#thelancetoncology #adénocarcinomedeloeusophage #trastuzumab Trastuzumab avec traitement trimodal de l'adénocarcinome de l'œsophage avec surexpression de HER2 (NRG Oncology/RTOG 1010) : un essai multicentrique, randomisé, de phase 3

Adénocarcinome de l'oesophage.L’image montre un épithélium squameux normal (à droite de l'image) et un adénocarcinome (à gauche de l'image). L'adénocarcinome a une morphologie typique ; il est composé d'amas cohésifs de cellules disposées en glandes et présente les caractéristiques cytologiques d'une tumeur maligne (taille nucléaire variable, coloration nucléaire et forme nucléaire). Les mitoses, dans les cellules, sont abondantes. 

Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Esophageal_adenocarcinoma_-_low_mag.jpg

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal dirigé contre HER2 (également appelé ERBB2). L'objectif principal de l'essai NRG* Oncology/RTOG-1010 était d'établir si le trastuzumab améliore la survie sans maladie lorsqu'il est associé à un traitement trimodal (paclitaxel plus carboplatine et radiothérapie, suivi d'une intervention chirurgicale) chez les patients atteints d'un adénocarcinome de l'œsophage non traité surexprimant HER2.

NRG Oncology/RTOG-1010 était un essai ouvert, randomisé, de phase 3 dont les patients participants provenaient de 111 institutions affiliées au NRG aux États-Unis. Les patients éligibles étaient des adultes (âgés de ≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome de l'œsophage confirmé pathologiquement récemment diagnostiqué, de stade T1N1–2 ou T2–3N0–2 selon l'American Joint Committee on Cancer 7e édition, et avec un indice de performance de Zubrod de 0–2. Les patients ont été stratifiés par adénopathie (non versus oui [absence de maladies cœliaque] versus oui [ maladie cœliaque présente ≤ 2 cm]) et répartis au hasard (1:1) pour recevoir du paclitaxel par voie intraveineuse hebdomadaire (50 mg/m² par voie intraveineuse pendant 1 h) et du carboplatine (zone sous la courbe 2, par voie intraveineuse en 30–60 min) pendant 6 semaines avec radiothérapie 50·4 Gy en 28 fractions (chimioradiothérapie) suivie d'une chirurgie, avec ou sans trastuzumab par voie intraveineuse (4 mg/kg la première semaine, 2 mg/kg par semaine pendant 5 semaines pendant la chimioradiothérapie, 6 mg/kg une fois avant la chirurgie et 6 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 13 cycles de traitements commençant 21 à 56 jours après la chirurgie). Le critère d'évaluation principal, la survie sans maladie, a été défini comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès ou la première persistance ou récidive de la maladie locorégionale, les métastases à distance ou la deuxième tumeur maligne primaire. Les analyses ont été faites en intention de traiter modifiée. (…) Le recrutement des patients pour cet essai est maintenant terminé, le suivi est toujours en cours.

606 patients ont été convoqués pour l'évaluation HER2 du 30 décembre 2010 au 10 novembre 2015, et 203 patients éligibles HER2-positifs ont été recrutés et assignés au hasard à la chimioradiothérapie plus trastuzumab (n = 102) ou à la chimioradiothérapie seule (n = 101). La durée médiane de suivi était de 2,8 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 1,4–5,7). La survie médiane sans récidive était de 19,6 mois (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 13,5–26,2) avec la chimioradiothérapie plus le trastuzumab, contre 14,2 mois (10,5–23,0) pour la chimioradiothérapie seule (risque relatif 0,99 [IC 95 % 0·71–1·39], P_{test log rank} =0·97). Des événements indésirables de grade 3 liés au traitement sont survenus chez 41 (43 %) des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab versus 52 (54 %) des 96 patients du groupe chimioradiothérapie et des événements de grade 4 sont survenus chez 20 (21 %) versus 21 (22 %). Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou pire les plus fréquents pour les deux groupes étaient des troubles hématologiques (53 [56 %] des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab contre 55 [57 %] des 96 patients du groupe chimiothérapie) ou des troubles gastro-intestinaux (28 [29 %] contre 20 [21 %]). 34 (36 %) des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab et 27 (28 %) des 96 patients du groupe chimioradiothérapie seule ont présenté des événements indésirables graves liés au traitement. Il y a eu huit décès liés au traitement : cinq (5 %) des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab (fistule bronchopleurale, fuite anastomotique œsophagienne, infection pulmonaire, mort subite et décès non spécifié) et trois (3 %) des 96 dans le groupe chimioradiothérapie (deux défaillances multiviscérales et une septicémie).

L'ajout du trastuzumab à la chimioradiothérapie néoadjuvante pour le cancer de l'œsophage surexprimant HER2 n'a pas été efficace. Le trastuzumab n'a pas entraîné d'augmentation des toxicités, ce qui suggère que de futures études le combinant avec ou utilisant d'autres agents ciblant HER2 dans le cancer de l'œsophage sont justifiées. Prof Howard P Safran, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne avant-première, 14 janvier 2022

*NRG=Nonprofit Research Group

Financement : National Cancer Institute et Genentech

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

 

 

#thelancetgastroenterologyandhepatology #adénocarcinomegastrique #paclitaxel #ramucirumab Efficacité et tolérance du paclitaxel hebdomadaire avec ou sans ramucirumab comme traitement de deuxième intention dans la prise en charge de l'adénocarcinome gastrique de la jonction gastro-œsophagienne avancé (RAINBOW-Asia) : un essai de phase 3 randomisé, multicentrique, en double aveugle

Anatomie de l'estomac. On distingue notamment le corps de l'estomac [1] et le cardia [6] (ou jonction gastro-oesophagienne).
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Endobrachyoesophage

 

Dans l'étude mondiale de phase 3 RAINBOW, le ramucirumab plus paclitaxel a significativement amélioré la survie globale par rapport au placebo plus paclitaxel chez les patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne (JGE) avancé. RAINBOW-Asia, une étude de transition avec une conception similaire à RAINBOW, visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité du ramucirumab plus paclitaxel pour l'adénocarcinome gastrique avancé ou JGE chez les patients asiatiques, principalement chinois.

RAINBOW-Asia était un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans 32 centres en Chine, en Malaisie, aux Philippines et en Thaïlande. Les patients adultes (≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome gastrique métastatique ou localement avancé, non résécable ou d'un JGE qui ont déjà reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine-platine ont été randomisés avec un système de réponse Web interactif centralisé dans un rapport 2:1 pour recevoir du ramucirumab 8 mg/kg ou un placebo par voie intraveineuse les jours 1 et 15 plus paclitaxel 80 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et de la présence de métastases péritonéales. Les co-critères principaux étaient la survie sans progression et la survie globale. Des analyses d'efficacité ont été effectuées dans la population en intention de traiter, et l'analyse de l'innocuité a inclus des patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. Cet essai (…) est à ce jour achevé.

Entre le 2 mars 2017 et le 30 juin 2020, 440 patients ont été randomisés pour recevoir du ramucirumab plus paclitaxel (n=294) ou un placebo plus paclitaxel (n=146). La survie médiane sans progression était de 4,14 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 3,71–4,30) dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel par rapport à 3,15 mois (2,83–4,14) dans le groupe placebo plus paclitaxel (risque relatif [RR] 0,765, IC 95 % 0,613-0,955, p=0,0184). La survie globale médiane était de 8,71 mois (IC 95 % 7,98-9,49) dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel et de 7,92 mois (6,31-9,10) dans le groupe placebo plus paclitaxel (RR 0,963, IC à 95 % 0,771-1,203, p=0,7426). Les événements indésirables de grade 3 ou pire survenus pendant le traitement les plus fréquents ont été une diminution du nombre de neutrophiles (159 [54 %] des 293 patients dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel vs 56 [39 %] des 145 dans le groupe placebo plus paclitaxel), une diminution du sang blanc numération cellulaire (127 [43%] vs 42 [29 %]), anémie (46 [16%] vs 24 [17%]), hypertension (21 [7%] vs neuf [6%]) et neutropénie fébrile (18 [6%] vs un [<1%]).

Ces résultats, ainsi que les résultats de RAINBOW, soutiennent l'utilisation du ramucirumab plus paclitaxel comme traitement de deuxième intention dans une population à prédominance chinoise présentant un adénocarcinome gastrique avancé ou GEJ. Prof Rui-Hua Xu, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 6 octobre 2021

Financement : Eli Lilly and Company, USA

Source: The Lancet Online / Préparation post: NZ

#thelancetoncology #cancerovarien #bevacizumab Traitement combiné à base de bevacizumab et de platine du cancer ovarien récidivant : essai ouvert, de phase 3, randomisé

Cancer Ovarien de Stade 2A au Stade 2C. Au Stade 2A, la tumeur ovarienne est perceptible au delà des stricts contours de l'ovaire; au Stade 2B, le cancer s'est étendu à l'intestin et à la vessie; au stade 2C, les cellules cancéreuses sont présentes dans les fluides de l'abdomen
Bowel = Intestin
Bladder = Vessie
Source iconographique et légendaire:
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_stage_2A_to_2C_ovarian_cancer_CRUK_214.svg

Le traitement approuvé du cancer ovarien récidivant, administrable lors d'un retraitement à base de platine, inclut une combinaison comprenant du bevacizumab (c’est-à-dire bevacizumab combiné à carboplatine-paclitaxel ou carboplatine-gemcitabine) ou le régime de traitement le plus actif ne comprenant pas le bevacizumab : doxorubicine liposomale avec carboplatine – pegylatée. Le but de cet essai était d’évaluer par comparaison directe du traitement standard comprenant du bevacizumab versus traitement standard doxorubicine liposomale avec carboplatine – pegylatée combinée avec du bevacizumab.

Cet essai de phase 3 multicentrique ouvert, randomisé, a été réalisé dans 159 centres de traitement universitaires situés en Allemagne, France, Australie, Autriche, et Royaume-Uni. Les patientes éligibles ( d’âge ≥ 18 ans ) étaient atteints de carcinome ovarien épithélial, péritonéal primaire, ou carcinome  des trompes de Fallope histologiquement confirmés ; avaient présenté une récidive de leur maladie plus de 6 mois après leur traitement en première ligne de chimiothérapie à base de platine, et un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. 

Les patientes étaient stratifiées par intervalle de pause dans leur traitement au platine, présence de tumeur résiduelle, traitement antiangiogénique précédent, et par nationalité. 

La randomisation des patientes a été réalisée par un système centralisé de répartition aléatoire 1:1 par blocs de deux, quatre, ou six, pour recevoir six cycles de bevacizumab (15 mg/kg, jour 1) plus carboplatine (aire sous la courbe de concentration [AUC] 4, jour 1) + gemcitabine (1 000 mg/m² aux jours 1 et 8) toutes les 3 semaines ou six cycles de bevacizumab (10 mg/kg aux jours 1 et 15) + carboplatine (AUC 5, jour 1) + doxorubicine liposomale pégylatée (30 mg/m² au jour 1) toutes les 4 semaines, suivi de l’administration d’un traitement de maintien au bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines dans les deux groupes) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. 

L’essai était réalisé en ouvert, sans mise à l'aveugle des groupes de traitement. 

Le critère principal était la survie sans progression évaluée par l’investigateur, selon les critères RECIST version 1.1. 

Les données d’efficacité ont été analysées dans la population en intention de traiter. La sécurité de l’essai était analysée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 30 août 2013 et le 31 juillet 2015, 682 patients éligibles ont été recrutés et répartis au hasard dans les groupes : 345 d’entre eux ont constitué le groupe de patients recevant la [doxorubicine + carboplatine pégylatée combinée au bevacizumab] (groupe expérimental) et 337 le groupe de patients recevant le cocktail [carboplatine - gemcitabine - bevacizumab] (groupe standard). 

La durée médiane de suivi (…) était de 12.4 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 8.3-21.7) dans le groupe expérimental et de 11.3 mois (8.0-18.4) dans le groupe standard, à la date de rendu des données (10 juillet 2018). 

La médiane de survie sans progression était de 13.3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 11.7-14.2) dans le groupe expérimental et de 11.3 mois (8.0-18.4) dans le groupe standard (hazard ratio 0.81, IC 95% 0.68-0.96 ; p=0.012). 

Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément rencontrés étaient hypertension (88 [27%] patients sur 332 dans le groupe expérimental versus 67 [20%] patients sur 329 dans le groupe standard et neutropénie (40 [12%] versus 73 [22%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 33 (10%) patients sur 332 dans le groupe expérimental et chez 28 (9%) patients sur 329 dans le groupe standard. Des décès liés aux traitements sont survenus chez un patient du groupe expérimental (<1% ; perforation intestinale grave) et chez deux patients du groupe standard (1% ; un syndrome de démyélinisation osmotique et une hémorragie intracrânienne).

Le traitement combiné [(carboplatine pégylatée + doxorubicine) – bevacizumab] représente une nouvelle option de traitement standard du cancer ovarien récidivant chez des patientes éligibles aux traitements platine. Prof Jacobus Pfisterer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 avril 2020

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cathéteràballon #agentactif #lésiondescoronaires Cathéter à ballon enduit d’un agent actif pour le traitement de lésions de novo des artères coronaires chez des patients à haut risque élevé d’hémorragie (DEBUT) : essai de non-infériorité randomisé en simple aveugle

Cathéter à ballon enduit d'un agent actif.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Taxus_stent_FDA.jpg

La technique d’intervention coronarienne percutanée chez des patients à haut risque d’hémorragie n’existe pas à ce jour. L’hypothèse de l’essai DEBUT était que l’intervention coronarienne percutanée à l’aide de cathéter à ballon enduit d’un agent actif n’est pas inférieure à l’intervention coronaire percutanée à l’aide d’une endoprothèse à métal nu sur cette population.

L’essai DEBUT est un essai de non-infériorité, randomisé en simple aveugle, réalisés dans cinq sites situés en Finlande. Les patients étaient éligibles s’ils présentaient une lésion ischémique de novo de l’artère coronaire ou d’un pontage coronarien pouvant être traités à l’aide de cathéter à ballon enduit d’un agent actif, s’ils présentaient au moins un facteur de risque d’hémorragie, avec un diamètre de référence du vaisseau de 2.5-4.0 mm. (…). Après prédilatation réussie de la lésion cible, les patients étaient répartis au hasard (1:1), à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur, à une intervention coronarienne percutanée à l’aide d’un cathéter à ballon enduit de paclitaxel et iopromide ou à l’aide d’un stent à métal nu. Le critère principal était la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs à 9 mois. La non-infériorité était déclarée si la différence de risque absolu n’était pas supérieure à 3%. Toute les analyses prévues à l’avance étaient réalisées dans la population en intention-de-traiter. (…).

Entre le 22 mai 2013 et le 16 janvier 2017, 220 patients ont été recrutés pour l’étude ; 208 patients ont bénéficié d’une intervention coronarienne percutanée à l’aide d’un cathéter enduit d’un agent actif (n=102) ou d’un stent à métal nu (n=106). A 9 mois, des événements indésirables graves étaient survenus chez un patient (1%) dans le groupe cathéter à ballon enduit d’un agent actif et chez 15 patients dans le groupe endoprothèse en métal nu (différence absolue de risque = -13,2 points de pourcentage [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -6.2 à -21.1], risque relatif 0.07 [IC 95% de 0.01 à 0.52] ; p<0.00001 pour la non-infériorité et p=P.00034 pour la supériorité). Deux événements thrombotiques sont survenus sur les endoprothèses dans le groupe endoprothèse à métal nu ; alors qu’aucun événement de fermeture abrupte d’un vaisseau n’est survenu dans le groupe cathéter à ballon enduit d’un agent actif.

Les interventions coronariennes percutanées à l’aide d’un cathéter à ballon enduit d’agent actif était supérieures aux endoprothèses à métal nu chez les patients à risque hémorragique. L’intervention coronarienne percutanée à ballon enduit d’agent actif est une stratégie nouvelle de traitement dans cette population de patients difficiles. La comparaison de cette approche à celle utilisant la nouvelle génération d’endoprothèses à élution de médicament est justifiée dans le futur. Tuomas T Rissanen, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2019

Financement : B Braun Medical AG, AstraZeneca, Fonds de Recherche de l’Hôpital Universitaire Kuopio (…).

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #cancer #cancerdupoumonnonàpetitescellules #EGFR #atezolizumab #bevacizumab Atezolizumab plus bevacizumab et chimiothérapie pour traitement du cancer du poumon non à petites cellules (IMpower150) : analyses clé du sous-groupe de patients présentant des mutations EFGR ou des métastases du foie à la ligne de base dans un essai de phase 3 randomisé, ouvert

Cellules de cancer du poumon non à petites cellules. Ces cellules présentes pratiquement toutes les caractéristiques cardinales de la malignité: variation marquée de la dimension et de la forme du noyau, une chromatine irrégulièrement distribuée et de grands et importants pronucléi. Certaines cellules tumorales (...) étant positives pour p63 et négatives pour TTF1-alpha par immunohistochimie, le diagnostic final était: carcinome à cellules squameuses peu différenciées.
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/euthman/5715460701

L’essai IMpower150 a montré de significatives améliorations en termes de survie sans progression et de survie globale avec atezolizumab + bevacizumab + carboplatine + paclitaxel (ABCP) versus traitement standard bevacisumab + carboplatine + paclitaxel (BCP) chez des patients atteints de cancer du poumon non squameux non à petites cellules, n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable. Ici, nous rapportons l’efficacité du traitement ABCP ou atezolizumab + carboplatine + paclitaxel (ACP) versus BCP dans des sous-groupes clé de patients.

IMpower150 était une étude de phase 3 randomisée, ouverte, réalisée dans 240 centres médicaux universitaires et des cabinets communautaires d’oncologie dans 26 pays dans le monde. Des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastasé, n’ayant préalablement pas reçu de chimiothérapie au préalable, ont été répartis au hasard (1:1:1) pour recevoir ABCP, ACP, ou BCP toutes les trois semaines. 

Les critères principaux conjoints étaient la survie globale et l’évaluation par l’investigateur de la survie sans progression dans la population en intention de traiter chez les patients de type sauvage (patients présentant des altérations génétiques du facteur de croissance épidermique [ EGFR] ou de la protéine kinase du lymphome anaplasique [ ALK] étaient exclus). L’efficacité a été évaluée dans les sous-groupes clé au sein de la population en intention de traiter, incluant les patients porteurs de mutations EGFR (sensibilisantes et non-sensibilisantes à la fois ; EGFR-positives) ayant précédemment été traités avec un (ou plusieurs) inhibiteur(s) de la tyrosine kinase et des patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. La survie globale dans la population en intention de traiter était intégrée dans l’ensemble des critères d’efficacité secondaires. Les critères exploratoires incluaient la proportion de patients obtenant une réponse objective dans la population en intention de traiter, incluant les patients EGFR-positifs et les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. Les données rapportées sont celles obtenues à la date butoir du 22 janvier 2018 de fermeture de la base de données ; date à laquelle le nombre d’événements de survie globale prévu à l’avance était obtenu dans les groupes (…). L’essai est toujours en cours (…).

Entre le 31 mars 2015 et le 30 décembre 2016, 1 202 patients ont été recrutés. 400 patients ont rejoint le groupe ABCP, 402 ont rejoint le groupe ACP, et 400 le groupe BCP. 

Chez les patients EGFR-positifs (124 sur 1 202), la survie globale n’était pas estimable (NE ; Intervalle de Confiance [IC] 17.0-NE) avec ABCP (34 sur 400) et de 18.7 mois (IC 95% 13.4-NE) avec BCP (45 sur 400 ; hazard ratio [HR] 0.61 [IC 95% 17.0-NE]). 

Une amélioration de la survie globale avec ABCP versus BCP était observée chez les patients porteurs de mutations EGFR sensibilisantes (médiane de survie globale NE [IC 95% NE-NE] avec ABCP [26 sur 400] versus 17.5 mois [IC 95% 11.7-NE] avec BCP [32 sur 400]. HR 0.31 [IC 95% 0.11-0.83]) dans la population en intention de traiter (19.8 mois [17.4-24.2] versus 14.9 mois [13.4-17.1] ; HR [0.63-0.93]). 

Une amélioration de la médiane de survie globale avec ABCP versus BCP était observée chez des patients présentant des métastases à la ligne de base (13.3 mois [11.6-NE] avec ABCP [52 sur 400] ; HR 0.52 [0.33-0.82]). La médiane de survie globale était de 21.4 mois (IC 95% 13.8-NE) avec ACP versus 18.7 mois (IC 95% 13.4-NE) avec BCP chez les patients EGFR-positifs (HR 0.93 [IC 95% 0.51-1.68]). 

Aucun bénéfice en termes de survie globale n’était observé avec ACP versus BCP chez les patients porteurs de mutations EGFR sensibilisantes (HR 0.90 [IC 95% 0.47-1.74]), dans la population en intention de traiter (HR 0.85 [0.71-1.03]), ou chez les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base (HR 0.87 [0.57-1.321]). Dans la population en intention de traiter évaluable pour ce qui est de l’innocuité, des événements de grade 3-4 liés aux traitements sont survenus chez 223 (57%) patients dans le groupe ABCP, chez 172 (43%) dans le groupe ACP, et 191 (49%) dans le groupe BCP ; 11 (3%) événements indésirables de grade 5 sont survenus dans le groupe ABCP, ainsi que quatre (1%) dans le groupe ACP, et neuf (2%) dans le groupe BCP.

Une amélioration de la survie a été notée chez les patients traités avec ABCP en comparaison de ceux traités avec BCP dans la population en intention de traiter, et chez les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. Le signal de survie global observé dans le sous-groupe de patients présentant des mutations EGFR sensibilisantes justifie la poursuite d’autres études. Martin Reck, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 25 mars 2019

Financement : F. Hoffmann-La Roche, Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #adénocarcinomepancréatique #Nab-paclitaxel Nab-paclitacel plus gemcitabine avec ou sans capecitabine et cisplatine pour le traitement de l’adénocarcinome pancréatique (PACT-19) : essai de phase 2 randomisé

Adénocarcinome du Pancréas
Source: https://www.flickr.com/photos/euthman/5558059951

Le traitement actuel de l’adénocarcinome canalaire du pancréas inclut une chimiothérapie combinant plusieurs principes actifs comme FOLFRINOX ou nab-paclitaxel + gemcitabine. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’activité d’un traitement à quatre médicaments, constitué de cisplatine, nab-paclitaxel, capecitabine, et gemcitabine, comparé avec le traitement nab-paclitaxel + gemcitabine, dans l’essai PACT-19.

Cet essai monocentrique ouvert de phase 2 randomisé, a été réalisé à l’Hôpital San Raffaele en Italie. Nous avons recruté des patients âgés de 18 à 75 ans atteints d’un adénocarcinome canalaire du pancréas de stade IV confirmé qui n’avaient par reçu de chimiothérapie au préalable et qui présentaient un indice de Performance de Karnofsky d’au moins 70. Les patients ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation par blocs générée par ordinateur (blocs de 4 sujets), stratifiés selon la concentration à la ligne de base de d’antigène glucidique 19-9 au PAXG (cisplatine 30 mg/m², nab-paclitaxel 150 mg/m², capecitabine 800 mg/m², et gemcitabine 800 mg/m², aux jours 1 et 15 et capecitabine per os 1250 mg/m² aux jours 1 à 28 toutes les 4 semaines), ou nab-paclitaxel et gemcitabine seuls (nab-paclitaxel 125 mg/m² et gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1, 8, et 15 toutes les 4 semaines). Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients sans progression de leur pathologie à six mois, analysé dans la population en intention-de-traiter. La date définitive de fermeture de la base donnée pour incrémentation était fixée au 31 mars 2018. La population pour étude de l’innocuité incluait tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement à l’étude. (…).

Entre le 22 avril 2014 et le 30 mai 2016, nous avons réparti au hasard les patients dans les groupes de traitement : ainsi, 42 patients dans le groupe PAXG et 41 patients dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine. À six mois, 31 (74%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 58-86) sur 42 patients du groupe PAXG étaient en vie sans présenter de progression de la maladie, en comparaison des 19 (46%, 31-63) patients sur 41 du groupe nab-paclitaxel + gemcitabine.

Les événements indésirables de grade 3 le plus fréquemment rencontrés étaient neutropénie (12 [29%] sur 42 dans le groupe PAXG versus 14 [34%] sur 41 dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine), anémie (neuf [21%] sur 42 versus neuf [22%]), fatigue (sept [17%] versus sept [17%]). L’événement indésirable de grade 4 le plus communément rencontré était neutropénie (cinq [12%] dans le groupe PAXG versus deux [5%] dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine). Deux (5%) décès liés au traitement sont survenus dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine versus aucun dans le groupe PAXG.

Malgré le faible effectif de notre échantillon, nos résultats suggèrent que le régime de traitement PAXG justifie de plus profondes investigations dans un essai de phase 3 chez des patients atteints d’adénocarcinome canalaire métastasé du pancréas. Michele Reni, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 6 juin 2018

Financement : Celgène

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomeoropharyngé #HPV #chimiothérapie #radiothérapie Radiothérapie à dose réduire pour le traitement du carcinome de l’oropharynx squameux associé au papilloma virus humain : étude de phase 2 à simple bras

Cancer de la langue (sphère de l'oropharynx)
Source iconographique: Wikipedia

Les cancers de la tête et du cou positifs pour le papilloma virus humain (HPV) sont merveilleusement radiosensibles. Nous avons poursuivi des investigations afin de définir si une radiochimiothérapie à dose réduite de radiations pouvait assurer les mêmes résultats de survie en améliorant la tolérance, chez les patients atteints de carcinome oropharyngé positif pour le HPV.

Nous avons effectué un essai de phase 2 à simple bras dans deux hôpitaux universitaires aux Etats – Unis, en recrutant des patients nouvellement diagnostiqués d’un carcinome à cellules squameuses de l’oropharynx de stade III ou IV confirmé par biopsie, déterminé positif pour le papilloma virus humain (HPV) par test p16, et présentant un index de Zubrod de 0 ou 1. 

Les patients ont reçu deux cycles de chimiothérapie d’induction à raison de 175 mg/m² de paclitaxel et carboplatine (aire sous la courbe cible de 6) administrés tous les 21 jours, suivi par de la radiothérapie à intensité modulée (...) avec guidage d’image quotidien, plus 30 mg / m² de paclitaxel par semaine, de manière concomitante. Les sujets présentant des réponses complètes ou partielles à la chimiothérapie d’induction recevaient de la radiothérapie à raison de 54 Gy en 27 fractions, et ceux présentant une réponse inférieure à une réponse partielle à la chimiothérapie d’induction ou aucune réponse recevaient une radiothérapie de 60 Gy en 30 fractions. Le critère principal était la survie sans progression à deux ans, évaluée chez tous les patients éligibles ayant totalement suivi le protocole de traitement. (…).

Entre le 4 octobre 2012 et le 3 mars 2015, les 45 patients d’âge médian 60 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 54-67) ont été recrutés. Un des patients n’a pas reçu de traitement, et 44 d’entre eux ont été inclus dans l’analyse. 24 (55%) patients présentant une réponse complète ou partielle à la chimiothérapie ont reçu une radiothérapie de 54 Gy, et 20 (45%) patients présentant une réponse inférieure à une réponse partielle ont reçu 60 Gy. La durée médiane de suivi était de 30 mois (IQR 26-37). Trois (7%) patients ont présenté une récidive locorégionale et un (2%) patient a présenté des métastases éloignées ; la survie sans progression à deux ans était de 92% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 77-97). 26 (39%) patients sur 44 ont présenté des événements indésirables de grade 3, mais aucun événement indésirable de grade 4 n’a été rapporté. Les événements indésirables de grade 3 les plus communément rencontrés au cours de la chimiothérapie d’induction étaient leucopénie (17 [39%]) et neutropénie (cinq [11%]); dysphagie (quatre [9%]) et mucosité (quatre [9%]) au cours de la radiochimiothérapie. Un (2%) des 44 patients était nourri par sonde gastrique à 3 mois, et aucun à 6 mois après traitement.

La radiochimiothérapie avec des doses de radiation réduites de 15-20% était associée à une survie sans progression élevée et un profil de toxicité amélioré en comparaison des régimes de radiations à doses standard. La radiothérapie en désescalade montre un potentiel d’amélioration du ratio thérapeutique et des fonctions physiologiques à long terme chez ces patients. Prof Allen M Chen, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 20 avril 2017

Financement : Université de Californie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #adénocarcinomegastrique #trastuzumabemtansine #taxane Trastuzumab emtansine versus taxane pour administration en cas d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne localement avancé ou métastasé préalablement traité (GATSBY) : étude de phase 2/3 internationale, randomisée, ouverte, adaptative

Adénocarcinome de l'estomac. Il s'agit d'un cas présenté par une femme de 40 ans se plaignant de violentes douleurs abdominales. L'examen par endoscopie a révélé un ulcère très suspect. La biopsie a révélé des cellules adénocarcinomateuses infiltrantes. (...)/
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Stomach_cancer#/media/File:Adenocarcinoma_of_the_stomach.jpg

Bien que le trastuzumab + chimiothérapie représente le traitement standard de première intention du cancer gastrique HER2-positif, il n’existe pas de traitement de référence de deuxième ligne. Dans le cadre de l’étude GATSBY, nous avons examiné l’efficacité et la tolérance du trastuzumab emtansine chez des patients ayant préalablement reçu un traitement pour un cancer gastrique avancé HER2-positif (cancer gastrique non résécable, localement avancé, ou métastasé, adénocarcinome de la jonction gastroesophagienne).

Il s’agit ici de l’analyse finale de GATSBY, une étude de phase 2/3 randomisée, ouverte, adaptative, effectuée dans 107 centres (situés dans 28 pays dans le monde). Les patients éligibles étaient atteints de cancer gastrique avancé HER2-positif, progressant ou qui avait progressé au cours du traitement de première intention. A l’étape 1 de cet essai, les patients étaient répartis de manière aléatoire dans les  groupes de traitements (2:2:1) pour recevoir trastuzumab emtansine (3.6 mg/kg toutes les 3 semaines ou 2.4 mg/kg chaque semaine), ou une taxane au choix du médecin investigateur (docetaxel 75 mg/m² par voie intraveineuse ou paclitaxel 80 mg/m² par voie intraveineuse chaque semaine). A l’étape 2 de cet essai, les patients étaient répartis de manière aléatoire dans les groupes de traitements (2:1) pour recevoir une dose sélectionnée par le comité indépendant de collecte des données (CICD) de trastuzumab emstansine (2.4 mg/kg chaque semaine) ou une taxane (selon le même schéma que celui indiqué ci-dessus). Nous avons utilisé une méthode de randomisation par blocs, stratifiée par région du monde, précédente thérapie ciblée HER2, et précédente gastrectomie. Le critère principal de l’étude (survie globale) était évalué sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 3 septembre 2012 et le 14 octobre 2013, 70 patients ont été assignés au groupe recevant trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg toutes les 3 semaines, 75 au groupe recevant trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine, et 37 au groupe recevant une taxane ; au cours de la première étape de cet essai. A l’analyse intermédiaire planifiée à l’avance, le CICD a sélectionné la dose de 2.4 mg/kg de trastuzumab emtansine chaque semaine comme la dose à appliquer au cours de la deuxième partie de l’essai. En date du 9 février 2015, 153 patients supplémentaires ont été assignés au groupe recevant 2.4 mg/kg de trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine et 80 autres patients ont été assignés au groupe recevant une taxane. 

A la clôture des données, la période médiane de suivi était de 17.5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 12.1-23.0) pour le groupe trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg et de 15.4 mois (9.2-18.1) dans le groupe taxane. 

La médiane de survie globale s’est établie à 7.9 mois (IC 95% 6.7-9.5) dans le groupe sous trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine et 8.6 mois (7.1-11.2) sous traitement par taxane (hazard ratio 1.15, IC 95% 0.87-1.51, valeur unilatérale de p=0.86). 

Le groupe de patients sous trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg a présenté une moindre incidence d’événements indésirables de grade 3 ou plus (134 [60%] patients sur 224 traités avec trastuzumab emtansine versus 78 [70%] patients sur les 111 traités avec une taxane) ; et une probabilité similaire d’occurrence d’événement indésirable menant à un décès (huit [4%] versus 4 [4%]), d’événements indésirables graves (65 [29%] versus 31 [28%]) par rapport au groupe de patients sous taxane. Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents sous trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg étaient anémie, (59 [26%]) et thrombocytopénie (25 (11%)] ; les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents sous taxane étaient neutropénie (43 [39%]) et anémie (20 [18%]).

Les événéments indésirables graves les plus fréquents étaient anémie (huit [4%]), hémorragie du tractus intestinal supérieur (huit [4%]), pneumonie (sept [3%]), hémorragie gastrique (six [3%]), et hémorragie gastrointestinale (cinq [2%]) dans le groupe trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine en comparaison de pneumonie (quatre [4%]), neutropénie fébrile (quatre [4%]), anémie (trois [3%]), et neutropénie (trois [3%]) dans le groupe taxane.

Le trastuzumab emtansine n’était pas supérieur au taxane chez les patients atteints de cancer gastrique HER2-positif avancé. Il y reste donc un besoin non satisfait dans ce groupe de patients chez qui les options thérapeutiques restent limitées. Peter C Thuss-Patience MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 mars 2017

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerduseinmétastatique #fluoropyrimidines #taxanes #S-1 #fluorouracile Taxanes versus S-1 comme chimiothérapie de première intention dans le traitement du cancer du sein métastatique (SELECT BC) : essai de non-infériorité de phase 3 randomisé en ouvert

Prolifération osseuse anormale et exubérante dans une métastase osseuse, mise en évidence par un marquage par les tétracyclines. Le colorant fluorescent jaune - vert se dépose là où du tissu néoformé est en train d'apparaître, le tissu osseux ancien est en vert. microscopie optique en fluorescence, grossissement original x100.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/cancer-du-sein-une-nouvelle-piste-pour-lutter-contre-les-metastases

Les fluoropyrimidines administrées per os sont utilisées comme traitement de première intention du cancer du sein métastatique afin d’éviter des effets indésirables graves, bien que les éléments de preuve d’efficacité manquent à ce jour. Notre but était ainsi d’établir si S-1* est non inférieur aux taxanes dans ce contexte.

Nous avons effectué un essai de non infériorité de phase 3 en ouvert dans 154 hôpitaux situés au Japon. Nous avons recruté des sujets atteints de cancer du sein métastatique HER2-négatif, et qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie pour traitement de maladie à un stade avancé, et qui étaient résistantes aux traitements endocriniens. Les patientes ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir des taxanes (docetaxel 60-75 mg/m² à des intervalles de 3-4 semaines ; paclitaxel 80-100 mg/m² hebdomadaire pendant 3-4 semaines ; ou paclitaxel 175 mg/m² à des intervalles de 3-4 semaines) ou  S-1* (40-60 mg deux fois par jour pendant 28 jours consécutifs, suivi d’une pause de 14 jours). La randomisation a été effectuée de manière centralisée à l’aide d’une méthode de minimisation, avec stratification par institution, statut de métastatisation du foie, statut des récepteurs à oestrogènes et progestérone, précédent traitement avec taxanes ou fluorouracile, et période de temps écoulée entre  chirurgie et récidive. Le critère principal d’évaluation était la survie globale, avec marge de non-infériorité préspécifiée de 1.333 pour ce qui est du hazard ratio (HR). L’analyse principale d’efficacité a été effectuée sur l’ensemble d’analyse de population dans son intégralité, qui était constitué de l’ensemble des patientes ayant pris au moins médicament à l’étude et qui pouvaient présenter toutes leurs données patients après randomisation. (…).

Entre le 27 octobre 2006 et le 30 juillet 2010, nous avons recruté 618 patientes (309 assignées au traitement par taxane ; et 309 assignés au traitement par S-1). L’ensemble d’analyse intégral était constitué de 286 patientes pour le groupe taxane, et de 306 patients pour le groupe S-1. La médiane de de survie était de 35.0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 31.1-39.0) dans le groupe S-1 et de 37.2 mois dans le groupe taxane (HR 1.05 [IC 95% 0.86-1.27] ; P_{non infériorité}=0.015). Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément rencontrés étaient neutropénie (20 [7%] patients sur 307 dans le groupe S-1 versus neuf [3%] patients sur 290  dans le groupe taxane), fatigue (dix [3%] versus 12 [4%]), et œdème (un [<1%] versus 12 [4%]). Les décès liés aux traitements ont été rapportés chez deux patients du groupe taxane.

S-1 n’est pas inférieur aux taxanes pour ce qui est de la survie globale et lorsqu’employé comme traitement de première intention du cancer du sein métastatique. S-1 devait ainsi être considéré comme une nouvelle option de traitement comme chimiothérapie de première intention chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique HER2-négatif. Tsutomu Takashima MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 novembre 2015

*S-1: cocktail tegafur/gimeracil/oteracil

Financement :  Comprehensive Support Project for Oncology Research of the Public Health Research Foundation, Japan; Taiho.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetoncology #cancerdel’ovaire #angiogénèse #carboplatine #paclitaxel #nintedanib Chimiothérapie standard de première intention avec ou sans nintedanib pour le cancer de l’ovaire avancé (AGO-OVAR 12) : un essai de phase 3 randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo

Ovaire. Epanchement péritonéal. Métastase tumorale dans l'ovaire. Coloration PAS. x100
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/cancers-de-l-ovaire-predire-l-agressivite-tumorale-et-la-reponse-au-traitement

L’angiogénèse est une cible dans le traitement du cancer de l’ovaire. Le nintedanib, un inhibiteur triple de l’angiokinase du récepteur VEGF, du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes, et du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes, a montré une activité dans le cadre d’essais de phase 2 effectués dans ce contexte. Nous avons poursuivi des investigations sur la combinaison [(nintedanib) + (chimiothérapie standard carboplatine – paclitaxel)] chez des patientes nouvellement diagnostiquées d’un cancer de l’ovaire avancé.

Dans cet essai de phase 3 en double-aveugle, des patientes n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable (âgées de 18 ans ou plus) atteintes d’un cancer de l’ovaire de stade IIB-IV selon l’échelle de la Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) et venant de subir une réduction chirurgicale tumorale optimale, ont été stratifiées en fonction du statut des marges de résection, du stade FIGO de la tumeur, et de la dose planifiée d’administration de carboplatine. Les patientes ont été réparties de manière aléatoire (2:1) à l’aide d’un système interactif de réponse vocale ou de réponse par internet pour recevoir six cycles de carboplatine (Aire Sous la Courbe - AUC - 5 mg/mL par min. ou 6 mg/mL par min.) et paclitaxel (175 mg / m²) ajoutés à soit 200 mg de nintedanib (groupe nintedanib) ou placebo (groupe placebo) deux fois par jour aux jours 2-21 de chaque période de 3 semaines pendant 120 semaines au maximum. Ni les patientes, ni les investigateurs, ni les radiologues examinateurs indépendants, n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie (…) analysée sur population de traiter. (…).

Entre le 9 décembre 2009 et le 27 juillet 2011, 1 503 patientes ont été examinées et 1 366 d’entre elles réparties de manière aléatoire par neuf groupes d’étude dans 22 pays : 911 dans le groupe nintedanib et 455 dans le groupe placebo. 486 (53%) patientes sur 911 du groupe nintedanib ont présenté une progression de la maladie ou sont décédées, en comparaison des 266 (58%) patientes sur 455 du groupe placebo. La survie sans progression de la maladie était significativement plus longue dans le groupe nintedanib que dans le groupe placebo (17. 2 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 16.6-19.9] versus 16.6 mois [13.9 – 19.1] ; hazard ratio 0.84 [IC 95% 0.72-0.98] ; p = 0.024).

Les événements indésirables les plus communément relevés étaient gastrointestinaux (diarrhée : groupe nintedanib 191 [21%] sur 902 de grade 3 et 72 [16%] de grade 4 [<1%] versus groupe placebo neuf [2%] sur 450, de grade 3 seulement) et hématologiques (neutropénie : groupe nintedanib 180 [20%] de grade 3 et 200 [22%] de grade 4 versus groupe placebo 90 [20%] de grade 3 et 72 [16%] de grade 4 ; thrombocytopénie : 105 [12%] et 55 [6%] versus 21 [5%] et huit [2%] ; anémie : 108 [12%] et 13 [1%] versus 26 [6%] et cinq [1%]).

Des événements indésirables graves ont été relevés chez 376 (42%) patientes sur 902 dans le groupe nintendanib et 155 (34%) patientes sur 450 dans le groupe placebo. 29 (3%) patientes sur 902 du groupe nintedanib versus 16 (4%) du groupe placebo patientes sont décédées en rapport avec un événement indésirables grave; 12 (1%) du groupe nintedanib et six (1%) du groupe placebo présentaient une néoplasie maligne en progression classée comme événement indésirable par l’investigateur.

Des événements indésirables liés au médicament à l’étude menant à un décès sont survenus chez trois patientes du groupe nintedanib (une patiente décédée sans cause diagnostiquée ; une patiente décédée du fait d’une une septicémie d’origine indépendante au traitement, ayant pour origine diarrhée et insuffisance rénale liées au médicament à l’étude ; et un décès dû à une péritonite) et  une patiente décédée dans le groupe placebo sans cause de décès définie.

Le nintedanib en combinaison avec le carboplatine et le paclitaxel représente un traitement de première intention actif, permettant une amélioration significative de la survie sans progression de la maladie chez les femmes atteintes de cancer de l’ovaire avancé ; toutefois, ce traitement est associé à un nombre plus élevé d’événements indésirables gastrointestinaux. Les futures études à entreprendre devront se focaliser sur la sélection des patientes et l’optimisation de la tolérance au traitement. Prof Andrea Du Bois, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 15 novembre 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncology #mélanome #pembrolizumab #ipilimumab Pembrolizumab versus chimiothérapie au choix de l’investigateur pour le traitement du mélanome réfractaire à l’ipilimumab (KEYNOTE-002) : un essai de phase 2 randomisé et contrôlé

A1. Aspect macroscopique tumeur noire à contours irréguliers, polychrome. 

A2. Exérèse cutané d’un mélanome (noter la présence d’un petit naevus naevo cellulaire à l’extrémité gauche du fragment cutané). 

B. Mélanome achromique de la cheville à un stade avancé (type acro-lentigineux).

C. Métastase hépatique. 

D et E. Métastases cérébrales d’un mélanome.

Source iconographique et légendaire: http://campus.cerimes.fr/anatomie-pathologique/enseignement/anapath_11/site/html/1.html

Il n’existe que peu d’options de rechange pour des patients atteints de mélanome en progression sous ipilimumab, et, s’ils sont positifs pour la mutation BRAF^V600, en progression sous inhibiteurs du gène BRAF ou MEK ou des deux -. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité de deux doses de pembrolizumab versus chimiothérapie au choix de l’investigateur chez des patients atteints de mélanome réfractaire à l’ipilimumab.

Nous avons effectué un essai de phase 2 randomisé chez des patients âgés de 18 ans ou plus dans 73 hôpitaux, cliniques ou centres médicaux universitaires situés dans 12 pays, qui présentaient une maladie à progression confirmée dans les 24 semaines suivant l’administration de deux doses ou plus d’ipilimumab et, s’ils étaient positifs pour la mutation BRAF^V600, également à progression confirmée sous traitement avec un inhibiteur de BRAF ou de MEK ou des deux gènes. Les patients devaient avoir résolu tous les évènements indésirables de grade 0 ou de grade 1 dus à l’ipilimumab, devaient être sous prednisone (10 mg/jour ou moins) depuis au moins deux semaines,  devaient présenter un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et devaient présenter au moins une lésion mesurable pour être éligibles. À l’aide d’un système vocal interactif, nous avons effectué la randomisation des patients (1:1:1) par blocs de 6 pour recevoir pembrolizumab 2 mg/kg ou 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines ou la chimiothérapie au choix de l’investigateur (paclitaxel + carboplatine, paclitaxel, carboplatine, dacarbazine, ou temozolomide par voie orale). La randomisation était stratifiée selon le statut de performance ECOG, la concentration en lactate déshydrogénase, et le statut de mutation BRAF^V600. L’assignation des traitements sur un plan individuel (entre pembrolizumab et la chimiothérapie) était effectuée en ouvert, mais ni les investigateurs ni les patients n’avaient accès à la dose de pembrolizumab administrée. Nous présentons le critère principal d’évaluation dans le cadre de la deuxième analyse intermédiaire, à savoir la survie sans progression de la maladie sur la population en intention de traiter (…).

Entre le 30 novembre 2012 et le 13 novembre 2013, nous avons recruté 540 patients : 180 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir pembrolizumab 2 mg/kg, 181 pour recevoir pembrolizumab 10 mg/kg, et 179 pour recevoir la chimiothérapie. Sur la base de 410 évènements sans progression de la maladie constatés, la survie sans progression était améliorée chez les patients recevant le pembrolizumab 2 mg/kg (Hasard Ratio [HR] 0.57, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.45-0.73 ; p<0.0001) et chez ceux recevant le pembrolizumab 10 mg/kg (0.50, 0.39-0.64 ; p<0.0001) en comparaison des patients recevant la chimiothérapie. La survie sans progression à 6 mois était de 34% (IC 95% 27-41) dans le groupe pembrolizumab 2 mg/kg, 38% (31-45) dans le groupe 10 mg/kg, et de 16% (10-22) dans le groupe chimiothérapie.

Les évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement sont survenus chez 20 (11%) patients dans le groupe pembrolizumab 2 mg/kg, 25 (14%) dans le groupe pembrolizumab 10 mg/kg, et 45 (26%) dans  le groupe chimiothérapie. L’évènement indésirable de grade 3-4 lié au traitement le plus commun était fatigue (deux [1%] patients sur 178 dans le groupe 2 mg/kg et un [<1%] patient sur 179 dans le groupe 10 mg/kg, comparé à huit [5%] patients sur 171 dans le groupe chimiothérapie). D’autres évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement incluaient œdème généralisé et myalgie (deux [1%] patients pour chaque évènement) chez les patients recevant pembrolizumab 2mg/kg ; hypopituitarisme, colite, diarrhée, diminution de l’appétit, hyponatrémie, et pneumonie (deux [%] patients pour chaque évènement) chez les patients recevant pembrolizumab 10 mg/kg ; anémie (neuf [5%]), fatigue (huit [5%]), neutropénie (six [4%]), et leucopénie (six [4%]) chez ceux recevant la chimiothérapie.

Ces résultats hissent le pembrolizumab au rang de nouveau soin standard pour le traitement du mélanome réfractaire à l’ipilimumab. Prof Antoni Ribas MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2015

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancerdel’ovaire #chimiothérapie #chirurgie #platine #carboplatine #paclitaxel Chimiothérapie primaire versus chirurgie primaire chez des patientes nouvellement diagnostiquées de cancer de l’ovaire avancé (CHORUS) : essai de non-infériorité ouvert, randomisé et contrôlé

Dans neuf cas sur dix, les cancers ovariens se développent à partir de cellules qui composent la surface de l’ovaire. On parle d’adénocarcinome. Plus rarement, les cancers ovariens naissent des cellules impliquées dans la production des ovules. Il s’agit alors de tumeurs dites « germinales ». Les adénocarcinomes ovariens touchent davantage les femmes ménopausées, les tumeurs germinales concernant généralement les femmes plus jeunes.

Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/sante/maladie/cancer-ovaires/quest-ce-que-cest

Les nouvelles normes internationales en matière de traitement chez les femmes présumées atteintes de cancer ovarien avancé est la réduction tumorale chirurgicale suivi d’une chimiothérapie à base de platine. Notre but était d’établir si l’application d’une chimiothérapie à base de platine primaire suivi d’une chirurgie tardive représentait une alternative de traitement.

Dans cet essai de non infériorité de phase 3, randomisé et contrôlé (CHORUS) entrepris dans 87 hôpitaux au Royaume – Uni et en Nouvelle Zélande, nous avons recruté des femmes présumées atteintes de cancer de l’ovaire de stade III ou de stade IV. Nous avons répartis ces sujets de manière aléatoire (1:1) pour recevoir une chirurgie primaire suivie de six cycles de chimiothérapie ou pour recevoir trois cycles de chimiothérapie primaire, puis une chirurgie suivie de trois cycles de chimiothérapie complémentaires. Chaque cycle de trois semaines consistait en l’administration de carboplatine AUC5 ou AUC6 + paclitaxel à raison de 175 mg/m² ou un régime combiné alternatif comprenant du carboplatine, ou du carboplatine en monothérapie. L’assignation randomisée des traitements a été effectuée à l’aide d’une méthode de minimisation incorporant une composante aléatoire, et les participantes ont été stratifiées selon leur centre de randomisation, la taille de la tumeur dans sa plus grande dimension, le stade clinique de la tumeur, ainsi que les régimes de chimiothérapie précédemment prescrits. À la fois les investigateurs et les patientes avaient accès au tableau de répartition des sujets et des traitements. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie globale. Les analyses primaires ont été effectuées sur population en intention de traiter. Afin d’établir la non-infériorité, la marge supérieure de l’Intervalle de Confiance [IC] unilatéral à 90% pour l’évaluation du hazard ratio (HR) devait être inférieure à 1.18. (…).

Entre le 1^er mars 2004 et le 30 août 2010, nous avons réparti 552 femmes de manière aléatoire dans les groupes de traitements. Sur les 550 femmes éligibles, 276 ont subi une chirurgie primaire, et 274 une chimiothérapie primaire. Toutes ont été incluses dans la population en intention de traiter analysée ;  251 femmes du groupe chirurgie primaire et 253 femmes du groupe chimiothérapie primaire ont été incluses dans l’analyse per-protocole.

Au 31 mai 2014, 451 décès étaient survenus : 231 dans le groupe chirurgie primaire versus 220 dans le groupe chimiothérapie primaire. La médiane de survie était de 22.6 mois dans le groupe chirurgie primaire versus 24.1 mois dans le groupe chimiothérapie primaire. Le HR de décès était 0.87 en faveur de la chimiothérapie primaire, avec la marge supérieure de l’IC 90% = 0.98 (IC 95% 0.72-1.05). Les événements indésirables post-opératoires de grade 3 ou de grade 4, ainsi que les décès survenant dans les 28 jours après la chirurgie étaient plus fréquents dans le groupe chirurgie primaire que dans le groupe chimiothérapie primaire (60 [24%] femmes sur 252 versus 30 [14%] femmes sur 209, p=0.0007, et 14 femmes [6%] versus une femme [<1%], p=0.001). Les événements indésirables post-opératoires de grade 3 ou de grade 4 les plus fréquents étaient hémorragie dans les deux groupes (8 femmes [3%] dans le groupe chirurgie primaire versus 14 [6%] dans le groupe chimiothérapie primaire). 110 (49%) femmes sur 225 recevant une chirurgie primaire et 102 (40%) sur 253 recevant une chimiothérapie primaire ont présenté des effets toxiques de grade 3 ou de grade 4 reliés à la chimiothérapie (p=0.0654), des neutropénies simples principalement (20% et 16% respectivement). Il a été relevé un effet toxique fatal, une septicémie neutropénique, survenue dans le groupe chimiothérapie primaire.

Chez les femmes atteintes de cancer de l’ovaire de stade III ou de stade IV, la survie sous chimiothérapie primaire est non inférieure à celle sous chirurgie primaire. Dans cette étude de population, l’administration d’une chimiothérapie primaire avant la chirurgie représente donc une nouvelle norme de traitement acceptable chez des femmes atteintes de cancer de l’ovaire avancé. Prof Sean Kehoe, MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 19 mai 2015

Financement : Cancer Research UK and the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists

Source: The Lancet / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetoncology #mélanome #nivolumab #IgG4PD-1 #ipilimumab #inhibiteurdeBRAF #paclitaxel #dacarbazine #carboplatine Nivolumab versus chimiothérapie chez des patients atteints d’un mélanome avancé ayant progressé après un traitement anti-CTLA-4 (CheckMate 037) : essai randomisé de phase 3, contrôlé en ouvert

Sur cette coupe histologique d'un mélanome, les cellules tumorales commencent à envahir le derme
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1223.htm

Le nivolumab est un anticorps IgG4 PD-1 entièrement humanisé bloquant l’interaction entre PD-1 et ses ligands, PD-L1 et PD-L2. Son administration peut produire une réponse durable chez des patients atteints d’un mélanome ayant progressé après traitement avec ipilimumab et des inhibiteurs de BRAF. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité du nivolumab en comparaison de la chimiothérapie du choix de l’investigateur (ICC) comme traitement de seconde ligne ou de ligne tardive chez des patients atteints de mélanome avancé.

Dans cet essai randomisé de phase 3, contrôlé en ouvert, nous avons recruté des patients dans 90 sites situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique, et ayant vu leur pathologie progresser après administration d’ipilimumab, ou ipilimumab et un inhibiteur de BRAF s’ils étaient positifs pour la mutation BRAF^{V 600}. 

Les investigateurs participants ont réparti les patients 2:1 de manière aléatoire (à l’aide d’un système de voix interactif) pour recevoir une perfusion de nivolumab 3mg/kg toutes les deux semaines ou ICC (dacarbazine 1000 mg/m² toutes les 3 semaines ou paclitaxel 175 mg/m² combiné avec carboplatine - avec aire sous la courbe 6 toutes les 3 semaines -) jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques non tolérables. Nous avons stratifié la randomisation selon le statut de mutation BRAF, l’expression tumorale de PD-L1, et la meilleure réponse globale à ipilimumab. Nous avons fait usage des blocs permutés (blocs de six) dans chaque strate. Les critères primaires étaient la proportion de patients ayant montré une réponse objective et la survie globale. Les traitements étaient administrés en ouvert, toutefois, le personnel chargé de l’évaluation des tumeurs n’avait pas accès à l’attribution des traitements. Nous avons évalué les réponses objectives per-protocole, après que 120 patients aient reçu le nivolumab et comptabilisaient un suivi minimum de 24 semaines, ainsi que l’innocuité chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement. L’essai est maintenant fermé, et ceci est la première analyse intermédiaire faisant état d’une réponse objective sur un critère primaire d’évaluation.

Entre le 21 décembre 2012 et le 10 janvier 2014, nous avons dépisté 631 patients, et en avons réparti de manière aléatoire 272 pour recevoir le nivolumab et 133 pour recevoir ICC. Des réponses objectives ont été confirmées chez 38 (31.7%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 23.5-40.8) des premiers 120 patients du groupe nivolumab versus cinq (10.6%, 3.5-23.1) des 74 patients du groupe ICC.

Les événements indésirables de grade 3-4 reliés au nivolumab incluaient lipase augmentée (trois [1%] patients sur 268), alanine aminotransférase augmentée, anémie, et fatigue (deux [1%] patients pour chaque événement) ; et pour le traitement ICC, ils incluaient neutropénie (14 [14%] sur 102), thrombocytopénie (six [6%]), et anémie (cinq [5%]). Nous avons noté des événements indésirables graves de grade 3-4 reliés au produit chez 12 (5%) patients recevant le nivolumab et chez neuf (9%) patients du groupe ICC. Aucun décès lié au traitement n’est survenu.

Le nivolumab a conduit à une proportion plus importante de patients atteignant une réponse objective, et moins d’effets toxiques que les régimes de chimiothérapie alternative disponibles chez des patients atteints de mélanome avancé ayant progressé après traitement avec ipilimumab ou ipilimumab et un inhibiteur de BRAF. Le nivolumab représente donc une option nouvelle de traitement, montrant des réponses objectives durables significatives sur le plan clinique dans une population aux très importants besoins insatisfaits.  Dr jeffrey S Weber, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 17 mars 2015

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#olaparib #paclitaxel #carboplatine #cancerdel’ovaire #BRCA Olaparib combinée avec chimiothérapie pour le traitement du cancer de l’ovaire récidivant sensible au platine

Taux de décès standardisés pour le cancer de l'ovaire, tous âges, en 2003 (d'après CépiDc - Inserm)
Source iconographique et légendaire:  http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/102/Chapitre_34.html

L’inhibiteur de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) olaparib a montré une activité antitumorale chez des patients atteints de cancer séreux de l’ovaire de haut grade récidivant sensible au platine, porteurs ou non porteurs des mutations BRCA1 ou BRCA2. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité et la tolérance à l’olaparib en combinaison avec la chimiothérapie, suivi par un maintien sous olaparib en monothérapie versus chimiothérapie seule, chez des patients atteints de cancer séreux de l’ovaire de haut grade récidivant sensible au platine.

Dans cette étude de phase 2, randomisée et ouverte, des patients adultes atteints de cancer séreux de l’ovaire de haut grade récidivant sensible au platine, qui avaient reçu jusqu’à trois cycles de chimiothérapie à base de platine et dont la maladie n’avait pas progressé depuis au moins 6 mois avant la randomisation ont reçu soit olaparib (capsule de 200 mg deux fois par jour, administrée per os aux jours 1-10 de chaque cycle de 21 jours) + paclitaxel (175 mg/m², administré par voie intraveineuse au jour 1)  et carboplatine (aire sous la courbe -AUC- 4 mg/ml par min, selon la formule de Calvert, administré par voie intraveineuse au jour 1), puis olaparib en monothérapie (capsule de 400 mg deux fois par jour, administrée en continu) jusqu’à progression (groupe olaparib + chimiothérapie), ou paclitaxel (175 mg/m² au jour 1) et carboplatine (AUC 6 mg / ml par min au jour 1) sans autre traitement supplémentaire par la suite (groupe chimiothérapie seule).

La randomisation a été effectuée à l’aide d’un système vocal interactif, stratifiée en fonction du nombre de traitements à base de platine reçus et de la période de temps écoulée jusqu’à progression de la maladie à la suite du précédent traitement à base de platine reçu. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie selon les Critères d’Evaluation de la Réponse des Tumeurs Solides version 1.1, analysée par intention de traiter. Les analyses exploratoires préspécifiée incluaient l’efficacité des traitements en fonction du statut de mutation BRCA, évalué rétrospectivement. (…).

Entre le 12 février et le 30 juillet 2010, 173 patients répertoriés dans 43 sites d’investigation situés dans 12 pays ont été recrutés dans cette étude, dont 162 ont été déclarés éligibles et répartis de manière aléatoire dans les deux groupes de traitements (81 au groupe olaparib + chimiothérapie et 75 au groupe chimiothérapie seule). De ces patients randomisés, 156 ont été traités au cours de la phase dite de combinaison (81 dans le groupe olaparib + chimiothérapie et 55 dans le groupe chimiothérapie seule), 121 ont poursuivi en traitement de maintien ou mis en phase sans traitement supplémentaire (66 dans groupe olaparib + chimiothérapie et 75 dans le groupe chimiothérapie seule).

Le statut de mutation BRCA était connu chez 107 patients (soit à la ligne de base, ou déterminé rétrospectivement) : 41 (38%) sur 107 étaient porteurs d’une mutation BRCA (20 dans le groupe olaparib + chimiothérapie et 21 dans le groupe chimiothérapie seule). La survie sans progression de la maladie était significativement plus élevée dans le groupe olaparib + chimiothérapie (durée médiane de survie sans progression : 12.2 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 9.7-15.0]) que dans le groupe chimiothérapie seule (9.6 mois [IC 95% 9.1-9.7) (HR 0.51 [IC 95% 0.34-0.77] ; p=0.0012), spécialement chez les patients porteurs de mutations BRCA (HR 0.21 [0.08-0.55] ; p=0.0015).

Dans la phase de combinaison, les événements indésirables qui étaient rapportés à une fréquence d’au moins 10% supérieure sous olaparib + chimiothérapie que sous chimiothérapie seule étaient alopécie (…), nausée (…), neutropénie (…), diarrhée (…), maux de tête (…), neuropathie périphérique (…) et dyspesie ; la plupart d’entre eux étaient d’intensité faible à modérée. Les événements indésirables de grade 3 ou plus notés pendant la phase de combinaison étaient neutropénie (…) et anémie (…). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 12 (15%) des 81 patients du groupe olaparib + chimiothérapie  et 16 des 75 (21%) patients du groupe chimiothérapie seule.

Olaparib + paclitaxel ou carboplatine, suivis d’une monothérapie de maintien, ont amélioré de manière significative la survie sans progression de la maladie versus paclitaxel + carboplatine seuls, le meilleur bénéfice étant observé chez les patients porteurs de mutations BRCA, avec un profil de tolérance aux produits gérable. Prof Amit M Oza  FRCP et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 4 décembre 2014

Financement : AstraZeneca

Source : The Lancet Oncology / Traduction et adaptation : NZ