#thelancethaematology #leucémiemyéloïde #treosulfan #busulfan #fludarabine [Treosulfan ou Busulfan] plus Fludarabine comme traitement de préparation à une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques chez des patients atteints de leucémie myéloïde aigue ou syndrome myélodysplasique (MC-FludT.14/L) : essai de phase 3 randomisé de non-infériorité

Tumeur myélodysplasique de la rate
Trait rouge: rate
Trait vert: rein
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Tumor_Myelodysplastic_Spleen.JPG

Les améliorations à apporter dans les régimes médicamenteux de préparation à une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) représentent des besoins médicaux non satisfaits à l’heure actuelle auprès des patients âgés en état de comorbidités, atteints de leucémie myéloïde aigue ou de syndrome myélodysplasique. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du conditionnement à l’aide de l’administration de treosulfan plus fludarabine en comparaison de l’administration à intensité réduite de busulfan plus fludarabine dans cette population.

Nous avons réalisé un essai ouvert de non-infériorité de phase 3, randomisé, dans 31 centres de transplantation situés en France, Allemagne, Hongrie, Italie, et Pologne. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans à 70 ans inclus, étaient atteints de leucémie myéloïde aigue en première rémission ou en rémission complète consécutive (numération des blastes < 5% dans la moëlle osseuse) ou de syndrome myélodysplasique (numération des blastes < 20% dans la moëlle osseuse), présentant un index de Karnofsky de 60% ou plus, et étaient admissible à une HSCT allogénique (…). Les patients étaient répartis au hasard (1:1) pour recevoir 10 g/m² par jour de treosulfan par voie intraveineuse sur 2h, pendant 3 jours (jours -4 à -2) ou 0.8 mg /kg de busulfan par voie intraveineuse sur 2h, à 6h d’intervalle aux jours -4 et -3.  Les deux groupes ont reçu 30 mg / m² de fludarabine par jour pendant 5 jours (jours -6 à -2). Le critère principal était la survie sans évènement deux ans après l’intervention HSCT. La marge de non-infériorité était un hazard ratio (HR) de 1.3 . L’efficacité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu un traitement et qui avaient bénéficié de la transplantation, et l’innocuité chez tous les patients qui avaient reçu le traitement. (…).

Entre le 13 juin 2013 et le 3 mai 2016, 476 patients ont été recrutés (les 240 patients qui ont rejoint le groupe busulfan ont été transplantés et ont reçu le traitement intraveineux ; et parmi les 221 patients qui ont rejoint le groupe treosulfan, 221 ont reçu le traitement intraveineux et 220 ont été transplantés). A la deuxième analyse intermédiaire programmée à l’avance (9 novembre 2016), l’essai était interrompu du fait qu’il avait satisfaisait au critère principal. 

Ici, nous présentons l’analyse confirmatoire finale (date de fermeture des données : 31 mai 2017). La médiane de suivi était de 15, 4 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 8.8-23.6) chez les patients traités par treosulfan et de 17.4 mois (6.3-23.4) pour ceux traités par busulfan. La survie sans évènement à deux ans était de 64.0 % (Intervalle de Confiance - IC - 95% 56.0-70.9) dans le groupe treosulfan et de 50.4 % (42.8-57.5) dans le groupe busulfan (HR 0.65 [IC 95% 0.47-0.90] ; p<0.0001 pour la non-infériorité, p=0.0051 pour la supériorité). 

L’évènement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquemment rapporté était résultats anormaux de chimie du sang (33 [15%] patients sur 221 dans le groupe treosulfan versus 35 [15%] patients sur 240 dans le groupe busulfan) et troubles gastrointestinaux (24 [11%] patients versus 39 [16%] patients). Des évènements indésirables graves étaient rapportés chez 18 (8%) patients dans le troupe treosulfan et 17 (7%) patients dans le groupe busulfan. Les causes de décès étaient généralement liés à la transplantation.

Le treosulfan était non-inférieur au busulfan lorqu’utilisé en combinaison avec la fludarabine comme régime médicamenteux de préparation à une HSCT allogénique, pratiquée chez des patients en état de comorbidités atteints de leucémie myéloïde aigue et de syndrome myélodysplasique. Ces résultats améliorés chez les patients bénéficiant du régime de traitement treosulfan-fludarabine suggère son potentiel pour devenir un traitement standard préparatif dans cette population. Prof Dietrich Wilhelm Beelen, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 9 octobre 2019.

Financement : Medac GmbH

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincellbiology #expressiongénique Régulation de l’Expression Génique par le N6-méthyladénosine dans le Cancer

Tumor suppressor = Suppresseur de tumeur
Tumor promoter = Initiateur de tumeur

La Régulation de l’Expression Génique par m⁶A dans le Cancer.

Cette figure décrit le rôle suppresseur de tumeur (A-G) et le rôle initiateur de tumeur (H-M) de la méthylation de m⁶A dans une variété de cancers. Il propose comment les facteur protéiques "écrivains", "effaceurs" et "lecteurs" son impliqués dans la régulation de divers gènes et diverses voies de signalisation. AML, leucémie myéloïde aigue ; GSC, cellule souche de glioblastome ; HCC, carcinome hépatocellulaire ; m⁶A, N⁶-méthyladénosine ; NSCLC, cancer du poumon non à petites cellules.

À l’image de la plus importante modification de l’ARNm dans les cellules eucaryotes, le N⁶-méthyladénosine (m⁶A) est récemment apparu comme un régulateur important de l’expression des gènes. La modification induite par m⁶A peut être (…) reconnue par différentes protéines lecteurs. De nombreuses évidences ont montré que la méthylation de m⁶A joue un rôle critique dans la régulation de l’expression des gènes dans le développement et la maladie. Dans cette revue de littérature, nous résumons les fonctions moléculaires et cellulaires de m⁶A, et insistons sur quelques résultats clés montrant le rôle de m⁶A et ses effets dans le cancer et son potentiel pour le ciblage de la modification de l’ARN dans le traitement du cancer. Jun Liu, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #leucemiemyeloïdeaigüe #venetoclax #decitabine #azacitidine Innocuité et efficacité préliminaire du venetoclax avec decitabine ou azacitidine chez des patients âgés atteints de leucémie myéloïde aigüe : étude de ouverte phase 1b non-randomisée

Leucémie Myéloïde Aigüe dans la moëlle osseuse.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:AML-M0.jpg

Les patients âgés (âge ≥ 65 ans), atteints de leucémie myéloïde aigüe, présentent un mauvais pronostic ; et il n’existe aucune norme en matière de thérapie de cette pathologie. Les traitements à base de d’agents hypométhylants comme l’azacitidine et la décitabine sont communs, mais la réponse à ces traitements est faible et de courte durée. L’inhibiteur de la protéine 2 anti-apoptose, le venetoclax, a montré une activité prometteuse en tant médicament administré seul chez des patients atteints de leucémie myéloïde aigüe récidivante ou réfractaire et des données précliniques suggèrent qu'une synergie s'établit entre les agents hypométhylants et le venetoclax, menant à cette étude de combinaison de phase 1b.

Des patients âgés de 65 ans ou plus, n’ayant reçu aucun traitement au préalable, atteints de leucémie myéloïde aigüe, qui étaient non éligibles pour administration d’un traitement d’induction standard, ont été recrutés dans cette étude de phase 1b. Les patients devaient présenter un statut de rendement ECOG de 0-2 et un risque cytogénétique faible ou intermédiaire. Les patients ont été recrutés dans l’un des trois groupes de cette étude d’augmentation de dose : groupe A (venetoclax et decitabine à raison de 20 mg/m² [jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours]), groupe B (venetoclax et azacitidine 75 mg/m² par voie sous-cutanée ou intraveineuse [jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours]), et groupe C (sous-étude venetoclax – decitabine avec inhibiteur CYP3A posaconazole – deux fois 300 mg  administré per os au cours du cycle 1, au jour 21, et 300 mg une fois par jour au cours du cycle 1, du jour 22 au jour 28, afin d’évaluer son effet sur la pharmacocinétique du venetoclax). L’augmentation de dose a été réalisée selon un schéma standard 3+3 avec recrutement d’au moins trois patients évaluables par cohorte ; les doses de venetoclax administrées quotidiennement dans les groupes A et B étaient de 400 mg (cohorte 1), 800 mg (cohorte 2 et 3), et 1 200 mg (cohorte 4), et 400 mg pour le groupe C. Les critères principaux de l’étude étaient l’innocuité et la pharmacocinétique du [venetoclax + (decitabine ou azatacidine)], ainsi que la dose maximale tolérée à recommander pour une étude de phase 2. Les critères secondaires d’évaluation comprenaient l’activité antileucémique préliminaire du venetoclax avec decitabine ou azacitidine par l’analyse de la réponse globale aux traitements, la durée de la réponse, et la survie globale. 

Nous avons analysé l’innocuité, la pharmacocinétique, et l’activité anti-leucémique chez tous les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses de venetoclax. L’étude est toujours en cours, mais les inclusions en sont terminées.  (…).

57 patients ont été recrutés dans cette étude. Les 23 patients du groupe A et les 22 patients du groupe B ont été recrutés entre le 19 novembre 2014 et le 15 décembre 2015, et les 12 patients du groupe C ont été recrutés entre le 14 juin 2015 et le 16 janvier 2016. A la tombée des données en date du 15 juin 2016, les événements indésirables de grade 3-4 apparus au moment des traitements étaient thrombocytopénie, (27 [47%] patients sur 57 ; neuf dans le groupe A, dix dans le groupe B et trois dans le groupe C), et neutropénie fébrile (24 [40%] patients sur 57 ; onze dans le groupe A, dix dans le groupe B, et trois dans le groupe C). 

Les événements indésirables graves apparus au moment des traitements les plus fréquemment rencontrés dans le groupe A et le groupe B étaient neutropénie fébrile (sept [30%] patients sur 23 versus sept [32%] patients sur 22), alors que dans le groupe C, l'événement indésirable grave le plus fréquemment relevé était infection pulmonaire (quatre [33%] patients sur 12). 

49 (86%) patients sur 57 présentaient des événements indésirables liés aux traitements ; les plus communément rencontrés dans les groupes A et B incluaient nausée (12 [52%] patients versus sept (32%] patients), fatigue (six [26%] patients versus sept [32%]) et numération diminuée des neutrophiles (six [26%] patients versus six [27%]), alors que dans le groupe C, les plus communs étaient nausée (sept [58%] patients sur 12), leucopénie (six [50%]), vomissements (cinq [42%]), et diminution de la numération des plaquettes (cinq [42%]). 

La dose maximale tolérable n’a pas été atteinte. La dose à recommander pour étude de phase 2 était 400 mg une fois par jour ou 800 mg avec une interruption du programme de dosage (extension de la phase d’évaluation de l’innocuité). Au total, quatre (7%) patients sur 57 sont décédés dans les 30 jours suivant l’administration de la première dose de venetoclax, causée par une septicémie (groupe B), bactérémie (groupe A), une infection pulmonaire (groupe C) et une insuffisance respiratoire (groupe A). Aucun syndrome de lyse tumorale n’était observé. La decitabine et l’azacitidine n’ont pas affecté l’exposition au venetoclax. Dans l’ensemble, 35 (61% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 47.6-74.0) patients sur 57 ont obtenu une rémission complète ou une rémission complète avec récupération incomplète de la moëlle osseuse. Dans les groupes A et B, 27 (60% ; IC 95% 44.3-74.3) patients sur 45 ont présenté une rémission complète ou une rémission complète avec récupération incomplète de la moëlle osseuse.

Le traitement venetoclax + agent hypométhylant semble présenter un nouveau type de traitement avec activité prometteuse dans cette population défavorisée de patients. L’évaluation des cohortes d’expansion est toujours en cours à des doses de 400 mg et 800 mg utilisant les deux combinaisons d’agents hypométhylants. Courtney D DiNardo, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 janvier 2018

Financement : Abbvie et Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ           

#thelancethaematology #LAM #leucémieaigueëmyéloïde #cellulesprogénitrices #HLA Perfusion de cellules progénitrices HLA-incompatibles en multiplication ex-vivo issues du sang ombilical après chimiothérapie intensive contre la leucémie aiguë myéloïde

Le cytoplasme des blastes des leucémies aiguës myéloïde peut contenir une ou plusieurs inclusions spécifiques, les corps d'Auer. Le corps d'Auer a la forme d'un bâtonnet rougeatre, ressemblant à un bacille de Koch, constitué d'un paracristal de grains enzymatiques protéolytiques. (...).
Source iconographique et légendaire:   http://cytologie-sanguine.com/image/LA_myeloides_gd/03-Corps-d'Auer(1).jpg

Les cures de chimiothérapie intensive utilisées dans les traitements de la leucémie aiguë myéloïde ont souvent pour conséquence de sérieuses infections, principalement dues à une neutropénie prolongée. Nous avons investigué l’utilisation de cellules progénitrices HLA-incompatibles en multiplication issues du sang ombilical pour accélérer le rétablissement hématopoïétique et réduire les infections après chimiothérapie.

Nous avons recruté des patients diagnostiqués d’une leucémie aiguë myéloïde selon les critères de l’OMS et âgés de 18-70 ans inclus, dans notre établissement (Centre de Recherche sur le Cancer Fred Hutchison) pour inclusion dans cet essai de phase 1. Le critère principal de l’étude était l’innocuité de la perfusion de cellules progénitrices HLA-incompatibles en multiplication issues du sang ombilical après administration de clofarabine, cytarabine, et de facteur stimulant les colonies de granulocytes. Les inclusions sont maintenant terminées et une analyse per protocole a été effectuée. (…).

Entre le 29 juin 2010 et le 26 juin 2012, 29 patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (19 sujets récemment diagnostiqués, dix sujets récidivants ou réfractaires) ont été recrutés. Les évènements indésirables les plus fréquemment relevés étaient fièvre (27 [93%] patients sur 29) et infections (25 [86%] patients sur 29). Nous avons observé un cas de toxicité aiguë infusionnelle (attribuée à une réaction allergique au diméthyle sulfoxide) parmi les 29 patients recrutés, qui ont reçu 42 perfusions de cellules progénitrices en multiplication. Les évènements indésirables additionnels graves - mais attendus – étaient les suivants (chacun d’entre eux chez un patient) : fibrillation auriculaire de grade 4, neutropénie fébrile de grade 4, infection pulmonaire accompagnée d’un nombre absolu de neutrophiles de grade 4, et un décès du fait d’une insuffisance hépatique. Aucune toxicité inattendue ou maladie du greffon versus l’hôte n’a été observée. Il n’y a eu aucune évidence de persistance de cellules progénitrices chez aucun patient au-delà de 14 jours, ou d’alloimmunisation induite.

La perfusion de cellules progénitrices en multiplication a semblé s’être effectuée en sécurité et pourrait représenter ainsi une méthode de traitement prometteuse chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde. Dr Colleen Delanay, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 7 juin 2016

Financement : Biomedical Advanced Research and Development Authority in the US Department of Health and Human Services et Genzyme (Sanofi).

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancethaematology #leucémiemyéloïdeaigue #hospitalisation Admissions à l’hôpital potentiellement évitables chez les patients âgés atteints de leucémie myéloïde aigue aux USA : analyse rétrospective

Leucémie aiguë myéloblastique, les flèches indiquent les bâtonnets d'Auer
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Leuc%C3%A9mie_aigu%C3%AB_my%C3%A9loblastique

Les adultes plus âgés (âge ≥ 60 ans) atteints de leucémie myéloïde aiguë passent une bonne partie de leur vie à l’hôpital après diagnostic. Nous avons examiné les raisons de leur admission à l’hôpital et identifié les hospitalisations potentiellement évitables dans ce groupe d’âge aux USA.

Dans cette analyse rétrospective, nous avons examiné les raisons principales des admissions à l’hôpital chez les patients plus âgés diagnostiqués de et traités pour une leucémie myéloïde dans deux hôpitaux de soins tertiaires aux USA. Nous avons inclus des patients recevant une chimiothérapie d’induction intensive ou non-intensive. Nous avons exclu les patients atteints de leucémie promyélocytaire, les patients vus à l’occasion d’une seule et unique consultation et qui étaient sous traitement prescrit ailleurs, et les patients ne recevant que des soins de soutien. Nous avons identifié une cohorte éligible à l’aide des bases de données des systèmes d’information de l’Institut du Cancer Dana Farber et de l’Unité  de Recherche Clinique sur la Leucémie de l’Hôpital Général du Massachusetts. Les Praticiens Oncologues ont fait usage d’un procédé d’examen des dossiers médicaux fondé sur un consensus pour identifier la raison principale de chaque admission à l’hôpital et catégorisée comme potentiellement évitable ou non évitable, sur la base des critères de Graham d’évitabilité potentielle des admissions à l’hôpital. Nous avons évalué les prédicteurs des admissions à l’hôpital potentiellement évitables.

Entre le 1^er mai 2005 et le 23 décembre 2011, nous avons étudié 1 040 admissions à l’hôpital (excluant les admissions pour diagnostic initial) chez 329 patients admis à la suite. Les raisons principales d’admission à l’hôpital les plus fréquentes étaient : fièvre ou infection (396 [38%]), admission pour administration de chimiothérapie ou transplantation (391 [38%]), et symptômes non contrôlés (102 [10%]). Nous avons identifié 172 (27%) admissions non planifiées sur 649 comme potentiellement évitables ; dont 82 (48%) étaient des réadmissions du fait de sorties d’hôpital prématurées, 32 (19%) du fait de problèmes qui auraient pu être gérés en ambulatoire. Dans le modèle mixte de régression logistique, être formation universitaire (odds ratio 1.43 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.01-2.00] ; p=0.04) et recevoir une chimiothérapie d’induction non-intensive (1.91 [1.25-3.10] ; p=0.003) étaient prédicteurs d’hospitalisation potentiellement évitable chez les patients concernés.

Bien que de nombreuses admissions à l’hôpital de patients plus âgés atteints de leucémie myéloïde aigue ne soient pas évitables, et mues en général par la durée de la maladie, une proportion importante d’entre elles pourraient être évitées. De futures interventions visant à réduire les hospitalisations potentiellement évitables sont clairement à recommander. Dr Areej El-Javahri, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 19 mai 2016

Financement : National Cancer Institute, National Palliative Care Research Center, et Cambia Health Foundation

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

P.S. Leucémie myéloïde aiguë = Leucémie aiguë myéloblastique

Effet de gemtuzumab ozogamicin sur la survie de patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë de novo (ALFA 07-01): une étude de phase 3, ouverte et randomisée

Des chercheurs britanniques ont utilisé des techniques de perturbation d'un gène ciblé dans des souris, pour déterminer les  processus par lesquels des mutations dans le gène NPM1 pourraient agir dans le déclenchement et le développement de la leucémie myéloïde aiguë (Nature Genetics, 27 Mars 2011). Source: http://blognutritionsante.com/2011/03/29/les-mutations-du-gene-npm1-en-cause-dans-la-leucemie-myeloide-aigue/

Les résultats de l'addition de gemtuzumab ozogamicin - un anticorps anti-CD33 conjugué - au traitement standard destiné aux patients atteints de leucémie myéloïde aiguë sont contradictoires. Nous avons étudié si l'addition d'un traitement en petites doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicin, à une chimiothérpaie standard de première ligne améliorerait les résultats chez des patients atteints de cette leucémie, sans toxicité excessive.

Dans cette étude ouverte de phase 3, réalisée dans 26 centres d'hématologie en France, des patients âgés de 50-70 ans, atteints de leucémie myéloïde aiguë de novo non préalablement traitée, ont été répartis en blocs de 4 de manière aléatoire selon un algorithme informatique; pour recevoir un traitement standard (groupe contrôle), avec ou sans cinq doses de gemtuzumab ozogamicin administrée par voie intraveineuse (3 mg/m2 aux jours 1, 4, 7 pendant l'induction, et au jour 1 de chacune des deux périodes de chimiothérapie de consolidation). Le critère principal mesuré était la survie sans évènement (EFS). Les critères secondaires mesurés étaient la survie sans récidive (RFS), la survie globale (OS), et la sécurité. L'analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (...).

280 patients ont été répartis de manière aléatoire soit dans le groupe contrôle (n=140), soit dans le groupe gemtuzumab ozogamicin (n=140); 139 patients ont été analysés dans chaque groupe. La réponse complète, avec ou sans rétablissement complet des plaquettes, était observée chez 104 (75%) des patients du groupe contrôle et chez 113 patients du groupe gemtuzumab ozogamicin (p=0,25). A deux ans, l'EFS était estimée à 17% dans le groupe contrôle versus 40,8% dans le groupe gemtuzumab ozogamicin (p=0,0003), l'OS à 41,9% versus 53,2% respectivement (p=0,0368); et la RFS à 22,7% versus 50,3% (p=0,0003). La toxicité hématologique, et plus particulièrement la thrombocytopénie persistante, était plus fréquente dans le groupe gemtuzumab ozogamicin que dans le groupe contrôle (22 [16%] versus 4[3%]; p<0,0001), sans augmentation du risque de mortalité due à la toxicité.

L'utilisation de gemtuzumab ozogamicin à petites doses fractionnées permet l'administration de doses cumulées plus élevées, et améliore de manière significative les résultats chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë. Ces résultats justifient la réévaluation de gemtuzumab ozogamicin comme traitement de première ligne de la leucémie myéloïde aiguë.Prof Sylvie Castaigne MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 5 April 2012

Financement: Wyeth (Pfizer)

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ