Titres d’anticorps au diagnostic et pendant le suivi d’encéphalites à anticorps anti-NMDA : étude rétrospective

Moustique femelle. Culex pipiens. Certaines encéphalites sont transmises par piqûres de moustiques.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/microbiologie-et-maladies-infectieuses/dossiers-d-information/nil-occidental

L’encéphalite à récepteur anti-N-methyl-d-aspartate (NMDA) est un trouble auto-immunitaire sévère pour lequel il existe des traitements, et dont le diagnostic dépend de la sensibilité de l’anticorps spécifique utilisé dans les tests. Notre but était de d’évaluer la sensibilité et la spécificité de détection d’anticorps dans le liquide céphalo rachidien (LCR) chez des patients atteints d’encéphalite à anticorps anti-NMDA ; et les relations entre les titres d’anticorps détectés, les rechutes, les résultats, et la variété des épitopes d’antigènes observée.

Dans cette étude observationnelle, nous avons effectué de l’immunohistochimie à partir de cerveaux de rats et des essais in vitro (CBA) sur préparations de cellules fixées ou sur cultures de cellules exprimant le récepteur au NMDA, afin de déterminer la sensibilité et la spécificité du test des anticorps dans des échantillons appariés de sérum et de LCR. Les échantillons ont été obtenus au diagnostic chez des patients atteints d’encéphalite à anticorps anti-NMDA et chez des participants de contrôle dans le monde entier. Un patient était considéré comme positif aux anticorps si leurs échantillons de sérum, ou de LCR, ou les deux, étaient reconnus positifs à la fois par immunohistochimie et essai in vitro ; en déterminant les titres des anticorps détectés par dilution en série des échantillons avec immunohistochimie sur cerveau de rat. Nous avons examiné les échantillons provenant de 45 patients (25 avec un résultat satisfaisant [selon l’échelle de Rankin modifiée, mRS 0-2], dix avec un résultat médiocre [mRS 3-6], et dix avec des rechutes) à au moins trois moments différents dans le temps. Nous avons déterminé le profil d’épitopes dans les échantillons prélevés chez 23 patients exprimant des mutations du récepteur GluN1-NMDA (CBA).

Nous avons analysé des échantillons prélevés chez 250 patients atteints d’encéphalite à anticorps anti-NMDA et chez 100 participants de contrôle. La totalité des 250 patients ont montré des anticorps au récepteur NMDA dans le LCR, mais seulement 214 d’entre eux étaient positifs pour ces anticorps dans le sérum (sensibilité 100.0% [98.5-100.0%] versus 85.6% [80.7-89.4%], p<0.0001). L’immunohistochimie effectuée avec les sérums s’est révélée plus souvent en phase avec les résultats obtenus avec CBA sur préparations fixées de cellules (77 [71%] sur 108) que sur cellules vivantes (63 [58%] sur 108, p=0.0056). Lors d’analyses multivariées, les titres mesurés dans le LCR et le sérum étaient plus élevés chez les patients montrant des résultats médiocres que chez ceux montrant de bons résultats (dilution de LCR 340 versus 129, différence=211, [Intervalle de Confiance IC 95% 1-421], p=0.049 ; dilution de sérum 7370 versus 1243, différence=6127 [2369-9885], p=0.0025), et chez les patients avec tératome par rapport à ceux sans tératome (LCR 395 versus 110, différence=285 [134-437], p=0.0079 ; sérum 5515 versus 1644, différence=3870 [548-7193], p=0.024). On a relevé une diminution du titre d’anticorps avec le temps, à la fois chez les patients montrant de bons résultats et chez ceux montrant de médiocres résultats et sur les échantillons prélevés à au moins trois moments différents, abstraction faite du résultat (à partir du diagnostic jusqu’au dernier point de suivi : LCR de 614 à 76, différence=538 [288-788] ; sérum 5460 à 1564, différence 3896 [2428-5362] ; p<0.0001 pour les deux). Les rechutes étaient associées avec un changement de titre, plus souvent dans le LCR que dans le sérum (14 sur 19 versus sept sur 16, p=0.037). Après rétablissement, 24 des 28 échantillons de LCR et 17 des 23 échantillons de sérum provenant de patients sont restés positifs aux anticorps. Les anticorps ciblaient la région la plus importante de l’épitope au niveau de l’acide aminé GluN1 369 chez les patients ; le profil des épitopes n’était pas différent entre les patients quel que soit leur résultat, et n’a pas changé au cours des rechutes.

La sensibilité du test aux anticorps anti-récepteur NMDA est plus élevée dans le LCR que dans le sérum. Les titres d’anticorps dans le LCR et le sérum se sont révélés plus élevés chez les patients montrant des résultats médiocres ou avec tératome, que chez les patients montrant de bons résultats et sans tératome. L’évolution du titre d’anticorps mesuré dans le LCR était plus étroitement lié avec aux rechutes que celle du titre d’anticorps mesuré dans le sérum. Ces résultats montrent l’importance de l’inclusion du LCR dans les études liés aux anticorps, du fait que leur mesure représente une évaluation réellement complémentaire aux observations cliniques. Nuria Gresa-Arribas PhD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 18 décembre 2013

Financement : Dutch Cancer Society, National Institute of Health, McKnight Neuroscience of Brain Disorders award, Fondo de Investigaciones Sanitarias, ErasmusMC fellowhip, et Fundació la Marató de TV3.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Pronostics et résultats à long terme du traitement de patients atteints d’encéphalite à anticorps anti-R-NMDA : étude d’observation de cohorte

Encéphalite limbique: IRM pondérée en séquence Flair. Coupes coronales retrouvant des hypersignaux bitemporaux (flèches blanches). In La revue de médecine interne Volume 32, Issue 12, December 2011, Pages 742 - 750
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0248866311004930

L’encéphalite à anticorps anti-R-NMDA (NMDAR) est un trouble d’origine auto-immune, pour lequel l’utilisation de l’immunothérapie et les résultats de ce traitement à long terme n’ont pas encore été décrits. Notre but était de d’étudier l’étiologie de la maladie, l’éventail des symptômes observés, les différentes protocoles d’immunothérapie appliqués, la chronologie de l’amélioration de l’état des patients ainsi que les résultats à long terme.

Dans cette étude d’observation multi-institutionnelle, nous avons effectué des tests de détection de la présence d’anticorps NMDAR dans le sérum et les échantillons de liquide cérébrospinal chez des patients atteints d’encéphalite, entre le 1^er janvier 2007 et le 1^er janvier 2012. Tous les patients positifs aux anticorps NMDAR ont été inclus dans l’étude ; les patients ont été pris en charge dès l’apparition des symptômes aux mois 4, 8, 12, 18 et 24, mesurés à l’aide de l’échelle de Rankin modifiée (mRS). Le traitement comprenait immunothérapie de première intention (stéroïdes, immunoglobulines administrées par voie intraveineuse, plasmaphérèse), immunothérapie de deuxième intention (rituximab, cyclophosphamide), ainsi qu’ablation de tumeur. Les facteurs déterminants les résultats étaient définis aux Universités de Pennsylvanie (PA, USA) et de Barcelone (Espagne) à l’aide d’un modèle linéaire généralisé avec distribution binaire.

Nous avons recruté 577 patients (âge médian 21 ans [8 mois – 85 ans]), 211 d’entre eux étaient des enfants (<18 ans). Les effets des traitements et les résultats ont été évalués chez 501 patients (durée médiane de suivi 24 mois [4 mois – 186 mois]) ; 472 (94%) d’entre eux ont été soumis à une immunothérapie en première intention ou à ablation d’une tumeur, avec pour résultat une amélioration de l’état général dans les 4 semaines chez 251 (53%) d’entre eux. Des 221 patients n’ayant pas vu d’amélioration à la suite du traitement de première intention, 125 (57%) d’entre eux ont reçu un traitement d’immunothérapie de deuxième ligne, avec un meilleur résultat (mRS 0-2) que ceux ne recevant pas de traitement de deuxième intention (rapport de cotes [Odds Ratio -OR- ] 2,69 ; Intervalle de Confiance - IC – 1,24-5,80; p=0,012). Au cours des 24 premiers mois, 394 des 501 patients ont montré de bons résultats (mRS 0-2 ; médiane 6 mois, Intervalle Interquartile 2-12) et 30 sont morts. À 24 mois de suivi, 203 (81%) des 252 patients ont montré de bons résultats. Les résultats ont continué à s’améliorer sur une période allant jusqu’à 18 mois suivant l’apparition des symptômes.  Les facteurs déterminant l’obtention de bons résultats étaient l’administration d’un traitement à un stade précoce (0,62 ; 0,50-0,76 ; p<0,0001) et le fait de ne pas être admis dans une unité de soins intensifs (0,12 ; 0,06-0,22 ; p<0,0001). 45 patients ont montré une ou plusieurs rechutes (représentant un risque de 12 % en 2 ans) ; 46 (67%) des 69 rechutes se sont révélées moins sévères que les épisodes initiaux (p<0,0001). Chez 177 enfants, les facteurs déterminants de bons résultats, ainsi que l’étendue des effets de l’administration d’une immunothérapie de deuxième intention étaient similaires à ceux de la cohorte entière.

La plupart des patients atteints d’encéphalite anti-NMDAR répondent à l’immunothérapie. L’immunothérapie de deuxième intention est généralement efficace quand les traitements de première intention ont échoué. Dans cette cohorte, la guérison de certains patients a pris jusqu’à 18 mois. Marten J Titulaer MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 3 January 2013

Financement: Dutch Cancer Society, the National Institute of Health, the McKnight Neuroscience of Brain Disorders award, The Fondo de Investigaciones Sanitarias, et Fundació la Marató de TV3

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ