#thelancetneurology #marqueuramyloïde #TEP #IRM #neurodégénérescence #démence #vieillissement Taux de transition des biomarqueurs amyloïde, biomarqueur de neurodégénérescence et démence : étude longitudinale de cohorte axée sur la population

Image symbolique de la maladie d’Alzheimer. L’étude du cerveau des patients atteints de maladie d’Alzheimer montre l’existence de deux types de lésions qui signent avec certitude le diagnostic de maladie d’Alzheimer: les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Ces deux types de lésions sont chacune associée à un composé protéique, lui-même associé à la survenue et la progression de la maladie : le peptide bêta amyloïde pour les plaques amyloïdes, et la protéine tau phosphorylée pour les dégénérescences neurofibrillaires.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/alzheimer

Dans une analyse transversale datant de 2014, nous avons montré que les statuts des biomarqueurs amyloïde et de neurodégénérescence, mesurés chez des participants ne montrant aucune altération clinique pouvaient montrer des variations considérables en fonction de l’âge, suggérant un processus dynamique inhérent à la personne. Dans cette étude longitudinale, notre but était d’estimer les taux de transition des biomarqueurs, entre normalité et anormalité, en fonction de l’âge des sujets ne montrant pas de démence, ainsi que les taux de transition vers la démence sous état altéré (anormal) des biomarqueurs.

Les participants de la Clinique Mayo d’Etude du Vieillissement (Conté d’Olmsted, MN, USA), sans démence à la ligne de base, ont été inclus dans cette étude, dont un échantillon de sujets acceptant de se prêter à des examens d’imagerie multimodale. L’imagerie amyloïde TEP (effectuée à l’aide d’un composé - B de Pittsburgh marqué au carbone 11 -radio traceur lié à l’amyloïde-) était utilisée pour classer les sujets comme positifs à l’amyloïde (A⁺) ou négatifs pour l’amyloïde (A^-). L’imagerie TEP au ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (¹⁸F-FDG) et l’IRM était utilisée pour classer les sujets comme présentant une neurodégénérescence à l’état patent (N⁺) ou ne présentant pas de neurodégénérescence (N^-). Nous avons utilisé toutes les observations, y compris celles effectuées chez des participants qui n’avaient pas de résultats d’imagerie en leur possession, pour construire un modèle multistratifié de Markov permettant d’évaluer les quatre taux de transition d’état des biomarqueurs âge-spécifiques : de A^-N^- à A⁺N^- ; de  A^-N^-  à A^-N⁺ (suspicion d’une pathologie non-Alzheimer) ; de A⁺N^- à A⁺N⁺ ; et de  A^-N⁺  à A⁺N⁺. Nous avons aussi estimé les deux taux de passage vers la démence spécifiques à l’âge : A⁺N⁺ vers démence et A^-N⁺  vers démence. A l’aide de ces taux de transition d’état à état, nous avons estimé les fréquences des statuts respectifs des biomarqueurs en fonction de l’âge.

À la ligne de base (entre le 29 novembre 2004 et le 7 mars 2015), 4049 participants ne présentaient pas de démence (3512 [87%] étaient normaux sur le plan clinique et 537 [13%] présentaient une altération modérée des fonctions cognitives). 1541 sujets ont subi des examens d’imagerie entre le 28 mars 2006 et le 30 avril 2015. Les taux de transition étaient faibles à l’âge de 50 ans, avec une seule exception, et augmentaient exponentiellement avec l’âge. À 85 ans, le taux de transition de A^-N^-  à A^-N⁺ était presque 11 fois supérieur (17.2 versus 1.6 pour 100 personnes-années) qu’à 65 ans, trois fois supérieur (20.8 versus 6.1) pour la transition de A⁺N^- à A⁺N⁺ , et cinq fois supérieur (13.2 versus 2.6) pour la transition de  A^-N⁺  à A⁺N⁺. Le taux de transition était également augmenté à 85 ans par rapport à 65 ans pour ce qui est du passage d’un statut A⁺N⁺ à la démence (7.0 versus 0.8) et pour ce qui est du passage du statut A^-N⁺ à la démence (1.7 versus 0.6). La seule situation ne présentant pas d’évolution exponentielle était le taux de transition de A^-N^- à A⁺N^- , qui passait de 4.0 transitions pour 100 personnes – années à 65 ans à 6.9 transitions pour 100 personnes – années à 75 ans, et présentait un plateau après cet âge. Les fréquences estimées de biomarqueurs  par âge, à partir du modèle stratifié était similaire aux fréquences transversales mesurées sur les biomarqueurs.

Nos taux de transition suggèrent que le vieillissement du cerveau présente une accélération presque inévitable vers une aggravation du statut des biomarqueurs et de l’état clinique, avec le temps. La seule exception était représentée par la transition vers une amyloïdose sans neurodégénérescence, qui présente la croissance la plus dynamique entre l’âge de 60 ans et l’âge de 70 ans, et qui présente un plateau de croissance après l’âge de 70 ans. Nous avons trouvé que les simples taux de transition d’état peuvent expliquer des fréquences d’états de biomarqueurs hautement interdépendantes dans notre population. Prof Clifford R Jack Jr, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 17 novembre 2015.  

Financement : National Institute on Aging, Alexander Family Professorship of Alzheimer's Disease Research, the GHR Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetneurology #maladied’alzheimer #neurodégénérescence #amyloïdose #Aβ #PSEN1 #PSEN2 #APP Étude longitudinale de neuroimagerie et marqueurs cliniques dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante : étude prospective de cohorte

Dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante, la maladie apparaît toujours avant l’âge de 65 ans. On dit ainsi que la « pénétrance » est complète à 65 ans. Cela veut donc dire que si un individu est porteur du gène muté, il aura les premiers symptômes de la maladie avant 65 ans. Ces caractéristiques s’appliquent aux 3 gènes connus puisque le gène PSEN1 est situé sur le chromosome 14, le gène PSEN2 est situé sur le chromosome 1 et le gène APP est situé sur le chromosome 21. Tous ces gènes sont présents dans le génome de chaque individu mais il suffit qu’un seul d’entre eux soit muté pour que la maladie apparaisse au cours de la vie de l’individu. A l'inverse si l'individu n'est pas porteur de l'anomalie génétique, il ne développera pas la maladie et ne la transmettra jamais à sa descendance. 

Source iconographique et légendaire: http://www.alzheimer-genetique.fr/patients/transmission-alzheimer-famille

Le modèle de biomarqueurs émet le postulat d’une séquence dynamique d’amyloïdose, de neurodégénérescence, et de déclin cognitif comme processus individuel partant de la maladie d’Alzheimer à un stade préclinique pour arriver à la démence. Malgré les évidences produites par des études transversales, une vérification avec des données individuelles de patients recueillies sur le long terme s’avère nécessaire.

Pour cette étude prospective de cohorte, des porteurs de mutations autosomiques dominantes de gènes associés à la maladie d’Alzheimer (âgés de 21 ans et plus) ont été recrutés sur tout le territoire des États-Unis à l’initiative de médecins traitants ou de membres de la famille des personnes atteintes. Les personnes présentant des mutations dans les gènes PSEN1, PSEN2, ou APP, ont fait l’objet d’investigations au centre de Recherches sur la maladie d’Alzheimer de l’Université de Pittsburgh avec consultations à une fréquence d’une fois tous les 1-2 ans, entre le 23 mars 2003 et le 1^er août 2014. Nous avons mesuré la charge cérébrale globale en protéine β-amyloïde (Aβ) par la mesure du métabolisme cortical postérieur à l’aide de la technique PET ¹⁸F-Fluorodéoxyglucose utilisant un traceur ¹¹C-Pittsburgh Compound-B PET, le volume de l’hippocampe (corrigé en fonction de l’âge et du sexe) à l’aide d’une mesure IRM pondéré en T1, la mémoire verbale à l’aide d’une table à dix entrées test en vue de l’établissement d’un fichier pour le test différé de mots d’évaluation de la maladie d’Alzheimer, et la perception et compréhension au sens général des termes à l’aide de l’examen mini-mental status. Nous avons estimé les trajectoires globales des biomarqueurs au cours des années estimées depuis le début des symptomes à l’aide de modèles linéaires mixtes, et comparé ces estimations avec des données transversales recueillies chez des sujets de contrôles normaux sur le plan cognitif (âgés de 65-89 ans) et reconnus exempts (négatifs) pour ce qui est de l’amyloïdose, de l’hypométabolisme et de l’atrophie de l’hippocampe. Chez les sujets porteurs de mutations ayant été suivis le plus longtemps, nous avons examiné la progression individuelle de l’amyloïdose, du métabolisme, du volume de l’hippocampe, ainsi que la cognition afin d’identifier les changements longitudinaux sur le plan individuel (un changement était défini comme significatif s’il était observé une augmentation ou une diminution de deux ou plus du score Z par rapport aux sujets de contrôle).

16 personnes porteuses de mutations des gènes PSEN1, PSEN2, ou APP, âgés de 28 à 56 ans, ont accompli entre deux et huit évaluations (un total de 83 évaluations) sur 2-11 ans. Des différences significatives ont été notées chez les porteurs de mutations en comparaison des sujets de contrôle (p<0.01) selon l’ordre suivant : augmentation de l’amyloïdose (...), diminution du métabolisme (...), diminution du volume de l’hippocampe et de la mémoire verbale (...), et cognition générale diminuée (...). Parmi les sept participants au suivi le plus long (sept ou huit évaluations sur 6-11 ans), trois sujets présentaient une amyloïdose active sans neurodégénérescence progressive ou déclin cognitif, deux sujets positifs pour la protéine amyloïde ont montré une neurodégénérescence progressive et un déclin cognitif sans amyloïdose progressive, et deux sujets positifs pour la protéine amyloïde n’ont montré ni amyloïdose active, ni neurodégénérescence progressive ou déclin cognitif.

Nos résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle l’amyloïdose reste la composante la plus précoce du modèle de biomarqueur dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Nos examens individuels longitudinaux suggèrent l’existence de trois phases séquentielles dans le développement de la maladie d’Alzheimer autosomique dominante  - amyloïdose active, une période de stabilité amyloïde positive, et une neurodégénérescence et un déclin cognitif progressifs - indiquant que l’accumulation d’Aβ est presque complètement atteinte avant que la neurodégénérescence et le déclin cognitif progressifs ne surviennent. Ces résultats soutiennent nos efforts visant à cibler les dépôts précoces d’Aβ pour une prévention secondaire chez les sujets atteints de maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Wai-Ying Wendy Yau, BS, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 29 juin 2015

Financement : National Institute of Health et Howard Hughes Medical Institute

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ    

Maladie d’Alzheimer préclinique et son issue: étude longitudinale de cohorte

Le nombre de malades Alzheimer augmente de manière linéaire jusqu'en 2050 - au minimum -
Source iconographique: http://fr.wikipedia.org/wiki/Maladie_d'Alzheimer

De nouveaux critères de recherche pour la maladie d’Alzheimer (MA) préclinique ont été proposés, incluant l’examen d’individus normaux sur le plan cognitif avec marqueurs amyloïdes anormaux (stade 1), marqueurs amyloïdes anormaux + marqueurs de lésions neuronales (stade 2), ou avec marqueurs amyloïdes et de lésions neuronales anormaux + subtils changements sur le plan cognitif (stade 3). Notre but était d’étudier la prévalence et l’issue à long terme de la maladie d’Alzheimer préclinique selon ces critères.

Les participants étaient des volontaires communautaires normaux sur le plan cognitif (évaluation clinique de la démence [CDR]=0) âgés de 65 ans et plus, recrutés entre 1998 et 2011 à l’École de Médecine de l’Université de Washington (Missouri - MO-, USA). Les concentrations en protéine amyloïde-β_1-42 et en protéine tau, ainsi que l’indice de mémoire composite ont été utilisés pour classer les participants comme normaux (tous marqueurs normaux), Alzheimer stade 1-3, ou suspectés de pathologie non-Alzheimer (SPNA) [SPNA = marqueur de lésions anormaux avec marqueur amyloïde normal]. Le critère principal d’évaluation était la proportion observée de participants à chaque stade préclinique identifiable de MA. Les critères secondaires d’évaluation incluaient la progression du CDR d’au moins 0,5 ; une MA symptomatique [patente] (indice d’au moins 0,5 pour la mémoire et pour au moins un autre domaine d’altération cognitive considérée comme causée par la MA) ; et la mortalité. Nous avons entrepris les analyses de survie à l’aide les modèles distribution secondaire et de risque standard de Cox et des modèles mixtes linéaires.

Sur les 311 participants, 129 (41%) ont été classés normaux, 47 (15%) stade 1, 36 (12%) stade 2, 13 (4%)  stade 3, 72 (23%) SPNA, et 14 (5%) sont restés non catégorisés. L’atteinte de la valeur minimale de CDR d’au moins 0,5 à 5 ans correspondant à une maladie d’Alzheimer symptomatique, était de 2 % pour les participants classés normaux, 11% pour les sujets de stade 1, 26% pour les sujets de stade 2, 56% pour les sujets de stade 3, et 5 % pour les sujets SPNA. En comparaison des sujets classés normaux, les participants atteints d’une maladie d’Alzheimer préclinique montraient un risque augmenté de décès après ajustement des covariables (hazard ratio 6,2 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 1,1 – 35,0 ; p=0,040).

La maladie d’Alzheimer préclinique est commune chez les personnes âgées normales sur le plan cognitif ; elle est associée à un déclin cognitif dans le futur et une mortalité. De ce fait, la maladie d’Alzheimer préclinique pourrait représenter une importante cible d’intervention thérapeutique. Stephanie JB Vos MSc et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 4 September 2013

Financement : National Institute of Aging of the National Institutes of Health (…), Internationale Stichting Alzheimer Onderzoek, the Center for Translational Molecular Medicine Project LeARN, the EU/EFPIA Innovative Medicines Joint Undertaking, and the Charles and Joanne Knight Alzheimer Research Initiative.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ