#trendsincellbiology #cancer #métastase Plasticité phénotypique lors de la colonisation métastatique

Différenciation, dédifférenciation, transdifférenciation et différenciation bloquée. Les cellules souches se différencient en cellules progénitrices, qui se différencient en cellules spécialisées. Lors d'un dommage ou d'une transformation oncogène, les cellules spécialisées peuvent revenir à un état semblable à un progéniteur, un processus appelé dédifférenciation. La transdifférenciation décrit le passage d'un type cellulaire différencié à un autre. 

 

La plupart des décès liés au cancer solide résultent de métastases, un processus en plusieurs étapes dans lequel les cellules cancéreuses sortent du site primaire, pénètrent dans la circulation sanguine, extravasent et colonisent des organes distants. La colonisation est facilitée par la sélection clonale et la grande plasticité phénotypique des cellules cancéreuses qui crée une commutation réversible des états cellulaires. La plasticité des cellules cancéreuses conduit à l'hétérogénéité et à la forme physique intratumorale, produisant des cellules avec des programmes moléculaires et cellulaires qui facilitent la survie et la colonisation. Alors que la plasticité des cellules cancéreuses est parfois limitée au processus de transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), des études récentes ont élargi sa définition. La plasticité résulte à la fois de facteurs cellulaires intrinsèques et extrinsèques cellulaires et constitue un obstacle majeur à des thérapies anticancéreuses efficaces. Ici, nous discutons de la notion multiforme de plasticité des cellules cancéreuses associée à la colonisation métastatique. Charly Jehanno, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 25 avril 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsingenetics #ADAR1 #cancer ADAR1 et ses implications dans le développement et le traitement du cancer

Schéma de la structure de domaine de la famille des adénosine désaminases humaines agissant sur l'ARN (ADAR). ADAR1 est composé de deux isoformes, p150 et p110, qui partagent une séquence identique à l'exception d'une séquence N-terminale supplémentaire pour p150, y compris un domaine Zα supplémentaire et le NES qui permet à la fois la localisation cytoplasmique et nucléaire. Les deux contiennent trois dsRBD qui interviennent dans la liaison et l'homodimérisation de l'ARNdb, tous deux essentiels à l'activité enzymatique. La mutation du motif KKxxK dsRBD en EAxxA supprime la liaison de l'ARNdb et donc l'activité d'édition. La mutation ponctuelle E912A dans ADAR1p150 (E617A pour p110, E396A pour ADAR2) perturbe l'activité de la désaminase catalytique. On pense que ADAR3 est catalytiquement inactif et contient un domaine unique riche en arginine qui confère la capacité de se lier à l'ARN simple brin. Abréviations : NES, signal d'exportation nucléaire ; dsRBD, domaine de liaison d'ARNdb ; ARNdb, ARN double brin ; NLS, signal de localisation nucléaire ; R, domaine riche en arginine ; Zα/β, domaines de liaison Z-ADN/ARN 

La famille des adénosine désaminases agissant sur l'ARN (ADAR) régule la production globale d'expression génique en catalysant l'édition adénosine-inosine (A-to-I) de l'ARN double brin (ARNdb) et en interagissant avec l'ARN et d'autres protéines. Les ADAR jouent un rôle important dans le développement et la maladie, y compris un lien croissant avec la progression du cancer. ADAR1 a démontré un rôle largement pro-oncogène dans une liste croissante de types de cancer, et sa fonction dans le cancer a été attribuée à divers mécanismes. Ici, nous passons en revue la littérature existante sur la biologie et la fonction d'ADAR1, ses rôles dans les maladies humaines, y compris le cancer, et résumons les phénotypes et mécanismes connus associés au cancer. Enfin, nous discutons des implications et des questions en suspens dans le domaine, y compris les stratégies pour cibler ADAR1 dans le cancer. Allison R. Baker, Frank J. Slack, dans Trends in Genetics, publication en ligne en avant-première, 19 avril 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ 

#Cell #cancer #cellulessouches #hématopoïèse Cellules souches cancéreuses : le voyage aventureux des cellules souches hématopoïétiques aux cellules souches leucémiques

L'acquisition progressive des aberrations génétiques transforme les CSH saines en CSH et CSL pré-leucémiques. Au cours d'une hématopoïèse saine, la génération de cellules sanguines et immunitaires est entraînée par l'activité simultanée de nombreuses CSH. L'acquisition d'une mutation pré-leucémique dans un seul HSC (par exemple, DNMT3A, TET2) se traduit par un avantage prolifératif et une excroissance clonale d'un clone HSC avec toute la progéniture héritant de la même mutation, une maladie appelée CHIP. Des mutations supplémentaires (par exemple, NPM1, FLT3-ITD) transforment les CSH/progéniteurs pré-leucémiques au sein de ce clone en LSC authentiques. Les CSL peuvent survivre à la thérapie et ont la capacité de ré-initier le cancer. L'hétérogénéité génétique (sous-clones), l'hétérogénéité épigénétique (hiérarchies au sein des sous-clones) et la plasticité (médiée par l'environnement) contribuent à la diversité des LSC, à la résistance au traitement et à la rechute. Abréviations : CSH, Cellules souches hématopoïétiques saines ; CSL, Cellules souches hématopoïétiques pré-leucémiques ; LSC, cellules souches hématopoïétiques leucémiques ; CHIP, hématopoïèse de potentiel indéterminé. 

 

Le prix de la Fondation Gairdner pour la recherche biomédicale est décerné cette année à John Dick pour la découverte des cellules souches leucémiques et l'organisation hiérarchique des leucémies myéloïdes aiguës. Ses travaux ont jeté les bases du modèle de cellules souches cancéreuses avec de nombreuses implications cliniques pour les hémopathies malignes et les tumeurs solides. Andreas Trumpp, Simon Haas, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 5 avril 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsincellbiology #transsulfuration #homéostasie #cancer La transsulfuration, acteur mineur ou crucial pour l'homéostasie de la cystéine dans le cancer

 

La cystéine est impliquée dans une myriade de processus biochimiques et biologiques, comprenant notamment enzymes mitochondriaux, machinerie de traduction de l’ARNm, le métabolisme des lipides, la synthèse des protéines… Abréviations : ETC, chaîne de transport d'électrons ; GSH, glutathion ; Mito, mitochondrial ; ox., oxydé ; red, réduit ; ROS, espèces réactives de l'oxygène. 

La cystéine, un acide aminé contenant du thiol, est cruciale pour la synthèse de biomolécules contenant du soufre qui contrôlent de multiples activités cellulaires essentielles. Le métabolisme altéré de la cystéine a été lié à de nombreuses oncoprotéines conductrices et suppresseurs de tumeurs, ainsi qu'à des traits malins dans le cancer. La cystéine peut être acquise à partir de sources extracellulaires ou synthétisée de novo via la voie de transsulfuration (TSS). La disponibilité limitée de la cystine dans les fluides interstitiels tumoraux soulève la dépendance possible à la synthèse de novo de la cystéine via la TSS. Cependant, la contribution du TSS au métabolisme du cancer reste très controversée. Sur la base de découvertes récentes, nous offrons de nouvelles perspectives sur cette voie métabolique cruciale mais peu étudiée dans le cancer. Hai-Feng Zang, et al, dans Trends in Cell Biology, 29 mars 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsincellbiology #cancer #obésité #matriceextracellulaire Le remodelage de la matrice extracellulaire facilite la progression du cancer associé à l'obésité

Remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) des tissus adipeux (AT) dans l'obésité et son impact sur la progression tumorale. (A, B) Remodelage de la MEC dans le TA d’un individu mince (lean) et le TA d’un individu obèse (obese). Dans l'obésité, les macrophages sont recrutés vers le TA, où ils favorisent les réponses inflammatoires. Les myofibroblastes activés ainsi que les adipocytes produisent des composants MEC en excès. Ces facteurs MEC sont ensuite traités par réticulation ou dégradation protéolytique. (C) Le remodelage de la MEC dans AT dans l'obésité favorise la progression tumorale. En raison de la production et du dépôt dérégulés de MEC, la MEC se raidit et exerce une force de compression, stimulant la transduction de mécanosignalisation vers les cellules cancéreuses locales. Les composants de la MEC sont fragmentés de manière aberrante ; par la suite, les molécules dérivées de la MEC médient la prolifération des cellules cancéreuses et les réactions inflammatoires et fibrotiques de manière paracrine. Certains fragments de MEC peuvent affecter la progression des tumeurs distales par des actions endocriniennes. Abréviations : LOX, lysyl oxydase ; MMP, métalloprotéinases matricielles 

 

L'obésité, problème mondial de santé publique, est un important facteur de risque de maladies métaboliques et de plusieurs cancers. La fibro-inflammation des tissus adipeux (TA) est étroitement associée aux pathologies de l'obésité ; la production excessive ou incontrôlée de matrice extracellulaire (MEC) dans le TA joue un rôle crucial dans cette pathogenèse. La MEC est un composant essentiel et fonctionnel de divers tissus, fournissant un réseau mécanique et chimique de protéines qui contrôle la survie, le développement et la réparation des tissus. La MEC est étroitement réglementée et dynamiquement remodelée ; c'est un facteur important pour l'expansion du TA et peut entraîner des modifications de la forme physique et de la fonction biologique du TA. Ici, nous nous concentrons sur le remodelage de la MEC du TA et sur la façon dont il affecte la progression du cancer lié à l'obésité. Min Kim, Chaghu Lee, Jiryoung Park, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 17 mars 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#Cell #cancer #cartographie Cartographier le long chemin vers le cancer

Évolution clonale reconstruite. Visualisation de l'évolution clonale chez un hypothétique patient MPN* basée sur les résultats de Williams et al. Des cellules sanguines individuelles sont prélevées après le diagnostic et développées in vitro, et leurs génomes sont séquencés. Les mutations permettent une reconstruction partielle de l'évolution hématopoïétique. Les zones blanches représentent les cellules de type sauvage sans mutations conductrices qui constituent initialement l'intégralité de la population. Les cellules qui ont acquis un conducteur (par exemple, une mutation JAK2 à 9 ans) sont affichées dans différentes couleurs, et leur proportion dans la population est visualisée au fil du temps. Ici, une population de mutants JAK2 se développe et acquiert des altérations supplémentaires du conducteur telles qu'une mutation DNMT3A et une disomie uniparentale du chromosome 9p (9pUPD) au fil du temps. Des pilotes supplémentaires (par exemple, la mutation TET2 [violet]) peuvent également être acquis dans la population cellulaire normale restante. Le taux de mutation presque constant permet de traduire le temps mutationnel (axe des x, en haut) en temps chronologique (axe des x, en bas). Certaines sous-populations mutantes sont trop petites pour être échantillonnées, ou elles meurent avant l'échantillonnage (marquées par « conducteur éteint »). Des sous-populations mutantes suffisamment grandes sont échantillonnées ; leurs heures d'arrivée et leurs taux de croissance peuvent être estimés. Les mutations qui représentent la ligne de démarcation entre l'évolution normale des tissus et le cancer peuvent ne pas être claires. *MPN=Néoplasme Myélodysplasique 

 

Chaque cellule de notre corps accumule des mutations tout au long de la vie, et parfois une combinaison malheureuse de mutations conduit à l'initiation d’un cancer. Une nouvelle étude déduit des chronologies extraordinairement détaillées de l'évolution précancéreuse en séquençant des génomes unicellulaires chez des patients atteints de tumeurs malignes du sang, et a découvert que des mutations clés peuvent survenir des décennies avant le diagnostic. David M Cheek, Kamila Naxerova, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 mars 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsincellbiology #cancer #vieillissement #génétique #épigénétique Changements génétiques et épigénétiques partagés: liens entre vieillissement et cancer

Les changements liés à l'âge dans les cellules non malignes du microenvironnement tumoral modifient le comportement des cellules cancéreuses. Les fibroblastes sont un composant non malin principal du microenvironnement tumoral. Les fibroblastes sont exposés à des sources de dommages à l'ADN, notamment les rayons UV, le stress oxydatif et le processus de vieillissement ; ces dommages accumulés sont marqués par la présence de 7,8-dihydro-8-oxo-2′-désoxyguanosine (8-oxo-dG). De plus, la protéine de réparation par excision de bases APE-1 est régulée négativement avec l'âge, ce qui augmente encore la sensibilité aux dommages à l'ADN. Ces fibroblastes peuvent subir une sénescence cellulaire. Les cellules sénescentes sont caractérisées par la présence de foyers d'hétérochromatine associée à la sénescence (SAHF), des domaines spécialisés d'hétérochromatine qui contribuent au silence des gènes favorisant la prolifération ; ces cellules adoptent un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) dont il a été démontré qu'il favorise la croissance tumorale en augmentant la sensibilité des cellules cancéreuses aux dommages à l'ADN et en activant signalisation oncogénique. Le résultat final peut être soit une sénescence paracrine des cellules cancéreuses, bien que la promotion d'un phénotype de cellules cancéreuses à cycle lent soit associée à des cellules hautement invasives et résitantes à la thérapie, soit à une prolifération des cellules cancéreuses. 

 

Le vieillissement est un processus biologique universel qui augmente le risque de multiples maladies, dont le cancer. De plus en plus de preuves montrent que des altérations du génome et de l'épigénome, entraînées par des mécanismes similaires, se retrouvent à la fois dans les cellules âgées et les cellules cancéreuses. Dans cette revue, nous détaillons les changements génétiques et épigénétiques associés au vieillissement normal et les mécanismes responsables de ces changements. En mettant en évidence les altérations génétiques et épigénétiques dans le contexte de la tumorigenèse, de la progression du cancer et du microenvironnement tumoral vieillissant, nous examinons les impacts possibles du processus de vieillissement normal sur la transformation maligne. Enfin, nous examinons les implications des altérations génétiques et épigénétiques liées à l'âge dans les tumeurs et les patients pour le traitement du cancer. Daniel Zabransky, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne an avant-première, 7 février 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsincellbiology #chromatine #sénescence Contribution de la chromatine au phénotype sécrétoire associé à la sénescence

Fonctions multiformes du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP).

Les rôles bénéfiques (en vert) et néfastes (en violet) du SASP sont résumés. Les facteurs SASP spécifiques qui fonctionnent dans ces processus sont indiqués. Notez que les rôles bénéfiques et néfastes joués par les facteurs SASP spécifiques dépendent du contexte. Par exemple, l'IL6 est essentielle pour la reprogrammation cellulaire associée à la sénescence pendant le développement de l'embryon, tout en contribuant à la rechute et à la souche cancéreuse pendant la sénescence induite par la thérapie.

Les rôles bénéfiques (en vert) et néfastes (en violet) du SASP sont résumés. Les facteurs SASP spécifiques qui fonctionnent dans ces processus sont indiqués. Notez que les rôles bénéfiques et néfastes joués par les facteurs SASP spécifiques dépendent du contexte. Par exemple, l'IL6 est essentielle pour la reprogrammation cellulaire associée à la sénescence pendant le développement de l'embryon, tout en contribuant à la rechute et à la souche cancéreuse pendant la sénescence induite par la thérapie.

La sénescence cellulaire est un arrêt de croissance cellulaire stable. Les cellules sénescentes sont métaboliquement actives, comme en témoigne la sécrétion de cytokines inflammatoires, de chimiokines et de facteurs de croissance; c'est ce qu'on appelle le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Le SASP exerce une gamme de fonctions à la fois dans des états sains et dans des états pathologiques, ce qui est peut-être le mieux caractérisé dans les cancers et le vieillissement physique. Des études récentes ont démontré que la chromatine joue un rôle déterminant dans la régulation de la SASP à la fois par la transcription nucléaire et via la voie immunitaire innée cyclique GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulateur des gènes de l'interféron (STING) dans le cytoplasme. Ici, nous passons en revue ces mécanismes de régulation, en mettant l'accent sur les développements les plus récents dans le domaine. Nous soulignons les défis et les opportunités dans le développement d'approches d'intervention, telles que le ciblage des mécanismes de régulation de la chromatine, pour modifier le SASP en tant qu'approche émergente pour lutter contre les cancers et atteindre un âge avancé en bonne santé. Xue Hao, Chen Wang, Rugang Zhang, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne an avant-première, 7 janvier 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

 

#thelancetchildandadolescenthealth #pédiatrie #cancer #infection #neutropéniefébrile Dérivation d'un arbre de décision et validation externe d'une nouvelle règle de décision clinique (DISCERN-FN) pour prédire le risque d'infection sévère au cours de la neutropénie fébrile chez les enfants traités pour un cancer

Frottis sanguin (...) montrant une neutropénie importante.
Source icongraphique et légendaire:https://fr.wikipedia.org/wiki/Neutropénie

 

En 2017, des recommandations internationales ont proposé une nouvelle prise en charge de la neutropénie fébrile chez les enfants atteints de cancer, adaptée au risque d'infection sévère par des règles de décision clinique (RDC). Jusqu'à présent, aucune des RDCs proposée n'a été suffisamment performante dans les pays à revenu élevé pour être utilisée dans la pratique clinique. Notre étude visait à construire et valider une nouvelle RDC (DISCERN-FN) pour prédire le risque d'infection sévère chez les enfants atteints de neutropénie fébrile.

Nous avons réalisé deux études prospectives. Premièrement, une étude de dérivation prospective a inclus tous les épisodes de neutropénie fébrile chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) avec un diagnostic de cancer et recevant un traitement pour celui-ci qui ont été admis pour un épisode de neutropénie fébrile ; à l'exclusion des patients déjà traités par antibiotiques pour cet épisode, fébrile neutropénie non induite par chimiothérapie, ceux recevant des soins palliatifs, et ceux ayant une allogreffe de cellules souches depuis moins d'un an, du 1er avril 2007 au 31 décembre 2011 dans deux centres de cancérologie pédiatrique en France. Nous avons recueilli les antécédents médicaux des enfants, ainsi que des données cliniques et de laboratoire, et analysé leurs associations avec une infection grave. Le logiciel Sipina a été utilisé pour dériver la RDC en tant qu'arbre de décision. Deuxièmement, une étude de validation prospective, nationale et externe a été réalisée dans 23 centres du 1er janvier 2012 au 31 mai 2016. Le critère principal d’évaluation était la présence d’une infection sévère, définie par une bactériémie, une culture bactérienne positive provenant d'un site habituellement stérile, une infection à fort potentiel d'extension, ou une infection fongique invasive. La RDC a été appliquée a posteriori à tous les épisodes pour évaluer sa sensibilité, sa spécificité et son rapport de vraisemblance négatif.

L'ensemble de dérivation comprenait 539 épisodes de neutropénie fébrile (270 épisodes chez des patients atteints d'un cancer du sang [âge médian 7,5 ans, Intervalle Interquartile -IQR- 3,7–11,2 ; 158 (59 %) garçons et 112 (41 %) filles] et 269 chez patients atteints de tumeurs solides [âge médian 6,6 ans, IQR 2,9–14,2 ; 140 (52 %) garçons et 129 (48 %) filles]. Les variables significatives introduites dans l'arbre de décision étaient le type de cancer (tumeur solide versus cancer du sang), l'âge, la chimiothérapie à haut risque, le niveau de fièvre, la concentration en protéine C réactive (24 à 48 h après l'admission) et la numération leucocytaire et plaquettaire et procalcitonine (à l'admission et 24 à 48 h après l'admission). Pour l'ensemble de dérivation, la sensibilité de la RDC était de 98 % (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 93–100), sa spécificité de 56 % (51–61) et le rapport de vraisemblance négatif de 0,04 (0,01–0,15). 1806 épisodes de neutropénie fébrile ont été analysés dans l'ensemble de validation (âge moyen 8,1 ans [Déviation Standard -DS- 4,8], 1014 (56 %) garçons et 792 (44 %) filles), dont 332 (18 %, IC à 95 % 17 –20) étaient liés à une infection grave. Pour l'ensemble de validation, le RDC avait une sensibilité de 95 % (IC à 95 % 91-97), une spécificité de 38 % (36-41) et un rapport de vraisemblance négatif de 0,13 (0,08-0,21). Notre RDC a réduit le risque d'infection grave à une probabilité post-test de 0,8 % (IC à 95 % 0,2–2,9) dans l'ensemble de dérivation et de 2,4 % (1,5–3,9) dans l'ensemble de validation.

L'utilisation de notre RDC a considérablement réduit le risque d'infection grave après les tests dans les groupes de dérivation et de validation, ce qui suggère que ce RDC améliorerait suffisamment la pratique clinique pour être introduit dans des contextes appropriés. Mathilde Delebarre, PhD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Health, publication en ligne en avant-première, 3 décembre 2021.

Financement : Ligue Nationale contre le Cancer 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsincancer #microbioteetcancer Redessiner les frontières thérapeutiques : microbiote et cancer

Interactions microbiote-tumeur-hôte. Représentation visuelle de certains mécanismes clés et voies causales découverts dans le réseau hôte-tumeur-microbiote. Abréviations : DC, cellule dendritique ; GALT, tissu lymphoïde associé à l'intestin ; ICB, blocus des points de contrôle immunitaires ; IFN, interféron; LN, ganglion lymphatique ; mAb, anticorps monoclonal; MAMP, modèles moléculaires associés aux micro-organismes ; mLN, ganglion lymphatique mésentérique ; OMV, vésicules bactériennes de la membrane externe ; PGN, peptidoglycane; PRR, récepteur de reconnaissance de formes ; RIG-1, gène 1 inductible par l'acide rétinoïque; RLR, récepteurs de type RIG ; SCFA, acide gras à chaîne courte; TIL, lymphocyte infiltrant la tumeur; TLR, récepteur de type Troll; TME, microenvironnement tumoral; Tregs, cellules T régulatrices. 

Les rôles inattendus du microbiote dans le cancer remettent en cause les explications de la cancérogenèse qui se concentrent sur les propriétés intrinsèques à la tumeur. La plupart des tumeurs contiennent des bactéries et des virus, et le microbiote proximal et distal de l'hôte influence à la fois l'incidence du cancer et la réactivité thérapeutique. Poursuivant l'histoire de la recherche sur le cancer et les microbes, ces résultats soulèvent une question clé : dans quelle mesure le microbiote est-il pertinent pour l'oncologie clinique ? Nous abordons cela en évaluant de manière critique trois questions : comment le microbiote fournit un biomarqueur prédictif de la croissance du cancer et de la réactivité thérapeutique, le(s) rôle(s) causal(s) du microbiote dans le développement du cancer et comment les manipulations thérapeutiques du microbiote améliorent les résultats des patients atteints de cancer. Clarifier les aspects conceptuels et empiriques du microbiote associé au cancer peut orienter les recherches futures et guider sa mise en œuvre en oncologie clinique. Jonathan Sholl, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 26 novembre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ 

#trendsincancer #cancer #macropinocytose #traitement Le tissu cancéreux et son apport en fluides et nutriments : régulation et potentiel thérapeutique de la macropinocytose

Formation, maturation et trafic des macropinosomes. La construction de volants membranaires nécessite la polymérisation et la ramification coordonnées du cytosquelette d'actine corticale. Les forces de protrusion générées par ces réarrangements conduisent à la formation d'extensions membranaires qui se replient sur la membrane plasmique et encapsulent le liquide extracellulaire. La scission de la membrane plasmique permet aux vésicules endocytaires appelées macropinosomes d'entrer dans le cytosol où elles subissent un remodelage (rétrécissement et tubulation), facilitant leur tri et leur trafic. Les cargaisons de macropinosomes sont triées dans les premiers compartiments de l'endosome vers l'une des deux voies : la voie de dégradation, qui aboutit à la fusion avec le réseau lysosomal et l'hydrolyse ultérieure des cargaisons,ou la voie de recyclage, où les macropinosomes sont renvoyés vers la membrane plasmique via l'exocytose du recyclage des endosomes. 

La macropinocytose, un mécanisme endocytaire conservé au cours de l'évolution qui médie l'absorption en phase fluide non spécifique, est fortement régulée à la hausse par diverses voies oncogènes. Il est maintenant bien compris qu'une activité macropinocytaire élevée est une caractéristique de nombreuses tumeurs humaines, qui utilisent cette adaptation pour piéger les nutriments extracellulaires pour alimenter la croissance cellulaire. Dans le contexte du microenvironnement tumoral pauvre en nutriments, ce processus offre aux cellules tumorales une flexibilité métabolique. Cependant, la dépendance vis-à-vis de ce mécanisme de piégeage met également en lumière une vulnérabilité métabolique potentielle. En tant que tel, il existe un grand intérêt pour la compréhension des fondements moléculaires de la macropinocytose. Dans cette revue, nous discuterons des avancées les plus récentes dans la caractérisation de la macropinocytose : les voies qui la soumettent à régulation, sa contribution au tonus métabolique des cellules cancéreuses et son potentiel thérapeutique. Joseph Puccini, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 11 octobre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ 

#Cell #cancer #pointdecontrôleimmunitaire Caractéristiques de la réponse, de la résistance et de la toxicité au blocage des points de contrôle immunitaire

Evolution de notre compréhension des interactions cellulaires contribuant à l'immunité tumorale

La description de base de l'immunité antitumorale englobe la présentation de l'antigène tumoral aux cellules T via les cellules présentatrices d'antigène (APC) ou les cellules tumorales, suivie de l'activation des cellules T contre les cellules tumorales, qui implique un certain nombre de molécules co-stimulatrices et inhibitrices, notamment CD28, CTLA- 4 et PD-1. Au fil des ans, notre compréhension de l'immunité anti-tumorale a énormément évolué, grâce à l'identification de plusieurs autres molécules régulatrices sur ces types de cellules immunitaires et d'autres. APC, cellules présentatrices d'antigènes; MDSC, cellules suppressives dérivées des myéloïdes ; Treg, cellules T régulatrices; cellules NK, cellules tueuses naturelles; CMH, complexe majeur d'histocompatibilité ; TCR, récepteur des cellules T; CTLA4, protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques; PD-1, protéine de mort cellulaire programmée 1; PD-L1,2, protéine de mort-ligand programmé 1,2 ; ICOS, co-stimulateur de cellules T inductibles ; ICOSL, ligand ICOS; GITR, facteur de nécrose tumorale induit par les glucocorticoïdes ; GITRL, ligand GITR; LAG-3, gène d'activation lymphocytaire 3; BTLA, atténuateur de lymphocytes B et T ; HVEM, médiateur d'entrée du virus de l'herpès ; VISTA, suppresseur d'Ig à domaine V de l'activation des lymphocytes T ; VISTAL, Ligand VISTA; TIM3, domaine d'immunoglobuline de cellule T et domaine de mucine 3; CEACAM-1, molécule d'adhésion cellulaire liée à l'antigène carcinoembryonnaire 1; TGIT, Ig des cellules T et domaine ITIM.

 

Des progrès sans précédent ont été réalisés dans le traitement du cancer grâce à l'utilisation du blocage des points de contrôle immunitaire (ICB). Cependant, les réponses sont limitées à un sous-ensemble de patients, et les événements indésirables liés au système immunitaire (EIIR) peuvent être problématiques, nécessitant l'arrêt du traitement. Des informations itératives sur les facteurs intrinsèques et extrinsèques à l'hôte qui ont un impact sur la réponse et la toxicité de l'ICB sont indispensables. Notre compréhension de l'impact des facteurs intrinsèques à l'hôte (tels que le génome de l'hôte, l'épigénome et l'immunité) a considérablement évolué au cours de la dernière décennie, avec une meilleure compréhension de ces facteurs et de la co-évolution tumorale et immunitaire. De plus, nous commençons à comprendre l'impact des expositions aiguës et cumulatives - à la fois internes et externes à l'hôte (c'est-à-dire l'exposome) - sur la physiologie de l'hôte et la réponse au traitement. Ensemble, ils représentent les caractéristiques actuelles de la réponse, de la résistance. Golnaz Morad, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 octobre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#Cell #cellule #atlascellulaire #écosystèmecellulaire #tumeursolideprimaire Atlas d'états cellulaires et d'écosystèmes cliniquement distincts dans les tumeurs solides humaines

"(...) Appliqué à 12 lignées cellulaires majeures dans 16 types de carcinome humain, Ecotyper a idendifié 69 états cellulaires définis par transcription (...)" 

 

Déterminer comment les cellules varient avec leur environnement de signalisation local et s'organisent en communautés cellulaires distinctes est essentiel pour comprendre des processus aussi divers que le développement, le vieillissement et le cancer. Nous présentons ici EcoTyper, un cadre d'apprentissage automatique pour l'identification et la validation à grande échelle des états cellulaires et des communautés multicellulaires à partir de données d'expression génique en vrac, unicellulaires et spatialement résolues. Appliqué à 12 lignées cellulaires majeures dans 16 types de carcinome humain, EcoTyper a identifié 69 états cellulaires définis par transcription. La plupart des états étaient spécifiques au tissu néoplasique, omniprésents dans tous les types de tumeurs et significativement pronostiques. En analysant les modèles de concommitance de différentes états cellulaires, nous avons découvert dix communautés multicellulaires cliniquement distinctes avec une conservation étonnamment forte, dont trois avec des éléments myéloïdes et stromales liés à une survie défavorable, une enrichie en tissu normal et deux associées au développement précoce du cancer. Cette étude élucide les unités fondamentales de l'organisation cellulaire dans le carcinome humain et fournit un cadre pour le profilage à grande échelle des écosystèmes cellulaires dans n'importe quel tissu. Bogdan A. Luca, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 septembre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsincellbiology #matrisome #nichemétastatique Un pépin dans la matrice : des matrisomes spécifiques d'organes dans des niches métastatiques

Cellules qui modifient le matrisome dans les microenvironnements tumoraux

Les cellules de la niche métastatique, y compris les cellules stromales, les cellules immunitaires et les cellules cancéreuses, présentent une diaphonie dynamique et réciproque qui modifie la matrice extracellulaire (ECM). Cellules stromales : l'activation des populations de cellules stromales entraîne une surproduction de composants de la ECM et un remodelage dérégulé de la ECM. Ces populations stromales comprennent des fibroblastes résidents, des cellules stromales mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse et des cellules stromales résidentes du pancréas et du foie, qui sont activés en fibroblastes associés au cancer (CAFs) ainsi que d'autres cellules stromales résidentes spécifiques d'organes, y compris les ostéoblastes et les ostéoclastes dans l'os et les péricytes dans le poumon. Ces cellules stromales activées produisent également des facteurs de signalisation qui soutiennent les cellules cancéreuses et recrutent des cellules immunitaires et affectent leur phénotype fonctionnel. Cellules immunitaires : en plus de leur rôle établi dans la création de tumeurs primaires pro-inflammatoires et immunosuppressives favorisant les métastases et de microenvironnements métastatiques, les cellules immunitaires résidentes et recrutées favorisent également l'activation des cellules stromales. De plus, les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral peuvent moduler directement la ECM en produisant des protéines matricielles et des facteurs associés à la matrice. Cellules cancéreuses : les cellules cancéreuses produisent une pléthore de molécules de signalisation, de cytokines, de chimiokines et de composants de la ECM pour moduler leur microenvironnement tumoral local. Ces facteurs, qu'ils soient sécrétés directement ou conditionnés dans des vésicules extracellulaires (EV), peuvent également atteindre l'organe métastatique et provoquer des modifications de la ECM pour établir une niche prémétastatique (PMN) hospitalière. De plus, les cellules tumorales disséminées peuvent également établir une niche métastatique dans l'environnement de leurs organes cibles en utilisant ces mécanismes.

La modification de la matrice extracellulaire (MEC) est un aspect essentiel du développement d'une niche d'organe favorable aux métastases. Des travaux récents sur les changements de la MEC qui facilitent les métastases ont révélé des façons dont les différentes niches d'organes métastatiques sont similaires ainsi que les caractéristiques distinctes qui les rendent uniques. Dans cette revue, nous présentons des découvertes récentes concernant la manière dont les modifications de la MEC soutiennent les métastases dans quatre sites métastatiques fréquents : le poumon, le foie, les os et le cerveau. Nous discutons des façons dont ces modifications sont partagées entre les organes métastatiques ainsi que des caractéristiques spécifiques à chaque emplacement. Nous discutons également des domaines d'innovation technique qui pourraient être avantageux pour la recherche future et des domaines d'enquête qui méritent une investigation plus approfondie. Sarah K. Deasy, Neta Erez, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 1^er septembre 2021 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsinpharmacologicalsciences #aminopeptidase2 #cancer #obésité #autoimmunité Cibler la méthionine aminopeptidase 2 dans le cancer, l'obésité et l'auto-immunité

Nonezymatic activity = Activité non-enzymatique
Aminopeptidase activity = Activité aminopeptidasique
La méthionine aminopeptidase 2 (MetAP2) a deux rôles fonctionnels distincts médiés par deux domaines protéiques différents. MetAP2 clive l'initiateur méthionine (iMet) des peptides naissants, réalisé par le domaine catalytique, tandis que le domaine polychargé N-terminal se lie au facteur d'initiation eucaryote 2-α (eIF2α), le protégeant de la phosphorylation inhibitrice par la kinase eIF2 et favorisant la traduction.

Depuis plus de trois décennies, la méthionine aminopeptidase 2 (MetAP2) est une cible médicamenteuse provisoire pour le traitement du cancer, de l'obésité et des maladies auto-immunes. À l'heure actuelle, aucun inhibiteur de MetAP2 (MetAP2i) n'a encore atteint la clinique, malgré les investissements considérables des grandes sociétés pharmaceutiques. Ici, nous résumons les séries clés de MetAP2i développées à ce jour et discutons de leur développement clinique, de leurs progrès et de leurs problèmes. Nous fusionnons les connaissances actuellement disparates concernant le mécanisme d'action de MetAP2i et discutons des divergences entre les études variées. Enfin, nous soulignons les lacunes actuelles dans les connaissances qui doivent être comblées pour permettre le développement réussi d'inhibiteurs de MetAP2 en milieu clinique. Andrea Goya Grocin, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 23 août 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #interactionsneurovasculaires #modèleinvitro Lien neurovasculaire périphérique : panorama des interactions et modèles in vitro

Illustrations du réseau de vaisseaux (A) et de nerfs (B) dessinées par André Vésale, un anatomiste et médecin flamand du XVIe siècle. (C) Exemple de vaisseaux (rouge) et de nerfs (vert) suivant un chemin similaire. (D) Illustration des vasa nervorum, montrant comment les vaisseaux recouvrent les nerfs périphériques. (a–c) ont été extraits de Carmeliet et al. (2005) et (d) de Mizisin et al. (2011) (…).

Les nerfs et les vaisseaux sanguins (VS) établissent de vastes réseaux arborisés pour innerver les tissus et fournir de l'oxygène/un soutien métabolique. Les signaux de développement dirigent la formation de ces schémas complexes et souvent superposés, qui reflètent des interactions étroites au sein du système neurovasculaire périphérique. Outre la dépendance mutuelle pour survivre et fonctionner, les nerfs et les VS partagent plusieurs récepteurs et ligands, ainsi que des principes de différenciation, de croissance et d'orientation. Les interactions neurovasculaires (NV) sont maintenues à l'âge adulte et sont essentielles à certains mécanismes de régénération, comme la cicatrisation des plaies. Dans des situations pathologiques (par exemple, diabète sucré de type 2), le système NV peut être gravement perturbé et devenir dysfonctionnel. La croissance neuronale et la vascularisation indésirables sont également associées à la progression de certaines pathologies, telles que le cancer et l'endométriose. Dans cette revue, nous décrivons les interactions NV fondamentales dans le développement, en soulignant les similitudes entre les réseaux et les mécanismes de câblage. Nous décrivons également la contribution NV aux processus régénératifs et aux dysfonctionnements pathologiques potentiels. Enfin, nous donnons un aperçu des modèles in vitro actuels utilisés pour reproduire et étudier l'écosystème NV, en abordant les limites actuelles et les perspectives futures. Alfonso Malheiro, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 11 juin 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#Cell #cancer #immunité #gelsoline #DNGR-1La gelsoline sécrétée inhibe la présentation croisée dépendante du DNGR-1 et l'immunité contre le cancer

immune escape, échappement immunitaire; dead cancer cell, cellule cancéreuse morte; neoantigen associated with actin, néoantigène associé à la F-actine; cross-presentation, présentation croisée

On pense que la présentation croisée d'antigènes provenant de cellules tumorales mortes par des cellules dendritiques conventionnelles de type 1 (cDC1) est à la base de l'amorçage des cellules T CD8+ anticancéreuses. cDC1 exprime des niveaux élevés de DNGR-1 (…), un récepteur qui se lie à l'actine F exposée par les débris de cellules mortes et favorise la présentation croisée des antigènes associés. Ici, nous montrons qu’une protéine extracellulaire secrétée, la gelsoline (sGSN), diminue la liaison du DNGR-1 à l'actine F et la présentation croisée des antigènes associés aux cellules mortes par les cDC1. Les souris déficientes en sGSN présentent une résistance aux tumeurs transplantables dépendante du DNGR-1, en particulier celles des tumeurs exprimant des néoantigènes associés au cytosquelette d'actine. Ces souris présentent en outre une plus grande réactivité à l'immunothérapie anticancéreuse. Dans les cancers humains, des niveaux inférieurs de transcrits sGSN intratumoraux, ainsi que la présence de mutations dans les protéines associées au cytosquelette d'actine, sont associés à des signatures d'immunité anticancéreuse et à une survie accrue des patients. Nos résultats révèlent une barrière naturelle à la présentation croisée des antigènes cancéreux qui atténue les réponses des cellules T CD8+ anti-tumorales. Evangelos Giampazolinas, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 juin 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#cell #microenvironnementosseux #cancer #métastases Le microenvironnement osseux fortifie les processus de dissémination des métastases

 

Direct Metastasis = Métastase Directe
Epigenomic Reprogramming = Reprogrammation Epigénomique
Secondary Metastasis = Métastase Secondaire
Platicity = Plasticité
Stemness = Capacité Génératrice

La métastase a longtemps été considérée comme l’étape finale de la progression tumorale. Cependant, de récentes études génomiques suggèrent que beaucoup des métastases sont initiées par une nouvelle propagation d’autres métastases. Cependant, les modèles pré-cliniques relatives à ce phénomène manquent, et les mécanismes sous-jacents sont incertains. À l’aide de différentes approches, comprenant la parabiose comme technique expérimentale et le système à code barre évolué, nous avons démontré que le microenvironnement osseux facilite la poursuite de la dissémination métastatique des cellules cancéreuses du sein et de la prostate ; et, ce faisant, l’établissement de métastases secondaires multi-organes. Nous dévoilons ici que cet effet de stimulation métastatique est dirigé par une reprogrammation épigénomique qui confère des propriétés analogues à celles des cellules souches pour ce qui est de la dissémination des cellules cancéreuses à partir de lésions osseuses. Ensuite, nous dévoilons que c’est l’activité augmentée de EZH2* qui est médiatrice des capacités génératrices de cellules souches et métastatiques augmentées. Les mêmes résultats s’appliquent également aux populations dérivées d’une cellule unique, indiquant des mécanismes distincts de ceux présidant à la sélection clonale. Pris dans leur ensemble, nos travaux révèlent le rôle crucial du microenvironnement osseux dans l’évolution des métastases jusque là méconnu et élucidons le processus de reprogrammation épigénomique à l’origine des métastases se diffusant vers de multiples organes, caractéristique de la maladie en phase terminale. Weijie Zhang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 19 avril 2021

*EZH2 = La protéine EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) est la sous-unité catalytique du PRC2 (polycomb repressive complex 2) [Wikipedia].

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #cancer #génome #hétérogénéitéintratumorale Caractérisation de l’hétérogénéité intra-tumorale à partir de 2 658 génomes de cancers humains

PCAWG-11: Hétérogénéité du cancer et évolution

 

L’hétérogénéité intra-tumorale (ITH) est un mécanisme de résistance aux traitements ; elle représente donc un important défi sur le plan clinique. Cependant, son étendue, ses origines, et les moteurs de la propagation de l’ITH à tous les types de cellules cancéreuses ne sont que peu connus. Pour évoquer cette question, nous avons caractérisé de façon approfondie l’ITH des séquences de génome entier de 2 658 échantillons de cancers issus de 38 types de cancers. Presque tous les échantillons pourvoyeurs d’informations (95.1%) recèlent des preuves d’expansion sous-clonales pourvues de ramifications relationnelles entre les sous-clones. Nous observons une sélection positive de mutations sous-clonales motrices dans presque tous les types de cancers observés et identifions des profils sous-clonaux de mutations géniques motrices, de fusions, de variantes structurelles, d’altérations du nombre de copies de même que des changements dynamiques dans les processus mutationnels entre les expansions sous-clonales. Nos résultats soulignent l’importance de l’ITH et celle de ses forces motrices dans l’évolution tumorale et fournissons des ressources portant sur les événements sous-clonaux observés sur les données de séquences du génome entier d’analyse de tous les types de cancers. Stefan C. Dentro, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 avril 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancercolorectalmétastasé #pembrolizumab #qualitédevie #Qualité de vie liée à la santé chez les présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé traités au pembrolizumab en première intention versus chimiothérapie (KEYNOTE-177) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

 

Micrographie d'un adénocarcinome colorectal montrant de mauvaises nécroses.
Source iconographique et légendaire:  https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer

Dans l’étude KEYNOTE-177, la monothérapie au pembrolizumab a fourni des améliorations statistiquement significatives et pertinentes sur le plan clinique en termes de survie sans progression de la pathologie versus chimiothérapie comme traitement de première ligne chez des patients présentant une instabilité microstatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé. Afin de conforter les résultats d’efficacité et de sécurité obtenus lors de l’étude KEYNOTE-177, les résultats de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) sont rapportés ici.

KEYNOTE-177 est un essai de phase 3 randomisé en ouvert réalisé dans 192 centres de traitement du cancer situés dans 23 pays, chez des patients âgés de 18 ans et plus présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, avec un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status dans le texte) de 0 ou 1 ; et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique préalable contre la maladie métastasée. Les patients éligibles étaient répartis au hasard (1:1) par le truchement d’un système internet vocal interactif centralisé pour recevoir 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie au choix de l’investigateur (mFOLFOX6 [leucovorine, fluorouracile, et oxaliplatine] ou FOLFRIRI [leucovorine, fluorouracile, et irinotecan] par voie intraveineuse toutes les 2 semaines avec ou sans bevacizumab ou cetuximab par voie intraveineuse). À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie (dont il a déjà été rendu compte ailleurs) et la survie globale (donnée dont il est rendu compte au moment de l’analyse conclusive). Les résultats de QVLS ont été évalués comme critères exploratoires préspécifiés. L’analyse de population a pris en compte tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l’étude et qui avaient subi au moins une évaluation QVLS. Les résultats obtenus au QVLS étaient exprimés comme la moyenne du changement observé à la semaine 18 à partir de la ligne de base, des réponses aux questionnaires de Qualité de Vie (…) EORTC QLQ-C30), de Qualité de Vie en cas de cancer colorectal (EORTC QLQ-CR29), et d’échelle d’évaluation visuelle analgique de la santé (EQ-5D-3L) ; Les principaux paramètres mesurés étant l’état de santé global/ressenti de qualité de vie (GHS/QOL), la fonctionnalité sur le plan physique, social et la fatigue, ainsi que les scores d’incontinence urinaire (…). Le seuil d’une différence significative sur le plan clinique au test EORTC QLQ-C30 était fixée 5-8 points. L’essai est toujours en cours ; son recrutement est clos.

Entre le 11 février 2018 et le 19 février 2018, 307 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir le pembrolizumab (n=153) ou la chimiothérapie (n=154). L’analyse HRQOL a été réalisée sur une population de 294 patients (152 recevant le pembrolizumab et 142 recevant le la chimiothérapie). La période médiane de temps écoulé entre la randomisation et la fermeture de la base de données pour analyse était de 32.4 mois (Intervalle Interquartile -IQR 27.7 – 37.8). Le changement moyen calculé par la méthode des moindres carrés (LSM) de la ligne de base à la semaine 18 a montré des changements significatifs sur le plan clinique des scores EORTC QLQ-C30 GHS/QOL avec le pembrolizumab versus chimiothérapie (différence LSM intergroupe 8.96  [Intervalle de Confiance -IC- 95% 4.24-13.69] ; valeur -test bilatéral- de p=0.0002). La période médiane de temps jusqu’à détérioration de l’état de santé était plus long sous pembrolizumab versus chimiothérapie pour GHS/QOL (hazard ratio 0.61 [IC 95% 0.38-0.98] ; valeur -test unilatéral- de p=0.019). (…).

La monothérapie au pembrolizumab a produit des améliorations significatives en HRQOL en comparaison de la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastasé avec instabilité satellitaire ou déficience de la réparation des mésappariements. Ces données, parallèlement à celles relatives au bénéfice clinique, soutiennent la prescription du pembrolizumab comme option de traitement de première intention pour cette population. Thierry André, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1^er avril 2021

Financement : Merck Sharp & Dohme, filiale de Merck & Co, Kenylworth, NJ, USA

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ