#thelancet #carcinomedelatêteetducou #pembrolizumab #cetuximab #chimiothérapie Pembrolizumab en monothérapie ou avec chimiothérapie versus cetuximab avec chimiothérapie pour le traitement du carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou récidivant (KEYNOTE-048) : étude de phase 3 randomisée, ouverte

Illustration d'un cancer de la tête et du cou.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Head_%26_Neck_Cancer.png

Le pembrolizumab est un médicament actif avec action reconnue sur le cancer des cellules squameuses de la tête et du cou (CCSTC), avec expression du ligand 1 de mort cellulaire programmée (PDL1).

KEYNOTE-048 est une étude randomisée de phase 3 dont les participants sont des patients atteints de CCSTC localement incurable, récidivant ou métastasé, réalisé dans 200 sites situés dans 37 pays. Les participants étaient stratifiés en fonction de l’expression de PD-L1, le statut de p16, l’indice de performance, et répartis au hasard (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab seul, pembrolizumab + platine et  5-fluorouracile (pembrolizumab + chimiothérapie), ou  cetuximab + platine et 5-fluorouracile (cetuximab + chimiothérapie). Les investigateurs et les participants avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Ni les investigateurs, ni les participants, ni les représentants du laboratoire sponsor n’avaient accès aux résultats du score combiné positif de PD-L1 (CPS) ; la positivité de PD-L1 n’étant pas requise pour participer à l’étude. 

Les critères principaux étaient la survie globale (à partir de la randomisation jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause) et la survie sans progression (temps à partir de la randomisation jusqu’à la progression de la maladie confirmée par imagerie ou décès quelle qu’en soit la cause, abstraction faite de l’ordre chronologique de survenue des évènements mentionnés) dans la population en intention de traiter. L’efficacité a été évaluée en fonction de 14 hypothèses formulées au départ (…). L’innocuité était évaluée dans la population en intention de traiter (tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du traitement qui leur était alloué).

Entre le 20 avril 2015 et le 17 janvier 2017, 882 participants ont été assignés par randomisation à leur traitement : pembrolizumab seul (n=301), [pembrolizumab + chimiothérapie] (n=281), ou [cetuximab + chimiothérapie] (n=300) ; 754 (85%) présentaient un CPS de 1 ou plus, et 381 (43%) un CPS de 20 ou plus. 

A la deuxième analyse intermédiaire, le traitement pembrolizumab seul a amélioré la survie globale versus le traitement [cetuximab + chimiothérapie] dans la population présentant un CPS de 20 ou plus (médiane de survie 14.9 mois versus 10.7 mois, hazard ratio [HR] 0.61 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.45-0.83], p=0.0007) et dans la population présentant un CPS de 1 ou plus (12.3 versus 10.3, 0.78 [0.64-0.96], p=0.0086) et était non-inférieure dans la population totale (11.6 versus 10.7, 0.85 [0.71-1.03].

Le traitement [Pembrolizumab + chimiothérapie] a amélioré la survie globale versus le traitement [cetuximab + chimiothérapie] dans la population totale (13.0 mois versus 10.7 mois, HR 0.77 [IC 95% 0.64-0.96], p=0.0034) et était non-inférieur dans la population totale (11.6 versus 10.7, 0.85 [0.71-1.03]) à la seconde analyse intermédiaire et dans la population présentant un CPS de 20 ou plus (14.7 versus 11.0, 0.60 [0.45-0.82], p=0.0004) et dans la population présentant un CPS de 1 ou plus (13.6 versus 10.4, 0.65 [0.53-0.80], p<0.0001) à l’analyse finale. 

Ni le pembrolizumab seul ni le pembrolizumab + chimiothérapie n’ont amélioré la survie sans progression à la deuxième analyse intermédiaire. 

À l’analyse finale, des événements indésirables de grade 3 ou plus étaient survenus chez 164 (55%) patients sur les 300 traités du groupe pembrolizumab seul, chez 235 (85%) patients sur les 276 du groupe pembrolizumab + chimiothérapie et chez 239 (83%) sur les 287 du groupe cetuximab + chimiothérapie. Des évènements indésirables ont mené au décès de 25 (8%) participants du groupe pembrolizumab seul, de 32 (12%) participants du groupe pembrolizumab + chimiothérapie, et 28 (10%) participants du groupe cetuximab + chimiothérapie.

Sur la base de l’observation de l’efficacité et de l’innocuité, le traitement [pembrolizumab + platine et 5-fluorouracile] représente un traitement approprié de première ligne du CCSTC récidivant ou métastasé; et le traitement [pembrolizumab en monothérapie] est un traitement de première ligne approprié du CCSTC récidivant ou métastasé PD-L1 positif. Prof Barbara Burtness, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 octobre 2019

Financement : Merck Sharp & Dohme.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation :  NZ

#Cell #Cancer #CellulesT #CellulesNK #anticorpsmonoclonal L’anticorps monoclonal Anti-NKG2A est un Inhibiteur de Point de Contrôle qui Favorise l’immunité Anti-tumorale par Activation des Cellules T et les Cellules NK

Blocage d'un point de contrôle et potentialisation de l'activation des cellules NK
Blocage combiné d'un point de contrôle non redondant pour l'activation des cellules NK et des cellules T

Les inhibiteurs de point de contrôle ont révolutionné les traitements contre le cancer. Cependant, seule une minorité de patients répond à ces immunothérapies. Ici, nous faisons état du fait que le blocage inhibiteur du récepteur NKG2A augmente l’immunité tumorale en favorisant les fonctions effectrices des cellules Natural Killer (NK) et CD8⁺ chez la souris et chez l’homme. Le monalizumab, un anticorps anti-NKG2A humanisé, provoque l’augmentation de l’activité des cellules NK contre des cellules tumorales variées et a restauré la fonctionnalité des cellules T CD8⁺ en combinaison avec le blocage de l’axe PD-x. Le monalizumab a aussi stimulé l’activité des cellules NK contre les cellules cibles enrobées d’anticorps. Des résultats intermédiaires d’un essai de phase II monalizumab + cetuximab chez des patients préalablement traités pour un carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou a montré un taux de réponse objective de 31%. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient fatigue (17%), pyrexie (13%), et céphalée (10%). Le ciblage NKG2A avec le monalizumab est donc est mécanisme nouveau d’inhibition de point de contrôle favorisant l’immunité anti-tumorale par l’augmentation de l’activité des cellules T et NK, qui pourraient compléter les immunothérapies anticancéreuses de première génération. Pascale André, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 29 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #CarcinomeÀCellulesSquameuses #Pembrolizumab Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, ou cetuximab pour le traitement du carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou (KEYNOTE-040) : une étude de phase 3 randomisée, en ouvert

Carcinome à cellules squameuses (National Cancer Institute, 1985)
Source : https://he.m.wikipedia.org/wiki/%D7%A7%D7%95%D7%91%D7%A5:Squamous_Cell_Carcinoma1.jpg

Il existe quelques options de traitement efficace pour des patients atteints de carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou. Le pembrolizumab a montré une activité antitumorale accompagnée d’une toxicité gérable dans des essais de phase précoce. Notre but était de comparer l’efficacité et l’innocuité du pembrolizumab versus traitement habituel pour le traitement du carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou.

Nous avons effectué un essai randomisé en ouvert de phase 3 dans 97 centres médicaux situés dans 20 pays. Des patients, atteints de carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou, ayant progressé au cours ou à la suite de l’administration d’un traitement à base de platine d’une maladie récidivante ou métastatique (ou les deux), ou dont la maladie avait récidivé ou progressé dans les 3-6 mois suivant un traitement multimodal contenant du platine pour administration lors d’une pathologie localement avancée, étaient répartis au hasard (1:1) par blocs de quatre à l’aide d’un système de réponse vocale interactif et d’un système de page internet de réponse intégrée, pour recevoir le pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes le 3 semaines ou un traitement à base de méthotrexate, docetaxel, ou cetuximab  à des doses standard, au choix de l’investigateur (groupe traitement habituel). Le critère principal de l’étude était la survie globale dans la population en intention de traiter. L’innocuité était analysée dans la population traitée per protocole. (…) Le recrutement de patients pour cet essai est maintenant clos.

Entre le 24 décembre 2014 et le 13 mai 2016, la répartition au hasard des patients s’est effectuée comme suit : 247 patients ont rejoint le groupe pembrolizumab et 248 patients ont rejoint le groupe traitement habituel. Au 15 mai 2017, 181 (73%) des 247 patients du groupe pembrolizumab et 207 (83%) du groupe traitement habituel étaient décédés. La médiane de survie globale dans la population en intention de traiter était de 8.4 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 6.4 – 9.4) sous pembrolizumab et de 6.9 mois (5.9-8.0) sous traitement habituel (hazard ratio 0.80, 0.65-0.98, valeur nominale de p=0.0161). Il y eut moins de patients recevant le traitement pembrolizumab présentant des événements indésirables de grade 3 ou plus liés aux traitements que de patients du groupe traitement habituel présentant des événements indésirables de même catégorie, liés aux traitements (33 [13%] sur 246 versus 85 [36%] sur 234) L’événement indésirable lié aux traitements le plus communément relevé était hypothyroïdisme chez les patients sous pembrolizumab (chez 33 [13%] patients) et fatigue chez les patients sous traitement habituel (chez 43 d’entre eux [18%]). Le décès lié aux traitements est survenu chez quatre patients traités avec le pembrolizumab (de cause non définie, de perforation du colon, d’une progression néoplasique maligne, et d’un syndrome de Stevens-Johnson) et chez deux patients recevant le traitement habituel (progression néoplasique maligne et pneumonie).

La prolongation de la survie globale significative sur le plan clinique ainsi qu’un profil d’innocuité favorable du pembrolizumab chez les patients atteints de carcinome à cellules squameuses métastatique de la tête et du cou soutiennent la poursuite des essais cliniques d’évaluation du pembrolizumab comme monothérapie et comme élément intégré d’une thérapie combinée, à des stades plus précoces de la maladie. Prof Ezra EW Cohen, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 novembre 2018

Financement : Merck Sharp & Dohme, filiale de Merck & Co

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #canceroropharyngé #cisplatine #cetuximab Radiothérapie plus cetuximab ou cisplatine en cas de cancer oropharyngé positif lié à une infection au papillomavirus humain (NRG Oncology RTOG 1016) : essai de non-infériorité randomisé, multicentrique

Evaluation de l’utilisation de la cisplatine ou du cetuximab pour réduire la toxicité des cancers de l’oropharynx liés au papillomavirus humain (HPV) dans le cadre des essais de non-infériorité de phase 3 (RTOG 1016)

Les patients atteints de cancer squameux de l’oropharynx et positifs pour le papillomavirus humain (HPV) présentent un taux de survie élevé lorsqu’ils sont traités par radiothérapie plus cisplatine. La question de savoir si le remplacement de la cisplatine par le cetuximab – un anticorps contre le récepteur de croissance épidermique – peut préserver un taux élevé de survie tout en réduisant la toxicité, reste sans réponse. Nous avons poursuivi des investigations afin de définir si le cetuximab pouvait maintenir une proportion élevée de patients survivants et réduire les toxicités aigüe et tardive.

Le RTOG 1016 est un essai de non-infériorité randomisé, multicentrique, réalisé au niveau de 182 centres de santé aux États-Unis et au Canada. Les critères d’éligibilité comprenaient la présence d’un carcinome de l’oropharynx histologiquement confirmé HPV-positif ; de catégories cliniques T1-T2, N2a-N3 M0 ou T3-T4, N0-N3 M0 selon la 7^ème édition de l’American Joint Committee sur le Cancer ; un statut de rendement Zubrod de 0 ou 1 ; et présentant des fonctions médullaires, hépatiques et rénales adéquates. Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1) pour recevoir [radiothérapie + cetuximab] ou [radiothérapie + cisplatine]. Un équilibrage de la randomisation était réalisé à l’aide de la technique de permutations de blocs, et les patients étaient stratifiés selon leur catégorie T (T1-T2 versus T3-T4), leur catégorie N (N0-N2a versus N2b-N3), leur statut de rendement Zubrod (0 versus 1), et leur historique de tabagisme (≤ 10 paquets-années versus > 10 paquets-années). Les patients étaient assignés à recevoir le cetuximab par voie intraveineuse à une dose de charge de 400 mg/m² par semaine, sept fois (total= 2 150 mg/m²), ou la cisplatine 100 mg/m² aux jours 1 et 22 de la radiothérapie (total=200 mg/m²). Tous les patients ont reçu un traitement accéléré de radiothérapie à modulation d’intensité à délivrée à raison de 70 Gy en 35 fractions sur 6 semaines, à raisons de six fractions par semaine (avec deux fractions données sur une journée, à au moins 6 heures d’intervalle. Le critère principal était la survie globale, définie à partir de la randomisation jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause, avec une marge de non-infériorité de 1.45. L’analyse principale était réalisée sur la population en intention de traiter, où tous les patients satisfaisant aux critères d’éligibilité étaient inclus. (…).

Entre le 9 juin 2011 et le 31 juillet 2014, 987 patients ont été recrutés ; 849 d’entre eux étaient assignés pour recevoir soit [radiothérapie + cetuximab (n=425)] soit [radiothérapie + cisplatine (n=424)]. 399 patients assignés au traitement cetuximab et 406 patients assignés au traitement cisplatine étaient éligibles pour analyse par la suite. À la suite d’un suivi d’une durée médiane de 4.5 ans, la radiothérapie + cetuximab n’a pas satisfait aux critères de non – infériorité, s’agissant de la survie globale (hazard ratio [HR] 1.45, limite supérieure de l’Intervalle de Confiance unilatéral [IC] 95% 1.94 ; p=0.5056 pour la non-infériorité ; valeur unilatérale au test de Mantel – Haenzel de p=0.0163). La survie globale à 5 ans était de 77.9% (IC 95% 73.4-82.5) dans le groupe cetuximab versus 84.6% dans le groupe cisplatine (80.6-88.6). La survie sans progression de la maladie était significativement plus basse dans le groupe cetuximab en comparaison du groupe cisplatine (HR 1.72, IC 95% 1.29-2.29 ; p=0.0002 ; survie sans progression à 5 ans 67.3% ; IC 95% 62.4-72.2 versus 78.4%, 73.8-83.0), et l’échec des traitements sur le plan locorégional était significativement plus élevé dans le groupe cetuximab que dans le groupe cisplatine (HR 2.05, IC 95% 1.35-3.10 ; taux à 5 ans 17.3%, IC 95% 13.7-21.4 versus 9.9%, 6.9-13.6). Les taux de toxicité aigüe modérée à sévère (77.4%, IC 95% 73.0-81.5 versus 81.7%, 77.5-85.3 ; p=0.1586) et de toxicité tardive modérée à sévère (16.5%, IC 95% 12.9-20.7 versus 20.4%, 16.4-24.8 ; p=0.1904) étaient similaires entre les groupe cetuximab et cisplatine.

Chez les patients atteints de carcinome de l’oropharynx HPV-positif, le traitement [radiothérapie + cetuximab] a produit une survie globale et une survie sans progression de la maladie inférieures à celles observées chez les patients recevant [radiothérapie + cisplatine]. [Radiothérapie + cisplatine] représente donc le traitement standard chez les patients atteints de carcinome de l’oropharynx HPV-positifs, éligibles. Prof. Maura L. Gillison, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 15 novembre 2018

Financement : National Cancer Institute USA, Eli Lilly, et The Oral Cancer Foundation

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online  

Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetoncology #carcinomeàcellulessquameuses #pazopanib #cetuximab Pazopanib + cetuximab dans le carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou : étude ouverte de cohorte d’expansion de phase 1b

Carcinome des cellules squameuses de la tête.
Source:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Squamous_Cell_Carcinoma.png

L’angiogénèse est une étape dans le carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou (CCSTC), et un mécanisme de résistance à aux inhibiteurs EGFR. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’innocuité et la potentielle activité de [pazopanib, un inhibiteur de l’angiogénèse + cetuximab, un inhibiteur EGFR] chez des patients atteints de CCSTC récidivant ou métastatique.

Nous avons effectué une étude monocentrique ouverte de phase 1b d’accroissement de dose utilisant un plan d’étude standard 3 + 3, suivi d’une phase de cohorte d’expansion. Les participants éligibles étaient des patients atteints de CCSTC récidivant ou métastasé, histologiquement ou cytologiquement confirmé, âgés d’au moins 18 ans ; ils présentaient une pathologie évaluable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) version 1.1, et un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Pendant de la phase d’accroissement de dose, la suspension orale de pazopanib était administrée au cours des cycles de 8 semaines à raison de 200 mg/jour, 400 mg/jour, 600 mg/jour, ou 800 mg/jour, avec du cetuximab administré par voie intraveineuse une fois par semaine (400 mg/m² - première dose - et 250 mg/m² au cours des cycles consécutifs). Le critère principal de l’étude était la détermination de la dose maximale tolérable de pazopanib en combinaison avec le cetuximab, autrement dit la dose de pazopanib + cetuximab à recommander en phase 2. Les analyses ont été effectuées per protocole. (…).

Entre le 5 juin 2013 et le 4 avril 2017, nous avons recruté 22 patients dans la phase d’augmentation de dose de l’essai de phase I. La dose maximale tolérable de pazopanib en combinaison avec le cetuximab n’a pas été atteinte. Des toxicités doses-limitantes (toutes de grade 3) sont survenues avec le pazopanib 400 mg/jour (neutropénie avec infection), 600 mg/jour (protéinurie), et 800 mg/jour (fatigue). La dose de combinaison recommandable à appliquer pour une étude de phase 2 s'est établie à 800 mg/jour de pazopanib pendant des cycles de 8 semaines chacun, avec adjonction de cetuximab 400 mg/m² au jour 1 du cycle 1, puis cetuximab 250 mg/m², chaque semaine. Neuf patients supplémentaires ont été recrutés dans la cohorte d’augmentation de dose et traités avec la dose recommandable applicable en phase 2. Les événements indésirables les plus communément rencontrés (grade 3-4) étaient hypertension (dix [32%] patients sur 31), diminution de la numération lymphocytaire (sept [23%]), et dysphagie (sept [23%]). Aucun décès lié aux traitements n’a été relevé. 11 (35% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 19.2-54.6) patients sur 31 ont obtenu une réponse globale selon l’évaluation réalisée par l’investigateur ; deux (6%) ont présenté une réponse complète et neuf (29%) une réponse partielle. Des réponses tumorales ont été également observées chez six (55%) patients sur 11 n’ayant reçu ni de traitement au platine, ni de traitement au cetuximab au préalable, chez trois (25%) patients sur 12 résistants au cetuximab, et cinq (28%) patients sur 18 atteints d’une pathologie résistante au platine.

Le pazopanib en suspension orale, administré à une dose de 800 mg/jour, est applicable en combinaison avec l’administration hebdomadaire à dose standardisée de cetuximab, chez des patients atteints de CCSTC récidivant ou métastatique. Une activité antitumorale préliminaire encourageante a été observée avec cette thérapie de combinaison, une future validation avec des essais randomisés est donc justifiée. Prof Douglas Atkins, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 juillet 2018

Financement : Glaxosmithkline et Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

Oxaliplatine, fluorouracile, et leucovorine avec ou sans cetuximab chez des patients ayant subi une résection chirurgicale d’un cancer du côlon de stade III (PETACC-8) : étude de phase 3, ouverte et randomisée

Dessin en 3D. Le cancer colorectal représente le deuxième cancer le plus fréquent et la quatrième cause de décès par cancer. (...) Depuis que nous avons mis au point à l'Inserm un test prédictif de cancer colorectal chez les patients ayant des polypes hyperplasiques, il est possible de prédire un tel risque.
Source iconographique et légendaire:  http://sante.lefigaro.fr/actualite/2012/04/15/18002-peut-on-predire-risque-cancer-colon

Depuis les années 1990, la chimiothérapie adjuvante à base de fluorouracile a réduit le risque de récidive tumorale de manière significative chez des patients atteints de cancer du côlon de stade III. Notre but était d’évaluer si l’adjonction de cetuximab à la chimiothérapie adjuvante standard à base d’oxaliplatine, fluorouracile et leucovorine (FOLFOX4) chez des patients atteints d’un cancer du côlon de stade III pouvait améliorer la survie sans récidive (DFS).

Pour cette étude de phase 3, ouverte et randomisée, effectuée dans neuf pays européens, nous avons recruté des patients à l’aide d’un système vocal interactif pour randomisation avec procédure de stratification centrale par bloc permuté. Nous avons réparti les patients atteints d’une pathologie de stade III et ayant subi une résection (R0) (1:1) pour recevoir 12 cycles de FOLFOX4 deux fois par semaine avec ou sans cetuximab. Les patients ont été stratifiés selon leur status N (N1 versus N2), leur status T (T1-3 versus T4), et leur status de perforation (pas d’occlusion et pas de perforation versus occlusion ou perforation ou les deux). Un amendement au protocole a été appliqué en juin 2008, après que 2096 patients aient été randomisés de manière aléatoire à un traitement réservé aux patients atteints de tumeurs de type sauvage au niveau des codons 12 et 13 de l’exon 2 du gène KRAS (exon 2 de type sauvage du gène KRAS). Le critère principal d’évaluation était la DFS. L’analyse a été faite sur population de patients montrant des tumeurs de type sauvage sur le plan de l’exon2 du gène KRAS en intention de traiter. (…).

Entre le 22 décembre 2005 et le 5 novembre 2009, 2559 patients répartis sur 340 sites en Europe ont été assignés de manière aléatoire dans les groupes. 1602 de ces patients étaient atteints de tumeurs de type sauvage au niveau de l’exon 2 du gène KRAS (population en intention de traiter), 791 dans le groupe FOLFOX4 + cetuximab et 811 dans le groupe FOLFOX4. La médiane de suivi était de 3.3 ans (Intervalle Interquartile -IQR- 3.2-3.4). Dans les deux groupes (groupe expérimental et groupe contrôle), la DFS était similaire dans la population en intention de traiter (hazard ratio [HR] 1.05 ; Intervalle de Confiance -IC- 0.85-1.29 ; p=0.66), et chez les patients avec mutation de l’exon 2 du gène KRAS/BRAF de type sauvage (n=984, HR 0.99 ; IC 95% 0.76-1.28) ou tumeurs avec mutation de l’exon 2 du gène KRAS (N=742, HR 1.06 ; IC 95% 0.82-1.37). Nous avons noté des réponses hétérogènes à l’adjonction de cetuximab lors des analyses préplanifiées de sous-groupe. Les éruptions cutanées acnéiformes de grade 3 ou 4 (chez 209 des 785 patients [27%] versus quatre des 805 patients [<1%]), diarrhée (113 [14%] versus 70 [9%]), mucosite (63 [8%] versus 10 [1%]), et des réactions liées aux perfusions (55 [7%] versus 30 [4%]) ont été plus fréquents chez les patients recevant le traitement FOLFOX4 + cetuximab que chez les patients recevant FOLOFOX4 seul respectivement.

L’adjonction de cetuximab à FOLOFOX4 n’a pas amélioré la DFS en comparaison de FOLFOX4 seul chez les patients ayant subi une résection chirurgicale pour leur cancer du côlon de stade III, et dont la tumeur est porteuse de l’exon 2 du type sauvage du gène KRAS. Cet essai ne permet pas de conclure sur le bénéfice de l’adjonction de cetuximab sur la population étudiée, mais l’hétérogénéité de la réponse obtenue suggère que de futures investigations sur le rôle de FOLFOX4 + cetuximab effectuées sur des sous-groupes spécifiques de patients sont à recommander. Prof Julien Taieb MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 Juin 2014

Financement : Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD), Merck KGaA, et Sanofi-Aventis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Chimiothérapie intermittente + cetuximab soit par intermittence soit en continu pour le traitement en première ligne de patients atteints de cancer colorectal avancé porteurs du gène KRAS de type sauvage (COIN-B) : un essai randomisé de phase 2

Cancer du côlon. Le cancer du côlon-rectum est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l'homme. Le nombre de cancers colorectaux devrait augmenter en France au cours des prochaines années pour atteindre 45 000  nouveaux cas annuels en 2020.
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-colorectal

Le cancer colorectal avancé est traité à l’aide d’une combinaison de plusieurs médicaments cytotoxiques et des traitements ciblés. Cependant, comment minimiser au mieux le temps passé à la prise de médicaments cytotoxiques ; et si une sélection des molécules peut permettre d’améliorer ce paramètre restent des inconnues. L’objectif principal de cette étude était d’établir comment le cetuximab pourrait être adjoint de manière sûre et efficace à la chimiothérapie intermittente.

COIN-B était un essai exploratoire de phase 2, ouvert, multicentrique et randomisé, effectué dans 30 hôpitaux au Royaume – Uni et un hôpital à Chypre. Nous avons recruté des patients atteints d’un cancer colorectal avancé et qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie préalable pour le traitement des métastases. La randomisation a été effectuée de manière centralisée (par téléphone) par le Medical Research Council Trials unit à l’aide d’un algorithme de minimisation incorporant une composante aléatoire. À la fois les patients et le personnel de l’étude avaient accès au tableau de randomisation. Les patients ont été assignés (1:1) à une chimiothérapie intermittente plus cetuximab par intermittence ou à une chimiothérapie intermittente plus cetuximab en continu. La chimiothérapie était composée de FOLFOX (acide folinique + oxaliplatine suivi de fluorouracile administré en bolus ou par perfusion). Les patients des deux groupes ont reçu FOLFOX et le cetuximab hebdomadaire pendant 12 semaines, puis, soit interrompaient le traitement à l'étude selon un protocole planifié à l’avance (cetuximab par intermittence) ou planifiaient le maintien en continuant la prise de cetuximab hebdomadaire (cetuximab en continu). En cas de progression selon les critères RECIST, le traitement FOLFOX plus cetuximab reprenait pour une durée de 12 semaines, suivi par interruption ou maintien du cetuximab, respectivement. Le critère primaire d’évaluation était la survie sans incident à 10 mois. L’analyse primaire de l’étude était établie sur la population de patients qui avaient reçu le traitement à l'étude sur la durée totale de 12 semaines sans progression de la maladie, de décès, ou de sortie d’essai. Nous avons également testé le statut des gènes BRAF et NRAS respectivement. (…).   

Nous avons examiné 401 patients, 226 d’entre eux ont été recrutés. Les résultats pour les 169 patients porteurs du type sauvage du gène KRAS de type sauvage sont rapportés ici, 78 (46%) d’entre eux recevaient le cetuximab par intermittence et 91 (54%) recevaient le cetuximab en continu. 64 patients recevant le cetuximab par intermittence et 66 patients recevant le cetuximab en continu, ont été inclus dans l’analyse primaire. La survie à 10 mois sans incident était de 50% (limite inférieure de l’intervalle de confiance -IC- 95% : 39) dans le groupe cetuximab par intermittence versus 52% (limite inférieure IC 95% 41) dans le groupe cetuximab en continu ; avec une survie sans incident médiane s’établissant à 12.2 mois (IC 95% 8.8-15.6) et 14.3 mois (10.7-20.4), respectivement. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient éruptions cutanées (21 [27%] sur 77 patients versus 20 [22%] sur 92 patients), neutropénie (22 [29%] versus 30 [33%]), diarrhée (14 [18%] versus 23 [25%]), et léthargie (20 [26%] versus 19 [21%]).

Le cetuximab a été intégré de manière sûre à la chimiothérapie intermittente en première ligne. Le maintien de la monothérapie biologique, avec une chimiothérapie de moindre cytotoxicité au cours des six premiers mois, chez des patients sélectionnés sur le plan moléculaire est prometteuse, et devrait être validée par des essais de phase 3. Harpreet Wasan MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 3 avril 2014

Financement : UK Medical Research Council, Merck KGaA.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Chimiothérapie avec ou sans cetuximab chez des patients atteints de cancer de l’œsophage (SCOPE1) : une étude multicentrique, de phase 2/3, randomisée

Le cancer de l'oesophage est un cancer peu fréquent en France, 5 000 cas par an.
Source iconographique et légendaire: http://www.radiotherapie-hegp.fr/artec/cancer-de-l-oesophage

La chimiothérapie définitive (CRT) est une alternative à la chirurgie pour le traitement du carcinome de l’œsophage. L’essai SCOPE1 avait pour but l’étude de l’addition de cetuximab à la cisplatine et à la CRT à base de fluoropyrimidine chez des patients atteints de carcinome squameux localisé de l’œsophage et d’adénocarcinomes et d’évaluer l’activité, la sécurité et la faisabilité de son utilisation.

Dans cette étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase 2/3, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, dans des centres de radiothérapie situés au Royaume – Uni, atteints de carcinome non métastasé de l’œsophage confirmé par histologie (adénocarcinome, à cellules squameuses ou non différenciées ; de niveau 0-1 selon l’échelle de l’OMS ; pathologie de stade I-III) et qui avaient été sélectionnés pour recevoir une CRT définitive. Les patients ont été répartis (ratio 1:1) par randomisation stratifiée par minimisation à l’aide d’un système informatique centralisé (avec un élément de randomisation  80:20) pour recevoir la CRT seule ou la CRT + cetuximab (400 mg/m² au jour 1, suivi par 250 mg/m² par semaine), stratifiés par hôpital recruteur, raison principale pour ne pas avoir subi d’opération chirurgicale, histologie de la tumeur, et stade de la tumeur. La CRT était composée de cisplatine 60 mg/m² (jour 1) et capecitabine 625 mg/m² deux fois par jour (jours 1-21) sur quatre cycles ; au cours des cycles trois et quatre a été simultanément administrée une dose de 50 Gy en 25 fractions de radiothérapie. Le paramètre principal mesuré était la proportion de patients sans échec thérapeutique à semaine 24 pour l’essai de phase 2 et la survie globale pou l’essai de phase 3, tous deux mesurés sur population randomisée. L’analyse des données a été effectuée en intention de traiter. (…).

258 patients (129 sujets par groupe de traitements), provenant de 36 centres situés au Royaume – Uni, ont été recrutés entre le 7 février 2008 et le 22 février 2012. Le recrutement a été interrompu en phase 3 (…), le suivi des patients recrutés ayant toutefois été poursuivi jusqu'au moins 24 mois de suivi (la durée médiane de suivi pour les patients survivants était de 16,8 mois [Intervalle Interquartile 11,2-24,5]). Moins de patients  étaient sans échec de traitement à 24 semaines dans le groupe CRT + cetuximab (79 patients sur 119 [66,4%, Intervalle de Confiance – IC – 90% 58,6-73,6]) par rapport aux patients du groupe CRT seule (93 patients sur 121 [76,9%, 69,7-83,0]). Le groupe CRT + cetuximab a également montré une survie médiane globale inférieure (22.1 mois [IC 95% 15,1-24,5] versus 25,4 mois [20,5-37,9] ; HR ajusté 1,53 [IC 95% 1,03-2,27] ; p=0,035). Les patients qui ont reçu CRT + cetuximab ont montré plus de toxicités non – hématologiques de grade 3 ou 4 (102 [79%] sur 129 patients versus 81 [63%] sur 129 patients ; p=0,004). Les toxicités de grade 3 ou 4 les plus fréquentes étaient un nombre de leucocytes faible (14 [11%] dans le groupe CRT + cetuximab versus 21 [16%] dans le groupe CRT seule), un nombre absolu de neutrophiles faible (15 [12%] versus 24 [19%]), fatigue (26 [20%] versus 25 [19%]), et dysphagie (35 [27%] versus 37 [29%]).

L’adjonction de cetuximab à une chimiothérapie et une radiothérapie standards ne peut pas être recommandée chez des patients atteints de cancer de l’œsophage compatible au traitement par CRT définitive. Thomas Crosby FRCR et la, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 25 April 2013

Financement : Cancer Research UK

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Eruption cutanée de premier cycle de traitement et survie chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules recevant du cetuximab combiné à une chimiothérapie en première ligne: analyse d'un sous-groupe de données de l'étude de phase 3 FLEX

Cancer du poumon non à petites cellules. Source: Science Image Library

L'Etude randomisée de phase 3 Erbitux en première ligne dans le cancer du poumon (FLEX) a montré que l'ajoût du cetuximab à la cisplatin et à la vinorelbine amélorait la survie de façon significative, en comparaison de la seule chimiothérapie; dans le traitement en première ligne du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC dans le texte original). Le principal effet adverse observé, lié au traitement au cetuximab, était la survenue d'une éruption cutanée acnéiforme.

La présente étude établit une corrélation entre cette poussée acnéique avec le bénéfice clinique dû au traitement.

518 patients recevant cetuximab + chimiothérapie et 540 patients recevant la seule chimiothérapie étaient en vie au jour 21.

L'interprétation est que l'éruption cutanée de premier cycle de traitement est associée à de meilleurs résultats chez les patients avec un NSCLC avancé, recevant cisplatin et vinorelbine + cetuximab comme traitement en première ligne. L'éruption cutanée de premier cycle de traitement pourrait donc servir de marqueur clinique permettant l'ajustement du traitement au cetuximab du NSCLC avancé chez les patients susceptibles d'en tirer en bénéfice significatif. Gatzemeier et al in The Lancet Ocology, Volume 12 Issue 1 (pp. 30-37), January 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ