Nous rapportons une étude preuve de mécanisme pharmacologique sur RG7112,
petite molécule antagoniste du MDM2, chez des patients n’ayant jamais reçu de
chimiothérapie, atteints de liposarcome MDM2-amplifié,
bien différencié et dédifférencié primaire ou en récidive ; éligibles pour
résection.
Des patients, atteints de liposarcome bien différencié ou dédifférencié,
ont été recrutés dans quatre centres en France. Les patients ont reçu jusqu’à
trois cycles de 28 jours d’un traitement néoadjuvant de RG7112, à raison de
1440 mg/m2 par jour pendant 10 jours. Si un patient montrait une
progression après le 1er cycle, la lésion était réséquée ou si cette
lésion était non-résécable, une biopsie de fin d’étude était effectuée. L’objectif
principal de l’étude était de d’étudier les marqueurs de l’inhibition par MDM2
RG7112-dépendante et l’activation de la voie de signalisation P53 (P53, P21,
MDM2, Ki-67, cytokine-1 [MIC-1] inhibitrice des macrophages, et l’apoptose).
Toutes les analyses ont été effectuées per protocol. (…).
Entre le 3 juin et le 14 décembre 2010, 20 patients ont été recrutés et
entièrement suivi le prétraitement ; et ont été soumis à biopsie au jour
8. 18 des 20 patients étaient porteurs de tumeurs à gène TP53 de type sauvage et deux patients étaient porteurs de mutations
faux-sens du gène TP53. 14 patients
sur 17 patients étudiés montraient une amplification du gène MDM2. En comparaison de la ligne de
base, les concentrations en P53 et P21, évaluées par immunocytochimie, étaient
augmentées en moyenne de 4,86 fois (Intervalle Interquartile IQQ 4,38-7,97 ; p=0,0001) et de 3,48 fois (2,05-4,09; p=0,0001),
respectivement, au jour 8 (+/- 2 jours). Au même temps t de l’étude, l’expression
relative de l’ARNm de MDM2 était augmentée
de 3,03 fois (1,23-4,93 ; p=0,003)
en moyenne par rapport à la ligne de base. L’écart médian par rapport à la
ligne de base pour les cellules tumorales Ki-67-positives était de -5,05% (IQQ
de -12,55 à 0,05 ; p=0,01). La
dose de médicament administrée de fait, était en corrélation avec les
concentrations de MIC-1 dans le sang (p<0,0001) et la
toxicité hématologique. Un patient a montré une réponse partielle, et 14 ont
montré une stabilisation de la maladie. Tous les patients ont montré au moins
un évènement indésirable, des nausées pour la plupart (14 patients), des
vomissements (11 patients), de l’asthénie (neuf patients) des diarrhées (neuf
patients) et une thrombocytopénie (huit
patients). Il y a eu 12 évènements indésirables sévères chez huit patients, les
plus communs étant neutropénie (six patients) et thrombocytopénie (trois
patients).
L’inhibition de MDM2 active la voie de signalisation P53 et diminue la
prolifération cellulaire dans le liposarcome MDM2-amplifié. Cette étude suggère que les études de biopsies avec
marqueur néoadjuvant sont concevables dans les cas de liposarcome. Dr Isabelle Ray-Coquard MD et al, in
The Lancet Oncology, Early online Publication, 17 October 2012, in press
Financement: F Hoffmann –La Roche
