#EClinicalMedicine #rein #diabètedetype2 #cotransporteursodiumglucose2 Résultats rénaux associés aux inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 par rapport aux agonistes des récepteurs du peptide 1 de type glucagon : une analyse basée sur la population dans le monde réel

Glomérulosclérose diabétique.
Source iconographique: https://wikimedi.ca/wiki/Rapport_albumine_sur_créatinine_urinaire

 

Les bénéfices rénaux ont été démontrés pour les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2i) et les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP1RA) par rapport au placebo chez les patients atteints de diabète de type 2. Cette étude visait à comparer les impacts du SGLT2i et du GLP1RA sur la tendance du taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) et d'autres résultats rénaux.

À l'aide d'une base de données basée sur la population réelle, la base de données de l'Autorité hospitalière de Hong Kong (HA), des patients atteints de diabète de type 2 entre janvier 2008 et décembre 2020, les patients ayant commencé le SGLT2i ont été comparés à ceux ayant commencé le GLP1RA, avec appariement un à un sur le score de propension. Le critère de jugement principal était un composite de déclin soutenu ≥ 50 % du déclin de l’eGFR, d'insuffisance rénale terminale (ESKD), de macroalbuminurie incidente et de mortalité liée aux reins. Le critère de jugement secondaire était le taux de déclin de l'eGFR.

Au total, 2551 nouveaux utilisateurs de SGLT2i et 2551 nouveaux utilisateurs de GLP1RA ont été analysés. Au départ, l'âge moyen était de 56,2 ans, avec un taux moyen d’eGFR de 78,0 mL/min/1,73m² et 11,9 % de macroalbuminurie. Après un suivi médian de 13 mois (Intervalle Interquartile [IQR] : 5-27), les utilisateurs du SGLT2i présentaient un risque plus faible de résultats composites pour les reins (HR=0,77, IC à 95 % 0,62–0,96, p = 0,02) , principalement due à une réduction de l'ESKD (HR=0,53, p = 0,01). Les utilisateurs de SGLT2i avaient également tendance à avoir un risque plus faible de macroalbuminurie incidente (HR = 0,74, p = 0,05). Les analyses de sous-groupes des avantages de l'utilisation du SGLT2i sur les résultats composites pour les reins n'ont pas révélé d'interaction selon l'âge, le sexe, l'état initial du rapport eGFR/albuminurie, l'hémoglobine A1c (HbA1c) et l'utilisation d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine. De plus, les utilisateurs de SGLT2i avaient une baisse de l’eGFR plus lente que les utilisateurs de GLP1RA (SGLT2i : -1·19 mL/min/1,73m²/an, GLP1RA : -1,95 mL/min/1,73m²/an, p < 0,01).

Nos résultats suggèrent que le SGLT2i pourrait être supérieur au GLP1RA pour réduire les résultats rénaux chez les patients atteints de diabète de type 2. De futurs essais sont nécessaires pour corroborer nos résultats. David Tak Wai Lui, et al, dans EClinicalMedicine – The Lancet, publication en ligne en avant-première, 25 juin 2022

Financement : Aucun

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #insuffisancerénale #dapaglifozine Effet de la dapagliflozine sur l'excrétion urinaire d'albumine chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec ou sans diabète de type 2 : une analyse prédéfinie de l'essai DAPA-CKD

 

Appareil à dialyse servant à pallier l'insuffisance rénale chronique.
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Insuffisance_r%C3%A9nale_chronique

Les réductions de l'albuminurie sont associées à un risque moindre d'insuffisance rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. La dapagliflozine, un inhibiteur du SGLT2, a considérablement réduit l'albuminurie chez les patients atteints de diabète de type 2 et ayant une fonction rénale normale ou quasi-normale. On ne sait pas si cet effet persiste chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec ou sans diabète de type 2. Nous avons évalué les effets de la dapagliflozine sur l'albuminurie chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec ou sans diabète de type 2 dans l'essai sur la dapagliflozine et la prévention des effets indésirables dans l'essai sur l'insuffisance rénale chronique (DAPA-CKD).

DAPA-CKD était un essai randomisé multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené sur 386 sites situés dans 21 pays. Les patients étaient éligibles pour l'essai s'ils souffraient d'une maladie rénale chronique, définie comme un taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre 25 ml/min pour 1,73 m2 et 75 ml/min pour 1,73 m² et un rapport albumine/créatinine (UACR) entre 200 mg/g et 5000 mg/g (22,6 à 565,6 mg/mmol). Les participants ont été randomisés pour recevoir 10 mg de dapagliflozine (AstraZeneca ; Göteborg, Suède) une fois par jour ou un placebo correspondant, conformément au calendrier de randomisation fixe séquestré, en utilisant des blocs équilibrés pour assurer un rapport approximatif de 1:1. La modification de l'albuminurie était un résultat exploratoire prédéfini de l’essai DAPA-CKD. La régression du stade UACR, définie comme une transition de la macroalbuminurie (≥ 300 mg/g) à la microalbuminurie ou à la normoalbuminurie (< 300 mg/g), et progression du stade UACR, définie comme une transition de moins de 3 000 mg/g à 3 000 mg /g ou plus, étaient des critères d'évaluation discrets supplémentaires.

Entre le 2 février 2017 et le 3 avril 2020, 4304 patients ont été recrutés et assignés au hasard à la dapagliflozine (n=2152) ou au placebo (n=2152). L'UACR médian était de 949 mg/g (Intervalle Interquartile [IQR] de 477 à 1885). Dans l'ensemble, par rapport au placebo, la dapagliflozine a réduit la moyenne géométrique de l'UACR de 29,3 % (IC à 95 % –33,1 à –25,2 ; p<0,0001) ; par rapport au placebo, le traitement par la dapagliflozine a entraîné une variation en pourcentage de la moyenne géométrique de -35,1 % (IC à 95 % -39,4 à -30,6 ; p<0,0001) chez les patients atteints de diabète de type 2 et de -14· 8 % (−22,9 à −5,9 ; p=0,0016) chez les patients sans diabète de type 2 au cours des visites de suivi (P_interaction<0,0001) Parmi 3 860 patients avec une UACR de 300 mg/g ou plus au départ, la dapagliflozine augmentait la probabilité de régression au stade UACR (rapport de risque 1,81, Intervalle de Confiance [IC] 95% de 1,60 à 2,05). Parmi les 3 820 patients présentant une UACR inférieure à 3 000 mg/g au départ, la dapagliflozine a diminué le risque de progression au stade UACR (0,41, de 0,32 à 0,52). Des réductions plus importantes des UACR au jour 14 pendant le traitement par la dapagliflozine étaient significativement associées à une diminution du DFGe atténué au cours du suivi ultérieur (β par unité logarithmique de changement UACR -3,06, IC 95% de -5,20 à -0,90 ; p=0,0056).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec ou sans diabète de type 2, la dapagliflozine a significativement réduit l'albuminurie, avec une réduction relative plus importante chez les patients atteints de diabète de type 2. Les effets similaires de la dapagliflozine sur les résultats cliniques chez les patients atteints ou non de diabète de type 2, mais des effets différents sur l'UACR, suggèrent qu'une partie de l'effet protecteur de la dapagliflozine chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique pourrait être médiée par des voies non liées à la réduction de l'albuminurie. Niels Jongs, PhD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 4 octobre 2021

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #hypertension #insuffisancerénale #patiromer #spironolactone Patiromer versus placebo pour permettre l’utilisation de la spironolactone chez des patients atteints d’hypertension résistante et d’insuffisance rénale chronique (AMBER) : essai de phase 2, randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo

Pathophysiologie et progression de la Maladie Rénale Chronique
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:MRC_Progression.png

La spironolactone est efficace pour réduire la pression artérielle chez des patients dont l’hypertension reste incontrôlée. Cependant, l’utilisation de la spironolactone chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique peut-être restreinte par l’hyperkaliémie. Nous avons évalué d’utilisation du liant potassique patiromer pour permettre l’utilisation prolongée de la spironolactone chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique et d’hypertension résistante.

Dans cette étude multicentrique de phase 2, randomisée, en double – aveugle, et contrôlée par placebo, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, atteints d’insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire estimé de 25 à ≤ 45 mL/min pour 1.73 m²) et hypertension résistante répertoriés dans 62 cliniques de soins ambulatoires situées dans dix pays (Bulgarie, Croatie, Géorgie, Hongrie, Ukraine, France, Allemagne, Afrique du Sud, Royaume-Uni, et aux États-Unis d’Amérique). Les patients satisfaisant aux critères d’éligibilité à la visite finale de sélection ont été stratifiés selon le niveau de potassium mesuré localement (de 4.3 à < 4.7 mmol/L versus de 4.7 à 5.1 mmol/L) et selon l’historique de diabète. Les participants ont été répartis au hasard (1 :1) à l’aide d’un système internet de réponse interactive pour recevoir le placebo ou le patiromer (8.4 g une fois par jour), en sus de la spironolactone administrée en ouvert (dose de démarrage : 25 mg / jour) et des médicaments administrés contre l’hypertension à la ligne de base. Ni les participants, ni le personnel de l’étude en charge de l’administration des médicaments et de la mesure de la pression artérielle, ni les investigateurs, n’avaient accès au tableau de randomisation. Les ajustements de posologie étaient autorisés après une semaine (patiromer) et semaines (spironolactone). Le critère principal de l’étude était la différence intergroupe observée à la semaine 12 et la proportion de patients sous spironolactone. Les critères d’efficacité et d’innocuité étaient évalués chez tous les patients randomisés (intention de traiter). (…).

Entre le 13 février 2017 et le 20 août 2018, nous avons examiné 574 patients. 295 (51%) patients sur 574 ont satisfait aux critères d’inclusion et ont été randomisés pour recevoir la spironolactone en addition du traitement administré en double-aveugle avec placebo (n=148) ou patiromer (n=147). À la semaine 12, 98 (66%) patients sur 148 dans le groupe placebo et 126 (86%) patients sur 147 du groupe patiromer ont été maintenus sous spironolactone (différence intergroupe 19.5%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 10.0-29.0 ; p<0.0001). Les événements indésirables relevés étaient d’intensité légère à modérée et sont survenus chez 79 (53%) patients sur 148 dans le groupe placebo et chez 82 (56%) patients sur 147 dans le groupe patiromer.

Chez les patients atteints d’hypertension résistante et d’insuffisance rénale chronique, le patiromer a permis à un nombre significativement plus élevé de patients de continuer leur traitement à la spironolactone, avec une hyperkaliémie moindre. La possibilité d’un traitement persistant à la spironolactone chez cette population de patients est pertinente sur le plan clinique pour le traitement de l’hypertension persistante. Prof Rajiv Agarwal, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 15 septembre 2019

Financement : Relypsa, une société du groupe Vifor.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #diabètedetype2 #évènementsrénaux #atrasentan Atrasentan et évènements rénaux chez des patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique (SONAR) : essai en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo

Banting et Best, co-découvreurs de l'Insuline, principale hormone de stimulation de la captation du Glucose par les tissus cibles. L'effet altéré de l'insuline sur la stimulation de la captation du glucose par les tissus cibles est l'un des aspects caractérisant le diabète de type 2.
Source iconographique:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Banting_and_Best.jpg

Le traitement à long terme chez les personnes atteintes de diabète de type 2 utilisant une faible dose d’atrasentan, antagoniste sélectif du récepteur à l’endothéline A, réduit l’albuminurie sans causer de rétention significative de sodium. Nous faisons état ici des effets à long terme de l’administration d’atrasentan sur l’évolution à long terme des principales pathologies du rein.

Nous avons réalisé cet essai en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo dans 689 sites situés dans 41 pays. Nous avons recruté des adultes âgés de 18 ans à 85 ans présentant un diabète de type 2, un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) de 25 à 75 mL/min par m² de surface coroporelle, et un rapport albumine / créatinine urinaire (RACU) de 300 à 5000 mg/g qui avaient reçu (…) des inhibiteurs du système rénine – angiotensine pendant au moins 4 semaines. Les participants ont alors reçu 0.75 mg par jour d’atrasentan par voie orale pendant une période d’enrichissement avant la répartition aléatoire dans les groupes. Les patients dont une diminution du RACU d’au moins 30% était observée sans rétention substantielle pendant la période d’enrichissement (patients répondants) étaient inclus dans la période de l’essai effectuée en double aveugle. Les répondants étaient répartis au hasard dans les groupes ; pour recevoir : atrasentan à raison de 0.75 mg par jour per os (groupe atrasentan) ou le placebo (groupe placebo). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. 

Le critère principal d’évaluation était la résultante combinant les données de créatinine sérique (mesurée pendant une durée ≥ 30 jours) ou une maladie rénale à un stade terminal (eGFR < 15 mL/min par 1.73 m² de surface corporelle constatée sur une durée ≥ 90 jours, dialyse chronique sur une durée ≥ 90 jours, transplantation rénale, ou décès du fait d’une insuffisance rénale) dans la population en intention-de-traiter de tous les répondants au traitement. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du traitement qui leur était assigné. (…).

Entre le 17 mai 2013 et le 13 juillet 2017, 11 087 patients ont été examinés ; 5 117 sont intégré la phase d’enrichissement de l’essai, et 4 711 l’ont poursuivie jusqu’à son terme. 2 648 patients ont été déclarés répondants et ont donc été répartis dans les groupes, rejoignant le groupe atrasentan (n=1 325) ou le groupe placebo (n=1 323). La période médiane de suivi était de 2.2 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 1.4-2.9). 79 (6.0%) des 1 325 patients du groupe atrasentan et 105 (7.9%) des 1 323 patients du groupe placebo ont présenté un événement composite principal (hazard ratio [HR] 0.65 [Intervalle de Confiance -IC- 0.49-0.88] ; p=0.0047). Les évènements indésirables rétention de fluide et anémie, que l’on avait précédemment imputés aux antagonistes du récepteur aux endothélines, étaient plus fréquemment relevés dans le groupe atrasentan que dans le groupe placebo. Les admissions à l’hôpital pour insuffisance cardiaque sont survenues chez 47 (3.5%) des 1 325 patients du groupe atrasentan et 34 (2.6%) des 1 323 patients du groupe placebo (HR 1.33 [IC 95% 0.85-2.07] ; p=0.208). 58 (4.4%) patients du groupe atrasentan et 52 (3.9%) patients du groupe placebo sont décédés (HR 1.09 [IC 95% 0.75-1.59] ; p=0.65).

L’atrasentan a réduit le risque d’évènements rénaux chez les patients atteints de diabète et de maladie rénale chronique, qui avaient été sélectionnés pour optimisation de l’efficacité et de l’innocuité. Ces données soutiennent le rôle potentiellement protecteur des antagonistes sélectifs du récepteur aux endothélines pour la protection de la fonction rénale chez les patients atteints de diabète de type 2 à haut risque de développer une maladie rénale à un stade terminal. Prof Hiddo JL Heerspink, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 14 avril 2019

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH1 Innocuité de l’elvitegravir, du cobicistat, de l’emtricitabine, et du tenofovir alafenamide chez des adultes présentant une infection par le VIH-1 souffrant d’une maladie rénale en phase terminale sous hémodialyse chronique : étude de phase 3b ouverte, à simple bras, multicentrique

Pourcentage de la population adulte (15-49 ans) atteinte par le VIH/SIDA (2004)
L'Afrique reste le continent où la prévalence de la maladie est la plus élevée.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/File:Africa_HIV-AIDS-colorscheme2_300px.png

Les traitements actuels des personnes atteintes d’infections par le VIH présentant une insuffisance rénale et placés sous hémodialyse, sont le plus fréquemment composés de plusieurs médicaments à prise per os. Un comprimé à prise quotidienne unique, coformulé elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et  tenofovir alafenamide est approuvé en Europe, aux États-Unis, et dans d’autres régions du monde pour administration chez les personnes infectées par le VIH-1, atteints d’une maladie rénale chronique légère à modérée (clairance de la créatinine 30-69 mL/min). 

Notre but était d’évaluer l’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique de ce régime de traitement chez des adultes infectés par le VIH, atteints d’une maladie rénale en phase terminale et placés sous hémodialyse chronique.

Nous avons réalisé en essai de phase 3b ouvert, à simple bras, multicentrique, dans 26 centres de soins ambulatoires situés en Autriche, France, Allemagne et aux États-Unis d’Amérique. Les participants étaient des adultes infectés par le VIH-1, atteints d’une maladie rénale en phase terminale (clairance de la créatinine < 15 mL/min), placé sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois précédant la sélection. Une suppression virologique (c’est-à-dire un contenu en ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) sous régime antirétroviral stable devait être réalisée depuis les 6 derniers mois au moins précédant la sélection, conditionnée par un comptage CD4 d’au moins 200 cellules par μL. Tous les participants sont passés au traitement coformulé, composé d’elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide 10 mg une fois par jour, pris après l’hémodialyse sur une durée de 96 semaines au maximum. Nous avons effectué des évaluations aux visites d’étude aux semaines 2, 4, 8, 12, 24, 36, et 48, et toutes les 12 semaines par la suite, sur une période de temps n’excédant pas 96 semaines. Le critère principal était l’incidence des événements indésirables de grade 3 ou plus, survenant au cours du traitement, jusqu’à la semaine 48. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans l’analyse principale. Le recrutement de patients est désormais clos pour cette étude.

Entre le 1^er février et le 3 novembre 2016, 55 participants ont été recruté et ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Sur la période d’étude s’étendant jusqu’à la semaine 48, 18 participants sur 55 (33%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 20-45) ont présenté un événement indésirable grave de grade 3 ou plus au cours du traitement. Les événements indésirables de grade 3 ou plus, survenant au cours du traitement et relevés chez plus d’un participant incluaient anémie, ostéomyélite, intervalle QT de l’électrocardiogramme prolongé, surcharge liquidienne, hyperkaliémie, hypertension, et hypotension (pour chacun de ces événements, nombre de cas=2). Aucun événement de grade 3 ou plus n’était attribuable au traitement. Trois participants (5%, IC 95% 0-11) ont interrompu la prise de traitement du fait d’événements indésirables ; l’un d’entre eux (prurit allergique de grade 1) était considéré comme lié au traitement. Des événements indésirables liés au traitement ont été rapportés chez six sujets (11%, IC 95% 3-19), le plus commun d’entre eux étant nausée (chez quatre sujets [7%]) ; tous les événements indésirables liés au traitement étaient de grade 1 ou de grade 2 en gravité.

À 48 semaines, le passage à un comprimé unique contenant elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et tenofovir alafenamide était bien toléré. Ce régime de traitement pourrait représenter une option pratique et tolérable permettant de poursuivre le traitement contre une infection au VIH-1 chez des adultes atteints d’une maladie rénale à un stade terminal, placés sous hémodialyse chronique. Prof Joseph J Eron Jr, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne an avant-première, 14 décembre 2018,

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

En Une. Thérapie de remplacement en continu de la fonction rénale chez les nouveaux – nés et petits enfants : développement et utilisation pour la première fois chez l’être humain d’un appareillage miniaturisé (CARPEDIEM)

Machine CARPEDIEM. Copyright: Claudio Ronco.
Source iconographique et légendaire: www.thelancet.com

La dialyse péritonéale est une thérapie de remplacement de choix pour l’insuffisance rénale aiguë chez les nouveau-nés, mais cette technique n’est pas utilisable ou efficace dans tous les cas. Les machines utilisées pour la thérapie de remplacement en continu (CRRT) le sont hors indication chez des bébés d’un poids inférieur à 15 kg sans être spécifiquement conçues pour de petits enfants. Notre but était de lancer le projet et la création une machine CRRT destinée aux nouveaux–nés et aux petits enfants spécifiquement.

Nous avons planifié de manière prospective un projet de conception, maquettage et création d’une  machine de dialyse cardio-rénale pédiatrique d'urgence (CARPEDIEM), spécifiquement pour les nouveau-nés et petits enfants. Nous avons créé un nouveau dispositif médical et l’avons évaluée sur des tests de laboratoire in vitro, développée de manière à satisfaire aux normes en vigueur, et obtenu une autorisation pour utilisation chez l’homme. Une fois approuvée, nous avons fait usage de cette machine pour soigner des nouveaux – nés gravement malades.

Les caractéristiques principales de CARPEDIEM sont tout d’abord un faible volume d’amorce du circuit (moins de 30 ml), des pompes à galets miniaturisées, et un contrôle précis de l’ultrafiltration à l’aide d’un calibrage permettant une précision au gramme près. Des tests effectués in vitro ont confirmé qu’à la fois l’appareillage et les logiciels de fonctionnement associés répondaient aux spécifications préétablies. Nous avons soigné un nouveau-né pesant 2.9 kg atteint de choc hémorragique, altération fonctionnelle organique multiple, et de surcharge liquidienne sur une durée de plus de 400 h à l’aide de la machine CARPEDIEM, en utilisant une hémofiltration veno-veineuse  continue, dialyse à l’albumine monoflux, échange de sang, et échange de plasma. La surcharge liquidienne de 65%, les concentrations en créatinine et bilirubine élevées, et l’acidose sévère du patient ont toutes été efficacement maîtrisées. Malgré la gravité de la maladie, la fonction des organes était restaurée et le nouveau-né a survécu. Il a pu quitter l’hôpital avec une insuffisance rénale légère ne nécessitant pas d’être placé sous CRRT.

La machine CARPEDIEM CRRT peut être utilisée pour plusieurs traitements différents et comme support dans les cas d’altération fonctionnelle organique multiple chez les nouveaux nés et les petits enfants. La machine CARPEDIEM pourrait permettre de réduire les cas où la dialyse péritonéale est indiquée, augmenter l’éventail d’indications pour l’usage de la CRRT, la rendre moins traumatisante, et amplifier son utilisation comme thérapie de support même quand la thérapie de remplacement en continu complète du rein n’est pas indiquée. Dr Claudio Ronco MD et al, The Lancet Online, Une de Page d’Accueil, 23 mai 2014

Financement: Associazione Amici del Rene di Vicenza

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ