#trendsincellbiology #cancer #vieillissement #génétique #épigénétique Changements génétiques et épigénétiques partagés: liens entre vieillissement et cancer

Les changements liés à l'âge dans les cellules non malignes du microenvironnement tumoral modifient le comportement des cellules cancéreuses. Les fibroblastes sont un composant non malin principal du microenvironnement tumoral. Les fibroblastes sont exposés à des sources de dommages à l'ADN, notamment les rayons UV, le stress oxydatif et le processus de vieillissement ; ces dommages accumulés sont marqués par la présence de 7,8-dihydro-8-oxo-2′-désoxyguanosine (8-oxo-dG). De plus, la protéine de réparation par excision de bases APE-1 est régulée négativement avec l'âge, ce qui augmente encore la sensibilité aux dommages à l'ADN. Ces fibroblastes peuvent subir une sénescence cellulaire. Les cellules sénescentes sont caractérisées par la présence de foyers d'hétérochromatine associée à la sénescence (SAHF), des domaines spécialisés d'hétérochromatine qui contribuent au silence des gènes favorisant la prolifération ; ces cellules adoptent un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) dont il a été démontré qu'il favorise la croissance tumorale en augmentant la sensibilité des cellules cancéreuses aux dommages à l'ADN et en activant signalisation oncogénique. Le résultat final peut être soit une sénescence paracrine des cellules cancéreuses, bien que la promotion d'un phénotype de cellules cancéreuses à cycle lent soit associée à des cellules hautement invasives et résitantes à la thérapie, soit à une prolifération des cellules cancéreuses. 

 

Le vieillissement est un processus biologique universel qui augmente le risque de multiples maladies, dont le cancer. De plus en plus de preuves montrent que des altérations du génome et de l'épigénome, entraînées par des mécanismes similaires, se retrouvent à la fois dans les cellules âgées et les cellules cancéreuses. Dans cette revue, nous détaillons les changements génétiques et épigénétiques associés au vieillissement normal et les mécanismes responsables de ces changements. En mettant en évidence les altérations génétiques et épigénétiques dans le contexte de la tumorigenèse, de la progression du cancer et du microenvironnement tumoral vieillissant, nous examinons les impacts possibles du processus de vieillissement normal sur la transformation maligne. Enfin, nous examinons les implications des altérations génétiques et épigénétiques liées à l'âge dans les tumeurs et les patients pour le traitement du cancer. Daniel Zabransky, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne an avant-première, 7 février 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #dyskinésieciliaireprimitive Dyskinésie ciliaire primitive à l’âge de la génomique

Ensemble des gènes en cause dans la dyskinésie ciliaire primitive

Cette figure montre l’axonème et résume et présente les gènes (plus de 40 en tout) qui sont associés à la dyskiinésie cliliaire primitive en affectant les protéines ciliaires, leur transport, ou l’ancrage de leur structure. ODA=bras de dynéine externe. CP=paire centrale de microtubules ou microtubules uniques. N-DRC=complexe de régulation nexine-dynéine. PCD=dyskinésie ciliaire primaire. 

La dyskinésie primaire primitive est un syndrome génétiquement et cliniquement hétérogène. Une perte de motilité des cils provoque une défaillance du mécanisme d’épuration mucociliaire. Les patients présentent le plus souvent une détresse respiratoire néonatale de cause indéfinie et continuent d’être atteints par une toux grasse quotidienne, des infections respiratoires récidivantes, des rhinosinusites pérennes, des otites moyennes avec effusion, et bronchiectasie. Approximativement 50% des patients sont atteints de situs inversus, et sont souvent infertiles. Alors que la compréhension de la génétique sous-jacente et des mécanismes de la maladie ont beaucoup évolué au cours des années récentes, les éléments de preuve permettant un traitement restent manquants. Les techniques de séquençage de dernière génération ont accéléré le rythme des découvertes en matière de génomique, et les mutations dans plus de 40 gènes ont été identifiés comme la cause de la dyskinésie ciliaire primaire, avec beaucoup d’autres gènes en passe d’être découverts. Une connaissance améliorée des gènes ciliaires reste le défi à relever pour une perception meilleure du phénotype clinique ; de fait, certains gènes identifiés au cours des cinq dernières années sont associés à une maladie respiratoire bénigne. Les développements en génomique et médecine moléculaire améliorent rapidement les méthodes de diagnostic, et la dyskinésie ciliaire primitive est imputable à un défaut génique chez environ 70% des patients à ce jour. 

Des groupes de recherches sont en cours d’investigation de traitements nouveaux et personnalisés;  toutefois, les thérapies géniques ne seront vraisemblablement pas disponibles dans un avenir proche. Prof Jane S Lucas, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinecologyandevolution #innovation #nouveauté Évolution Expérimentale de l’Innovation et de la Nouveauté

Illustration Schématique des Différences entre le Modèle Standard [Exaptation – Amplification – Diversification (EAD)] et le Modèle Révisé [Potentialisation – Exaptation – Amplification – Diversification (PEAD)] de l’Évolution de l’Innovation et de la Nouveauté. 

Chaque ovale représente le génome d’un individu. Dans le modèle EAD (gauche), l’exaptation est reconnue du fait qu’un gène (flèche bleue) produisant un produit primaire porteur d’une fonction A peut aussi exercer une activité annexe b qui est amenée à prendre de l’importance dans un nouvel environnement. L’amplification survient par duplication génique, apportant une nouvelle copie du gène accompagnée d’une production augmentée de b, une divergence survient du fait d’une sélection faisant apparaître un produit B renforcé par un gène nouveau (flèche verte). Le modèle PEAD (droite) diffère parce que l’étape additionnelle de potentialisation précède l’exaptation, où les mutations s’accumulent ailleurs dans le génome (marques rouges), permettant la fonction annexe codée par le gène focal (b) de prendre de l’importance. L’amplification peut alors avoir lieu, tout comme dans le modèle EAD, par le truchement d’une duplication génique, ou par le truchement d’autres mécanismes permettant une expansion de population sans duplication de gène. La divergence a lieu comme précédemment, par sélection positive pour le produit B renforcé.

Comment la nouveauté, dans le sens de fonction génétique nouvelle, évolue-t-elle ? Une réponse convaincante à cette question reste à ce jour insaisissable car il n’y a que peu de systèmes de modélisation où à la fois les mécanismes génétiques générateurs de fonctions nouvelles et les conditions écologiques qui gouvernent leurs origines et s’étendent peuvent être étudiées en détails. Cet article de revue de littérature traite de ce que nous avons appris à propos de l’innovation à partir des expériences de sélection microbienne. Ce travail révèle que les voies génétiques de l’innovation peuvent être plus variables encore que les modèles standards, ce qui mène à croire et à souligner l’importance qu’il y a de considérer à la fois la génétique et l’écologie dans ce processus. Rees Kassen, dans Trends in Ecology and Evolution, publication en ligne en avant-première, 23 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ