition cellulaire et de la fonction du WAT. L’angiogénèse du WAT est insuffisante pour faire face à l’expansion tissulaire, résultant en une raréfaction vasculaire et une hypoxie. En parallèle, une augmentation  de l’infiltration en cellules inflammatoires, de relâchement de cytokines proinflammatoires ainsi que la production de dérivés réactifs de l’oxygène (ROS) contribuent au dysfonctionnement des adipocytes et du système vasculaire (panneau inférieur).   

Les troubles métaboliques comme l’obésité s’accompagnent d’un dysfonctionnement des cellules endothéliales (EC) et d’une densité vasculaire diminuée. Le parardigme actuel abrite le postulat selon lequel les altérations métabolique liées à l’obésité mène à un dysfonctionnement des EC. Cependant, au vu des récentes mises en évidence qu’une dysrégulation métabolique peut être causée par une dysrégulation de ECs per se, ce paradigme pourrait être revu et vivre de nouveaux développements. Dans cet article, nous résumons les points de vue actuels et discutons des évidences soutenant un lien direct entre ECs et dérèglement métabolique. Nous intégrons et remettons également en perspective la recherche actuelle dans un cadre physiopathologique et discutons des potentielles stratégies thérapeutiques ciblant l’angiogénèse pour aider à contrer l’obésité. Mariona Graupera et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 25 septembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdel’ovaire #angiogénèse #carboplatine #paclitaxel #nintedanib Chimiothérapie standard de première intention avec ou sans nintedanib pour le cancer de l’ovaire avancé (AGO-OVAR 12) : un essai de phase 3 randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo

Ovaire. Epanchement péritonéal. Métastase tumorale dans l'ovaire. Coloration PAS. x100
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/cancers-de-l-ovaire-predire-l-agressivite-tumorale-et-la-reponse-au-traitement

L’angiogénèse est une cible dans le traitement du cancer de l’ovaire. Le nintedanib, un inhibiteur triple de l’angiokinase du récepteur VEGF, du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes, et du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes, a montré une activité dans le cadre d’essais de phase 2 effectués dans ce contexte. Nous avons poursuivi des investigations sur la combinaison [(nintedanib) + (chimiothérapie standard carboplatine – paclitaxel)] chez des patientes nouvellement diagnostiquées d’un cancer de l’ovaire avancé.

Dans cet essai de phase 3 en double-aveugle, des patientes n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable (âgées de 18 ans ou plus) atteintes d’un cancer de l’ovaire de stade IIB-IV selon l’échelle de la Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) et venant de subir une réduction chirurgicale tumorale optimale, ont été stratifiées en fonction du statut des marges de résection, du stade FIGO de la tumeur, et de la dose planifiée d’administration de carboplatine. Les patientes ont été réparties de manière aléatoire (2:1) à l’aide d’un système interactif de réponse vocale ou de réponse par internet pour recevoir six cycles de carboplatine (Aire Sous la Courbe - AUC - 5 mg/mL par min. ou 6 mg/mL par min.) et paclitaxel (175 mg / m²) ajoutés à soit 200 mg de nintedanib (groupe nintedanib) ou placebo (groupe placebo) deux fois par jour aux jours 2-21 de chaque période de 3 semaines pendant 120 semaines au maximum. Ni les patientes, ni les investigateurs, ni les radiologues examinateurs indépendants, n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie (…) analysée sur population de traiter. (…).

Entre le 9 décembre 2009 et le 27 juillet 2011, 1 503 patientes ont été examinées et 1 366 d’entre elles réparties de manière aléatoire par neuf groupes d’étude dans 22 pays : 911 dans le groupe nintedanib et 455 dans le groupe placebo. 486 (53%) patientes sur 911 du groupe nintedanib ont présenté une progression de la maladie ou sont décédées, en comparaison des 266 (58%) patientes sur 455 du groupe placebo. La survie sans progression de la maladie était significativement plus longue dans le groupe nintedanib que dans le groupe placebo (17. 2 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 16.6-19.9] versus 16.6 mois [13.9 – 19.1] ; hazard ratio 0.84 [IC 95% 0.72-0.98] ; p = 0.024).

Les événements indésirables les plus communément relevés étaient gastrointestinaux (diarrhée : groupe nintedanib 191 [21%] sur 902 de grade 3 et 72 [16%] de grade 4 [<1%] versus groupe placebo neuf [2%] sur 450, de grade 3 seulement) et hématologiques (neutropénie : groupe nintedanib 180 [20%] de grade 3 et 200 [22%] de grade 4 versus groupe placebo 90 [20%] de grade 3 et 72 [16%] de grade 4 ; thrombocytopénie : 105 [12%] et 55 [6%] versus 21 [5%] et huit [2%] ; anémie : 108 [12%] et 13 [1%] versus 26 [6%] et cinq [1%]).

Des événements indésirables graves ont été relevés chez 376 (42%) patientes sur 902 dans le groupe nintendanib et 155 (34%) patientes sur 450 dans le groupe placebo. 29 (3%) patientes sur 902 du groupe nintedanib versus 16 (4%) du groupe placebo patientes sont décédées en rapport avec un événement indésirables grave; 12 (1%) du groupe nintedanib et six (1%) du groupe placebo présentaient une néoplasie maligne en progression classée comme événement indésirable par l’investigateur.

Des événements indésirables liés au médicament à l’étude menant à un décès sont survenus chez trois patientes du groupe nintedanib (une patiente décédée sans cause diagnostiquée ; une patiente décédée du fait d’une une septicémie d’origine indépendante au traitement, ayant pour origine diarrhée et insuffisance rénale liées au médicament à l’étude ; et un décès dû à une péritonite) et  une patiente décédée dans le groupe placebo sans cause de décès définie.

Le nintedanib en combinaison avec le carboplatine et le paclitaxel représente un traitement de première intention actif, permettant une amélioration significative de la survie sans progression de la maladie chez les femmes atteintes de cancer de l’ovaire avancé ; toutefois, ce traitement est associé à un nombre plus élevé d’événements indésirables gastrointestinaux. Les futures études à entreprendre devront se focaliser sur la sélection des patientes et l’optimisation de la tolérance au traitement. Prof Andrea Du Bois, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 15 novembre 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ