#Cell #Th17 #régulationmétabolique #auto-immunité La modélisation métabolique de cellules Th17 individuelles révèle des régulateurs de l'auto-immunité

Single-cell transcriptome = Transcription de l'ARN au niveau d'une cellule unique
Metabolic map = Carte métabolique
Compass = "algorithme de caractérisation des états métaboliques basé sur le séquençage de l'ARN unicellulaire et l'analyse de l'équilibre des flux"
Reaction differential activity = Activité réactionnelle différentielle
Il est à noter que le profil "Compass" est différent chez les cellules Th17 pathogènes (en fuscia) et les cellules Th17 non pathogènes (en vert).

 

Le métabolisme est un régulateur majeur de la fonction des cellules immunitaires, mais il reste difficile d'étudier le statut métabolique des cellules individuelles. Ici, nous présentons Compass, un algorithme pour caractériser les états métaboliques cellulaires basé sur le séquençage de l'ARN unicellulaire et l'analyse de l'équilibre des flux. Nous avons appliqué Compass pour associer les états métaboliques à la variabilité fonctionnelle du T helper 17 (Th17) (potentiel pathogène) et avons récupéré un commutateur métabolique entre la glycolyse et l'oxydation des acides gras, semblable aux différences connues entre Th17/cellules T régulatrices (Treg), que nous avons validées par métabolisme dosages. Compass a également prédit que la pathogénicité du Th17 était associée au métabolisme de l'arginine et des polyamines en aval. En effet, l'expression enzymatique liée aux polyamines a été renforcée dans les Th17 pathogènes et supprimée dans les cellules Treg. Une perturbation chimique et génétique du métabolisme des polyamines a inhibé les cytokines Th17, favorisé l'expression de Foxp3 et remodelé le transcriptome et l'épigénome des cellules Th17 vers un état de type Treg. Des perturbations in vivo de la voie des polyamines ont modifié le phénotype des cellules T encéphalitogènes et atténué l'inflammation tissulaire dans l'auto-immunité du SNC. Allon Wagner, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 juillet 2021

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#trendsincellbiology #métabolisme #cellule Régulation Métabolique du Destin et de la Fonction Cellulaires

La manipulation de diverses voies de signalisation métabolique peuvent impacter l’activation des cellules T, comme le montre la production de IFN-Ƴ - Interferon Ƴ - . Cela inclut les bouleversements génétiques du complexe II de chaîne mitochondriale de transport d’électrons (en haut), altérant ce faisant la glycolyse cytosolique par délétion du LDHA - Lactate Déshydrogénase A - (au centre), ou altérant le métabolisme lipidique intracellulaire (en bas). Abréviation : Treg, Cellule T régulatrice.

Des évidences toujours plus nombreuses impliquent les voies de signalisation métaboliques comme régulateurs clés du destin et de la fonction cellulaires. Bien que les métabolismes du glucose, des acides aminés et des acides gras soient essentiels au maintien de l’homéostasie énergétique globale, le choix d’une voie de signalisation donnée et des niveaux en substrats et intermédiaires particuliers semblent de plus en plus jouer le rôle de modulateurs d’activités cellulaires spécifiques. Cette connexion est vraisemblablement liée à l’appréciation croissante du fait que des molécules telles que l’acétyl-CoA agissent comme monnaie d’échange entre le flux métabolique et modification de la chromatine. Nous passons en revue les preuves récentes d’un rôle du métabolisme dans la modulation de la fonction cellulaire dans le cadre de quatre contextes différents. Ces domaines comprennent notamment le système immunitaire, le microenvironnement tumoral, la réponse fibrotique et la fonction des cellules souches. Pris dans leur ensemble, ces exemples suggèrent que les voies de signalisation métaboliques fournissent, outre le carburant permettant les activités cellulaires, l’énergie permettant à la cellule de façonner son identité. Shohini Gosh-Choudhary, Jie Liu, Toren Findel, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 23 janvier 2020

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #hippocampe #neurogénèse #ghréline Neurogénèse de l’Hippocampe sous contrôle de la Ghréline : Implication dans la Santé et dans la Maladie

CELLULE DE L'ESTOMAC X/A
1. Transcription du gène GHRL
2. Traduction de la préproghréline
3. Clivage et acylation
4. Maturation par processus protéolytique

Résumé de la Production de Ghréline par l’Estomac

(1) Le gène de la ghréline (GHRL) est transcrit en ARNm préproghréline. (2) L’ARN préproghréline est traduit en un peptide de 117 acides aminés (aa) dans le réticulum endoplasmique rugueux (rER). (3) Le peptide préproghréline est clivé en proghréline dans le ER est une éventuelle acylation par la ghréline-O-acyl transférase (GOAT). (4) La prohormone convertase (PC1/3) assure le processus de la proghréline en ghréline mature, peptide de 28 acides aminés. (5) La ghréline acylée ou non-acylée est alors sécrétée dans la circulation. Abréviation : SP, peptide signal.

Il existe une étroite relation entre cognition et statut nutritionnel ; cependant, les mécanismes qui sous-tendent cette relation restent à élucider. Une hormone de l’estomac, la ghréline, qui est relâchée lors des états de restriction en nutriments, fournit un lien entre l’état énergétique et la fonction adaptative du cerveau. Le maintien de tels systèmes d’homéostasie est essentiel à un organisme pour prospérer et survivre ; il existe des preuves, toujours plus nombreuses, selon lesquelles la ghréline représente un élément clé dans la stimulation de la neurogénèse de l’hippocampe et la mémoire chez les adultes. Une neurogénèse aberrante est liée à un déclin cognitif du fait du vieillissement et de la neurodégénérescence. Ainsi, l’identification de facteurs métaboliques endogènes soumettant à régulation la formation des neurones chez les nouveaux-nés est une étape cardinale à franchir dans la compréhension du lien existant entre statut nutritionnel et fonction du système nerveux central (CNS). Ici, nous passons en revue les développements actuels dans notre connaissance du rôle de la ghréline dans la régulation de la neurogénèse et les mécanismes de la mémoire. Luke Buntwal, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 21 août 2019

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#trendsinecologyandevolution #évolution #écosystèmes #métabolisme #changementclimatique Vers l’Intégration des Études intégrant l’Évolution, le Métabolisme, et les Changements Climatiques des Écosystèmes Marins

Déplacements horizontaux et verticaux dans les niches géographiquesDepth = Profondeur
 Latitude = Latitude

Le déplacement de niche géographique dans un Écosystème permanent surviendra non seulement sur le plan horizontal (de 1 à 2) (comme par exemple la tropicalisation latidunale observées dans les communautés marines), mais aussi sur un plan vertical dans la colonne d’eau (de A à B) (comme par exemple, les zones d’expansion minimale d’oxygène auront un impact sur la niche géographique de zooplancton, exerçant finalement une influence sur le « flux actif de carbone » et la séquestration du carbone dans les profondeurs de l’océan). 

Les changements environnementaux globaux défient la structure et le fonctionnement des écosystèmes. Cependant, les mécanismes des changements environnementaux globaux affectant les écosystèmes restent à élucider. Les processus biologiques et physiques à la fois complexes et interactifs traversant l’espace spatio-temporel à très grande échelle que constitue un écosystème en font un problème formidable à résoudre. Un cadre unificateur - basé sur des théories écologiques, prenant en considération les niches écologiques fondamentales et réalisées* en combinaison avec les études sur les changements métaboliques évolutionnaires et climatiques – est nécessaire, afin de permettre la compréhension des mécanismes requise pour évaluer et prévoir le futur des communautés marines, de leurs écosystèmes et de leurs services. Federico Baltar, et al, dans Trends in Ecology & Evolution, publication en ligne en avant-première, 24 juillet 2019

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*voir  https://fr.wikipedia.org/wiki/Niche_%C3%A9cologique (note de l’éditeur du présent post sur le blog)

#trendsinendocrinologyandmetabolism #épigénétique #exercice Épigénétique et Exercice

Principaux Types de Régulation Épigénétique

La méthylation de l’ADN et les modifications post-translationnelles des histones (en bleu, vert, et violet) sont capables de réguler la transcription des gènes. Abréviations : Me, méthylation (résidus lysine mono-, di-, et tri-méthylés ; résidus arginine mono- et di-méthylés) ; P, phosphorylation ; Ac, acétylation. (…).

L’épigénétique peut être définie comme « l’adaptation structurelle des régions chromosomiques à l’enregistrement, la signalisation, ou la perpétuation d’états d’activité altérée ». Une transcription augmentée de gènes clé régulateurs, métaboliques et myogéniques est une réponse précoce à l’exercice; elle est importante dans la médiation d’adaptations subséquentes dans les muscles squelettiques. L’hypométhylation de l’ADN et l’hyperacétylation des histones apparaissent comme des événements cruciaux pour une transcription augmentée. Les interactions complexes entre des multiples modifications épigénétiques et leur régulation par des changements métaboliques et des événements de signalisation au cours de l’exercice, avec des implications pour une compréhension amplifiée des adaptations aiguës et chroniques à l’exercice, sont des questions à investiguer plus à fond. Sean L. McGee et Mark Hargreaves, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 3 juillet 2019

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#trendsincancer #cancerdupoumon #tumorigénèse #métabolisme Ciblage des Goulots d’Étranglement Métaboliques dans le Cancer du Poumon

Les Mutations et Goulots d'Étranglement Métaboliques Façonnent la Tumeur et le Microenvironnement Cellulaire au cours de la Tumorigénèse Pulmonaire.

Au cours de la tumorigénèse, les cellules cancéreuses rencontrent des goulots d’étranglement métaboliques (comme par exemple disponibilité en nutriments, hypoxie, et dérivés réactifs de l’oxygène - ROS -), qu’elles peuvent surmonter par l’intermédiaire d’une sélection de mutations (comme par exemple KEAP1 ou LKB1) qui rebranchent le métabolisme cellulaire. Ces mutations ont un pouvoir de pilotage de certaines voies métaboliques comme la glycolyse, la glutaminolyse et le cycle tricarboxylique, qui sont critiques dans le soutien des voies de biosynthèse de maintien de la prolifération et de la survie (des nucléotides, lipides et acides aminés par exemple) Les besoins métaboliques différentiels et le développement de tumeurs porteuses de mutations qui provoquent le rebranchement métabolique peut impacter la composition métabolique du microenvironnement tumoral et de l’infiltration et la fonctionnalité des cellules immunitaires. Les thérapies ciblant les vulnérabilités métaboliques génotype-spécifiques (phenformine et CB-839) qui du rebranchement métabolique tumeur-intrinsèque pourrait inverser le milieu métabolique du microenvironnement tumoral et améliorer l’efficacité de l’immunothérapie. 

Le cancer du poumon reste l’une des tumeurs malignes solides la plus complexe, la plus agressive et la plus léthale. La compréhension de la manière dont des mutations propres au cancer du poumon provoquent l’altération des besoins en nutriments et déclenchent l’échappement immunitaire est vitale pour le développement de stratégies thérapeutiques nouvelles et personnalisées. Volkan I. Sayin, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 27 juin 2019

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #modèlesmathématiques Modèles Mathématiques de Systèmes Endocriniens

Feeding = Prise alimentaire
Liver = Foie
Muscle = Muscle
Pancreas = Pancréas
Fat tissue = Tissu adipeux
Islets of Langerhans = Îlots de Langerhans
Beta cell = Cellule beta
Alpha cell = Cellule alpha
Silenced cell = Cellule silencieuse
Hormone interactions within islets = Interactions hormonales au sein des îlots
Loss of oscillations suggests existence of hub cells = La perte des oscillations suggère l'existence de cellules "centralisatrices" d'activité
Channel = Canal ionique
Insulin exocytosis = Exocytose d'insuline
Mitochondria = Mitochondrie
Electrical = Electrique
Glycolysis (PFK) = Glycolyse (PFK Phospho-fructo-kinase)
Gycolytic flux = Flux glycolytique

L’Axe Métabolique. La régulation de la glycémie plasmatique est obtenue principalement par les actions hormonales complémentaires de l’insuline, du glucagon et de la somatostatine. L’insuline stimule l’absorption du glucose du sang par le foie et les tissus périphériques, menant ce faisant à une baisse de la glycémie. Dans ces tissus, le glucose est ensuite converti en glycogène ou en lipides, puis stocké. Le glucagon joue un rôle opposé à celui de l’insuline, conduisant ces tissus à retransformer ces substrats en glucose pour la sécrétion dans la circulation sanguine. La somatostatine inhibe la sécrétion de l’insuline et du glucagon par, respectivement, les cellules beta et alpha, siégeant dans des structures multicellulaires, les îlots de Langerhans, localisé dans le pancréas. Les modèles mathématiques du comportement des cellules beta représentent, typiquement, l’activité électrique des canaux ioniques impliqués dans la sécrétion d’insuline. De récents modèles ont également été mis au point pour ce qui est du métabolisme de la cellule beta. C’est ainsi que, par exemple, l’activité glycolytique de la cellule beta et ses composants mitochondriaux, illustrés dans le schéma ci-dessus, ont été modélisés – désignés comme modèle à oscillateur double (dual-oscillator model dans le texte).

Les rythmes hormonaux sont ubiquitaires et essentiels au maintien des fonctions physiologiques normales . La combinaison de modèles mathématiques et d’approches expérimentales ont montré que ces rythmes sont le résultat de processus de régulation survenant à de multiples niveaux organisationnels et requièrent un équilibrage dynamique et continu au cours du temps, et plus particulièrement en réponse aux stimuli. Nous passons en revue comment une telle approche interdisciplinaire a pu être appliquée avec succès, afin d’éclaircir les mécanismes de régulation complexes propres aux axes du métabolisme, du stress, et de la reproduction. Nous discutons comment cette stratégie permettra vraisemblablement de progresser dans des domaines émergents comme la chronobiologie et la physiologie des réseaux. Finalement, nous pensons que l’éclairage fourni par les modèles mathématiques pourrait mener à de nouveaux outils expérimentaux offrant la possibilité d’adapter leur paramétrage aux changements physiologiques graduels et à la mise au point d’interventions cliniques permettant la restauration de fonctions endocrines normales. Eder Zavala, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 21 février 2019

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #antipsychotiques #obésité #métabolisme #cellule Les Médicaments Antipsychotiques Provoquent des Troubles Métaboliques en Perturbant le Métabolisme de Lipides et les Échanges Cellulaires

Effets des Antipsychotiques sur le Métabolisme du Cholestérol et des Lipides et les Échanges

Les flèches → vertes indiquent des augmentations dues aux antipsychotiques ; les flèches → rouges indiquent des diminutions dues aux antipsychotiques ; les effets inhibiteurs des APs sont indiqués par des flèches T rouges. Les LDLs se lient aux LDLRs sur la surface cellulaire et internalisées par la voie endolysosomale.  Les APs agissent au niveau des lysosomes en rendant le pH du milieu acide, inhibant ce faisant les enzymes lysosomiaux, et empêchant la sortie du cholestérol libre vers le cytosol. N détecte de faibles niveaux d’oxy-cholestérol dans le ER, menant à une dégradation des INSIGs. Dans ces conditions, le complexe SREBP-SCAP peut être transloqué et traité dans l’Appareil de Golgi, afin de générer un homodière SREBP actif qui est transporté vers le noyau. Dans le noyau, les gènes SREBP cibles sont activés, augmentant la production de plusieurs transcrits liés au métabolisme du cholestérol et des lipides. Les gènes cibles LXR sont aussi induits. Les voies de biosynthèse du cholestérol et des lipides sont toutes deux activées par les SREBPs, cependant, les APs inhibent la biosynthèse du cholestérol à plusieurs niveaux (flèches T rouges). Cela mène à un déficit en cholestérol avec l’accumulation de précurseurs du cholestérol. La biosynthèse des lipides n’est pas inhibée, et cela a pour résultat une élévation des niveaux d’acides gras, de triglycérides et de phospholipides. Le déséquilibre entre les niveaux de cholestérol et des lipides mène à une production diminuée de HDLs et une augmentation de la production de VLDLs. Abréviations : 7DHD, 7-déhydrocholestérol ; ABCA1, Transporteur à ATP-binding cassette A1 ; ACC, acétyl-CoA carboxylase ; AP, médicament antipsychotique ; EE, endosome précoce ; ER, réticulum endoplasmique ; FAS, fatty acid synthase ; HDL, lipoprotéine de haute densité ; HMGCR, hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase ; INSIG, gène induit par l’insuline ; LDL, lipoprotéine de faible densité ; LDLR, récepteur aux lipoprotéines de faible densité ; LE, endosome tardif ; LXR, récepteur X du foie ; LXRE, élément répondant du récepteur hépatique X ; LY, lysosome ; NPC, Niemann-Pick ; SCAP, Protéine activatrice du clivage de SREBP ; SREBP, protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols ; VLDL, lipoprotéine de très faible densité.    

Les antipsychotiques sont une cause fréquente d’obésité et de troubles métaboliques associés, que les théories actuelles dans les domaines de la psychopharmacologie et de l’endocrinologie ne parviennent pas à expliquer de manière consistante. Une théorie intégrative alternative propose que les altérations métaboliques surviennent au niveau cellulaire. Beaucoup d’observations réalisées in vitro et in vivo, ainsi que des observations pivot faites chez l’homme, soulignent l’importance des propriétés chimiques des antipsychotiques indépendamment des caractéristiques de liaison au récepteur. Du fait que les antipsychotiques sont des bases amphiphiles faibles, ils peuvent perturber le fonctionnement de la fonction lysosomiale, affectant le transport du cholestérol ; de plus, par mimétisme chimique, les médicaments antipsychotiques peuvent déclencher une cascade d’événements transcriptionnels et biochimiques, diminuant ce faisant la disponibilité en cholestérol tout en augmentant les précurseurs du cholestérol et les acides gras. La manifestation macroscopique de ces altérations moléculaires incluent des niveaux diminués de lipoprotéines de haute densité et des niveaux augmentés de lipoprotéines de très faible densité et de triglycérides, se traduisant en obésité et troubles métaboliques associés. Chiara Vantaggiato, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 1^er février 2019

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #cellulessouches #épigénétique #métabolisme #sirtuines Sirtuines et Régulation Épigénétique et Métabolique des Cellules Souches

SIRT1 (Sirtuine 1) est un régulateur à facettes multiples des cellules souches embryonnaires (SCE) pluripotentes. SIRT1 joue un rôle crucial dans le maintien des cellules souches embryonnaires pluripotentes et le développement chez les animaux par le truchement de mécanismes à de multiples niveaux. L'expression de SIRT1 est sous contrôle transcriptionnel de Oct4, et les interactions entre SIRT1, Oct4, et Myc sont importantes pour le maintien métabolique et épigénétique de SCE pluripotentes. SIRT1 réprime aussi activement l'expression de gènes développementaux et de différenciation par désacétylation des histones et l'inhibition de la signalisation de l'acide rétinoïque. Finalement, SIRT1 amplifie la réponse au stress des SCEs en réprimant p53 et en favorisant les processus de réparation de l'ADN.
Abréviations: Ac: acétylation; RAR: récepteur de l'acide rétinoïque

En tant que capteurs d’activité métabolique et de stress cellulaires, la famille des sirtuines, appartenant à la classe des histones désacétylases NAD-dépendantes sont des protéines régulatrices pivot de la biologie des cellules souches. Ce sont des enzymes hautement conservées sur le plan évolutif, dont la fonction est d’ôter de manière NAD⁺ dépendante une grande variété de groupements lipidiques acyl lysine à partir des protéines de substrat. Ces activités NAD⁺-dépendantes permettent aux sirtuines de contrôler l’état énergétique cellulaire et de moduler la transcription génique, la stabilité génomique, et le métabolisme énergétique en réponse aux signaux environnementaux. Par conséquent, les sirtuines sont importantes pour la survie des cellules, leur résistance au stress, leur prolifération et leur différenciation. Au cours des récentes années, les sirtuines sont de mieux en mieux reconnues comme régulateurs cruciaux de la biologie des cellules souches, au-delà de leur rôle déjà bien connu dans la régulation du métabolisme et du vieillissement. Cette revue de littérature met en exergue notre connaissance actuelle des sirtuines dans les cellules souches, pour ce qui est notamment de leurs fonctions propres aux cellules souches pluripotentes, leurs fonctions dans l’embryogénèse, leur développement, de même que de leurs rôles dans le maintien des cellules souches adultes, leur régénération, et le vieillissement. Yi Fang, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, Publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2019

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #DiabèteDeType1 #BCG Thérapie BCG du Diabète de Type 1 : Rétablissement d’un Équilibre Immunitaire et Métabolique

Le Bacille Calmette-Guerin abaisse les niveaux de HbA1c à des niveaux proches de la normale. L'administration de BCG à doses multiples produit un retour à des valeurs de glycémie normales en trois ans environ sans provoquer d'hypoglycémie. Le BCG est efficace même chez des sujets diabétiques de type 1 depuis de longues années. L'effet du traitement persiste même après l'interruption de l'administration de BCG.

Le Vaccin Bilié de Calmette et Guérin (BCG) est un microorganisme développé comme vaccin contre la tuberculose il y a 100 ans ; il a été utilisé comme traitement contre le cancer de la vessie il y a 40 ans. Plus récemment, le BCG s’est montré prometteur comme traitement contre le diabète de type 1 (DT1) et plusieurs autres maladies autoimmunes.

Dans le cas du DT1, le BCG a permis de rétablir des niveaux de glycémie quasi normaux, même chez des patients atteint d’une pathologie diabétique à un stade avancé depuis plus de 20 ans. Cet effet cliniquement important peut être obtenu grâce au réajustement du système immunitaire et le passage d’un métabolisme du glucose avec phosphorylation oxydative très active [un état où l’utilisation du glucose se situe à un niveau très bas] à une glycolyse aérobie [un état où l’utilisation du glucose se situe à un niveau très élevé], pour la production d’énergie. Le décryptage des mécanismes soutient l’hypothèse hygiéniste et révèle la synergie entre immunité et métabolisme lors de l’inoculation mycobactérienne chez les êtres humains à l’heure actuelle. Willem M. Kühtreiber, Denise L. Faustman, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 29 décembre 2018    

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#cell #signalisationcellulaire #métabolisme Un Axe de Signalisation Cellulaire par Trafic Vésiculaire des Cellules Endothéliales aux Adipocytyes est Gouverné par l’État Métabolique

sEV = Petite Vésicule Endothéliale
n-SMase = Sphyngomyélinase neutre
Exchange of Specific Cellular Components = Echange de composants cellulaires spécifiques

Nous avons dévoilé l’existence d’un axe de signalisation par trafic de vésicules extracellulaires (EVs) entre différents types de cellules au sein du tissu adipeux (AT) à proprement parler.  Ce phénomène a été rendu évident au cours de nos tentatives de génération d’une neutralisation adipocyte-spécifique de la protéine cavéoline 1 (cav1). Bien que nous ayons effectivement réalisé l’ablation du gène CAV1 dans les adipocytes, leur contenu en protéine cav1 se sont maintenus. Grâce à l’utilisation de modèles murins, nous montrons que le transfert d’EVs contenant des protéines cav1 des cellules endothéliales (ECs) aux adipocytes in vivo qui, à leur tour, répondent en relâchant des EVs vers les ECs. Les EVs dérivés des adipocytes contiennent des protéines et des lipides capables de moduler les voies de signalisation cellulaires. De plus, ce mécanisme facilite le transfert de constituants plasmatiques depuis les ECs vers l’adipocyte. Ce transfert est soumis à régulation physiologique par l’alternance jeûne / reprise de l’alimentation et l’obésité, suggérant que les EVs participent à la réponse du tissu adipeux aux changements d’états nutritionnels systémiques. Ce travail offre de nouveaux éclairages sur les mécanismes de signalisation qui existent entre les adipocytes, les cellules vasculaires stromales, et, potentiellement, les organes distaux. Clair Crewe, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 4 octobre 2018

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#Cell #mitochondrie #acétate #glucose Production d’Acétate à partir du Glucose et Couplage au Métabolisme Mitochondrial chez les Mammifères

Other pathways = Autres voies (métaboliques)
ROS = Dérivés Réactifs de l'Oxygène
ACSS = Acétyl Coenzyme A Synthétase

L’Acétate est un nutriment cardinal dans le métabolisme de l’acétyl-coenzyme A (Ac-CoA) et donc de la lipogénèse et de l’acétylation des protéines. Cependant, sa source reste peu connue. Ici, nous montrons que le pyruvate, produit final de la glycolyse, est placé au carrefour central du métabolisme du carbone, et qu’il est un substrat important de la production d’acétate chez les mammifères. Ce phénomène devient plus prononcé dans un contexte d’excès nutritionnel, comme par exemple pendant un métabolisme du glucose hyperactif. La conversion du pyruvate en acétate survient par deux mécanismes : (1) couplage des dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) et (2) activité enzymatique néomorphique des cétoacides à activité déshydrogénase qui permet une activité pyruvate décarboxylase. Puis, nous démontrons que la production d’acétate de novo alimente les réservoirs d’Ac-CoA et la prolifération cellulaire dans des environnements métaboliques limités, comme lors du dérèglement mitochondrial ou de la déficience en ATP citrate lyase (ACLY). En vertu du fait que la production de novo d’acétate est couplée au métabolisme mitochondrial, il y existe de nombreux mécanismes de régulation et liens possibles avec la physiopathologie. Xiaojing Liu, et al, dans Cell, publication en ligne an avant-première, publication en ligne en avant-première, 20 septembre 2018

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #glucocorticoïdes Mécanismes Thérapeutiques des Glucocorticoïdes

Structure et fonction du récepteur aux Glucocorticoïdes (GR).
(A) Structure linéaire du GR.
(B) Signalisation du GR et concept monomère - dimère.

Les Glucocorticoïdes (GCs) ont été utilisés en clinique pendant des décennies comme anti-inflammatoires puissants et agents immunosuppresseurs. Cependant, leur utilisation est fortement freinée par le risques de développer des effets adverses et l’apparition d’une résistance aux glucocorticoïdes (GCR). 

Ainsi, les efforts visant à comprendre les mécanismes complexes sous-jacents de la fonction GC et GCR sont en cours. Leur but est de développer de nouveaux ligands de récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) pouvant dissocier les effets adverses anti-inflammatoires des effets adverses métaboliques et/ou pouvoir ainsi surmonter la GCR. 

Dans cette revue de littérature, nous discutons des récents éclairages dans les actions entreprises dans la GCR relayées par les GRs et des nouvelles stratégies thérapeutiques de traitement des maladies inflammatoires aigues et chroniques. Jolien Vandewalle, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 20 novembre 2017

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#trendsincellbiology #lysosome #métabolisme #lipides #transport Rôles émergents du lysosome dans le métabolisme des lipides

Voies cellulaires du transport du cholestérol. (…). ACAT1, acetyl-CoA acetyltransferase 1 ; EE, endosme précoce ; ER, réticulum endoplasmique ; ERC, compartiment de recyclage endocytique ; HMG-CoA, hydroxymethylglutaryl-CoA ; LDLR, récepteur des lipoprotéines de basse densité ; LE, endosome tardif, LipA, lipase acide lysosomale ; NPC, Niemann-Pick type C ; Mitochondria, Mitochondrie ; Peroxisome, Peroxisome ; Lipid droplet, Gouttelette lipidique ; Lysosome, lysosome 

La régulation précise de la biosynthèse des lipides, de leur transport, et de leur stockage représente un point clé dans l’homéostasie des cellules et des organismes. Les cellules comptent sur un système en réseau de transport vésiculaire et non vésiculaire pour assurer la livraison efficace de lipides aux organelles cibles. Le lysosome se situe au carrefour de ce réseau, du fait de sa capacité à traiter et trier les lipides exogènes et endogènes. La fonction de tri lipidique du lysosome est intimement connectée à son rôle récemment identifié de centre de commandement et de contrôle métabolique, relayant signaux nutritionnels au principal de système de régulation de la croissance, cible mécanistique du complexe rapamycine (mTORC)1 kinase. À son tour, mTORC1 représente la force motrice potentielle des processus anaboliques, incluant notamment la synthèse de novo de lipides, tout en inhibant le catabolisme des lipides. Ici, nous décrivons le rôle double du lysosome dans le transport et la biogénèse des lipides, et discutons en quoi le mode d’intégration de ces processus peut jouer un rôle important à la fois dans des situations physiologiques normales et dans des situations pathologiques. Ashley M. Thelen, Roberto Zoncu, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 30 août 2017

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #acidesgras #lipides #métabolisme Désactivation des Acides Gras : Contrôle du Métabolisme des Lipides par le Truchement des Acyl-CoA Tioestérase

Rôle des Thioestérases d'Acyl-Coezyme A (CoA) (ACOTs) dans le métabolisme des lipides des peroxysomes. (...).
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276017300358

La captation cellulaire des acides gras libres (AGL) est suivie par une estérification en coenzyme A (CoA), génératrice d’acyls-gras-CoAs qui sont des substrats d’oxydation ou d’incorporation en lipides complexes. Les Acyl-CoA thioesterases (ACOTs) constituent une famille d’enzymes qui hydrolysent les acyls-gras-CoA pour former des AGLs et du CoA. Bien que caractérisées sur les plans biochmique et biophysique, les fonctions métaboliques de ces enzymes restent incomplètement comprises. Des évidences suggèrent qu'elles joueraient un rôle régulateur dans le contrôle des taux d’oxydation des acyl-gras-CoA des peroxysomes et des mitochondries, de même que dans les échanges d’acides gras au niveau subcellulaire. De récentes données attribuent un rôle des ACOTs dans le développement de maladies métaboliques, suggérant qu’une compréhension meilleure de leur pathobiologie pourrait révéler des cibles inédites dans la gestion de l’obésité, du diabète, et de stéatose hépatique non alcoolique. Veronika Tillander, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#trendsinendocrinologyandmetabolism #ocytocine Ocytocine - La douce hormone ?

PVN: Noyaux Paraventriculaires
VMN: Noyaux Ventromédians
ARC: Noyaux Arqués
Pituitary: Hypophyse
SON: Noyaux Supraoptiques
DVC: Complexe dorsal vagal
Spinal cord: Moëlle épinière
Kidney: Rein
Gut: Intestin
Gastric Motility: Motilité Gastrique
Thermogenesis: Thermogénèse
Vagal afferents: Afférences vagales
Glucose homeostasis: Homéostasie du glucose
Food intake: Prise alimentaire
Lipolysis: Lipolyse
Appetite and emotionality: Appétit et émotionnalité
Figure Clé: Cibles centrales et périphériques des systèmes soumis à régulation par l'ocytocine dans l'équilibre énergétique et le métabolisme. 

Les neurones de mammifères qui produisent l’ocytocine et la vasopressine ont apparemment évolué à partir d’un ancien type cellulaire présentant des propriétés à la fois sensorielles et neurosécrétoires ; qui ont probablement établi des liens entre fonction de reproduction, état énergétique, et comportement alimentaire. L’ocytocine représente, chez les mammifères modernes, un régulateur autocrine/paracrine de la fonction cellulaire, une hormone systémique, et un neuromodulateur relâché à partir des terminaisons axonales du cerveau, et une « neurohormone » agissant sur des récepteurs distants de son site de sécrétion. À la périphérie, l’ocytocine est impliquée dans l’homéostasie des électrolytes, la motilité gastrique, l’homéostasie du glucose, l’adipogénèse, et l’ostéogénèse ; dans le cerveau, l’ocytocine est impliquée dans la récompense alimentaire, le choix de nourriture, et la satiété. L’ocytocine privilégie la suppression de la prise alimentaire de d’hydrates de carbone à saveur sucrée, avec pour effets l’amélioration de la tolérance au glucose et la stimulation soutenue de remodelage osseux ; faisant de cette hormone une cible tranlsationnelle attrayante.  Gareth Leng et Nancy Sabatier, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 8 mars 2017

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#cell #terre #soupeprimitive #métabolisme #phosphate Vestiges d’un métabolisme ancien sans Phosphate

Est - il possible que des systèmes vivants proviennent de réseaux métaboliques anciens, avant l'incorporation de phosphate?

Le phosphate est essentiel à tous les systèmes vivants, il représente un élément de construction de la machinerie génétique et métabolique. Cependant, la question de savoir comment le phosphate pouvait avoir assuré ce rôle central dans la soupe primordiale, au vu de sa faible accesibilité goéochimique, reste aujourd'hui sans réponse. 

Nous avons utilisé des approches de biologie des systèmes pour l’exploration des hypothèses alternatives selon lesquelles un protométabolisme pourrait avoir apparu avant l’incorporation du phosphate. Etonnamment, nous avons identifié un métabolisme central indépendant du phosphate pouvant se produire à partir de simples composés prébiotiques. Ce réseau est supposé soutenir la biosynthèse d’un large éventail de biomolécules clé. Cet enrichissement sert aux enzymes utilisant les groupements fer-souffre, et le fait que les goulets d’étranglement thermodynamique sont plus facilement surmontables par les couplages thiosester que les couplages phosphate, suggère que ce réseau pourrait représenter un « fossile métabolique » d’une biochimie précoce non-enzymatique et dépourvue de phosphate. Nos résultats corroborent et étendent les propositions précédentes selon lesquelles un supposé métabolisme basé sur les thioesters pouvait avoir précédé l’incorporation de phosphate et l'existence d’un système génétique basé sur l’ARN. Joshua E. Goldford, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 mars 2017

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #oxydedetriméthylamine #floreintestinale #métabolisme Oxyde de Triméthylamine : Ami, Ennemi ou Simple Élément pris dans les Tirs Croisés Métaboliques ?

Diagramme simplifié de la synthèse et du métabolisme de l’oxyde de triméthylamine (TMAO). (…) Alors que le TMAO contenu dans les aliments absorbés peuvent contourner la transformation par le microbiome intestinal avant l’absorption, à la fois la choline et la carnitine requièrent la conversion en triméthylamine (TMA) par les microbes intestinaux. Une fois formé, le TMA peut être absorbé, puis converti en TMAO par les enzymes hépatiques flavines monooxygénases 3 (FMO3). Le TMAO provenant de l’alimentation ainsi que le TMAO produit de manière endogène peuvent être relâchés par le foie ou captés par les tissus extrahépatiques, ou encore excrété dans les urines.     

L’Oxyde de Triméthylamine (TMAO), métabolite issu du métabolisme de la flore intestinale, est récemment devenu LE facteur de risque candidat des maladies cardiovasculaires et d’autres effets néfastes pour la santé. Cependant, la relation entre le TMAO et les maladies chroniques peuvent être confondue avec d’autres facteurs - fonction rénale incluse -, le microbiome intestinal, ainsi que le génotype des Flavines Monoxygénase de Type 3 (FMO3). Ainsi, que le TMAO soit un simple agent causant le développement et la progression de maladies humaines, ou un simple marqueur d’une pathologie sous-jacente ; le fait est que la recherche ne peut toujours pas le définir à l’heure actuelle. De fait, les sources alimentaires de TMAO ont des effets bénéfiques et fournissent des nutrients aux fonctions biologiques cardinales. Les stratégies alimentaires préventives de restriction des nutrients contenant du TMAO comme outils permettant d’améliorer la santé humaine justifiant une plus particulière attention ne semblent pas être à l’ordre du jour. Clara E. Cho et Marie A. Caudill, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 5 novembre 2016

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #communicationcellulaire #médiateurs #métabolisme #maladiesmétaboliques Nouveaux médiateurs de la communication cellulaire dans les maladies métaboliques

Assemblage, relâchement et action des Vésicules Extracellulaires (EVs). 

Représentation shématique de l’assemblage et du relâchement des exosomes, microvésicules (MVs), des corps apoptotiques (ABs) et des mécanismes par lesquels ils interagissent avec les cellules cibles [Target cell]. (…).

L’homéostasie métabolique s’établit à partir d’un dialogue complexe et multidirectionnel entre les tissus métaboliques clés incluant le tissu adipeux, le foie, et le muscle squelettique. Ce dialogue, traditionnellement médié par les hormones et les métabolites, est dérégulé, chez l’homme, dans des situations pathologiques comme l’obésité et le diabète. Les vésicules extracellulaires (VEs, exosomes inclus) sont des nanoparticules circulantes contenant des protéines et des acides nucléiques, dérivées des cellules, interagissant à distance avec les cibles cellulaires. Des preuves expérimentales, précisées dans cette revue de littérature (se reporter au texte intégral de cette revue de littérature)*, attestent du rôle des vésicules extracellulaires dans les troubles métaboliques associés à l’obésité, plus particulièrement pour ce qui est de  l’inflammation systémique, caractérisant le stress hépatique et adipeux. Alors que l’on est en passe de venir à bout des défis conceptuels et pratiques à relever dans ce domaine, ce mode de communication intercellulaire pourrait offrir de nouvelles perspectives et opportunités thérapeutiques dans le combat contre ces menaces majeures de la santé humaine dans le monde actuel. Isabel Huang-Doran, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 31 octobre 2016

*note de l'auteur de ce post

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #métabolisme #grossesse #adaptationvasculaire #PPAR Métabolisme Maternel et Adaptation Vasculaire à la Grossesse : Le Lien PPAR

Hypertension liée à la grossesse et liée à l'âge. (...).

Les thérapies actuelles pour le traitement de l’hypertension liée à la grossesse et ses complications restent non adaptées ; toutefois, on attribue toujours un rôle plus important plus à la susceptibilité maternelle. Par l’intermédiaire des déséquilibres des facteurs angiogéniques, inflammatoires, constricteurs, la dysfonction vasculaire systémique, le dysfonctionnement vasculaire systémique qui en résulte est impliqué dans la pathogénèse de l’hypertension gestationnelle, et il existe de croissantes évidences indiquant des liens entre ces facteurs et le métabolisme maternel. En particulier, le rôle des récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes (PPAR) dans l’adaptation vasculaire maternel, fournit de plus larges éclairages sur les mécanismes d’implication de l’obésité et du diabète gestationnel dans l’hypertension induite par la grossesse et la prééclampsie. Cette donnée revêt une importance toute particulière, du fait de la rapide croissance de la prévalence de l’obésité au cours de la grossesse ; elle met en lumière une approche nouvelle de traitement de l’hypertension liée à la grossesse et de ses complications. Ruth Ganss, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 24 octobre 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ