#thelancetoncology #CBNPC #lorlatinib #crizotinib Lorlatinib dans les cancers du poumon non à petites cellules avancé ROS1-positif : essai de phase 1-2 à simple bras, multicentrique, ouvert

Micrographie à fort grossissement de métastases intracrâniennes (cerveau). Le tissu cérébral normal est localisé sur la gauche du cliché; la tumeur est visible sur la droite. La nette démarcation entre le tissu normal et le tissu tumoral est typique de métastases cérébrales.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Brain_metastasis_-_high_mag.jpg

Le lorlatinib est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération (TKI) ciblant ALK et ROS1 avec une activité préclinique avérée contre la plupart des mutations de résistance chez les gènes ALK et ROS1. Nous avons poursuivi des investigations sur l’activité antirumorale et l’innocuité du lorlatinib dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ROS1-positif.

Dans cet essai ouvert de phase 1/2 à simple bras, nous avons recruté des patients (âgés de 18 ans et plus) avec ou sans présence de métastases au niveau du Système Nerveux Central (SNC), présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou mois (≤1 pour la phase 1 seulement), admis dans 28 hôpitaux situés dans 12 pays dans le monde. Le lorlatinib, à raison de 100 mg par jour (doses croissantes de 10 mg une fois par jour à 100 mg deux fois par jour en phase 1 seulement) était administré per os au cours d’un cycle continu de 21 jours jusqu’à progression de la maladie, apparition d’effets toxiques, rétraction du consentement, ou décès. Le critère principal d’évaluation était la réponse tumorale intracrânienne, évaluée par un comité de relecture indépendant. Les critères d’activité ont été mesurés chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de lorlatinib. (…).

Entre le 22 janvier 2014, et le 2 octobre 2016, nous avons examiné 364 patients, dont 69 atteints de CPNPC ROS1-positif ont été recrutés. 21 (30%) des 69 patients était naïfs de TKI, 40 (58%) avaient précédemment reçu du crizotinib comme seul TKI, et huit (12%) avaient précédemment un TKI ROS1 non-crizotinib ou deux ou plus TKIs ROS1. La durée médiane estimée du suivi pour la réponse était de 21.1 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 15.2-30.3). 13 (62% ; Intervalle de Confiance [IC] 38-82) des 21 patients naïfs de TKI et 14 (35% ; 21-52) des 40 patients précédemment traités avec le crizotinib comme seul TKI, présentaient une réponse objective. Des réponse intracrâniennes étaient obtenues chez sept (64% ; IC 95% 31-89) des 11 patients naïfs de TKI et 12 (50% ; 29-71) des patients n’ayant reçu que du crizotinib au préalable. 

Les évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement le plus communément rencontrés étaient hypertriglycéridémie (13 [19%] patients sur 69) et hypercholestérolémie (dix [14%]). Des évènements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez cinq (7%) patients sur 69. Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le lorlatinib a présenté une activité clinique chez des patients atteints de CPNPC ROS1-positif avancé, ceux porteurs de métastases du SNC inclus ainsi que chez ceux ayant précédemment reçu un traitement crizotinib. Du fait que les patients réfractaires au crizotinib n’ont que peu d’options de traitement, le lorlatinib pourrait représenter une ligne de traite de ligne suivante. Prof. Alice T. Shaw, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 25 octobre 2019

Financement : Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #cancer #cancerdupoumonnonàpetitescellules #EGFR #atezolizumab #bevacizumab Atezolizumab plus bevacizumab et chimiothérapie pour traitement du cancer du poumon non à petites cellules (IMpower150) : analyses clé du sous-groupe de patients présentant des mutations EFGR ou des métastases du foie à la ligne de base dans un essai de phase 3 randomisé, ouvert

Cellules de cancer du poumon non à petites cellules. Ces cellules présentes pratiquement toutes les caractéristiques cardinales de la malignité: variation marquée de la dimension et de la forme du noyau, une chromatine irrégulièrement distribuée et de grands et importants pronucléi. Certaines cellules tumorales (...) étant positives pour p63 et négatives pour TTF1-alpha par immunohistochimie, le diagnostic final était: carcinome à cellules squameuses peu différenciées.
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/euthman/5715460701

L’essai IMpower150 a montré de significatives améliorations en termes de survie sans progression et de survie globale avec atezolizumab + bevacizumab + carboplatine + paclitaxel (ABCP) versus traitement standard bevacisumab + carboplatine + paclitaxel (BCP) chez des patients atteints de cancer du poumon non squameux non à petites cellules, n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable. Ici, nous rapportons l’efficacité du traitement ABCP ou atezolizumab + carboplatine + paclitaxel (ACP) versus BCP dans des sous-groupes clé de patients.

IMpower150 était une étude de phase 3 randomisée, ouverte, réalisée dans 240 centres médicaux universitaires et des cabinets communautaires d’oncologie dans 26 pays dans le monde. Des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastasé, n’ayant préalablement pas reçu de chimiothérapie au préalable, ont été répartis au hasard (1:1:1) pour recevoir ABCP, ACP, ou BCP toutes les trois semaines. 

Les critères principaux conjoints étaient la survie globale et l’évaluation par l’investigateur de la survie sans progression dans la population en intention de traiter chez les patients de type sauvage (patients présentant des altérations génétiques du facteur de croissance épidermique [ EGFR] ou de la protéine kinase du lymphome anaplasique [ ALK] étaient exclus). L’efficacité a été évaluée dans les sous-groupes clé au sein de la population en intention de traiter, incluant les patients porteurs de mutations EGFR (sensibilisantes et non-sensibilisantes à la fois ; EGFR-positives) ayant précédemment été traités avec un (ou plusieurs) inhibiteur(s) de la tyrosine kinase et des patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. La survie globale dans la population en intention de traiter était intégrée dans l’ensemble des critères d’efficacité secondaires. Les critères exploratoires incluaient la proportion de patients obtenant une réponse objective dans la population en intention de traiter, incluant les patients EGFR-positifs et les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. Les données rapportées sont celles obtenues à la date butoir du 22 janvier 2018 de fermeture de la base de données ; date à laquelle le nombre d’événements de survie globale prévu à l’avance était obtenu dans les groupes (…). L’essai est toujours en cours (…).

Entre le 31 mars 2015 et le 30 décembre 2016, 1 202 patients ont été recrutés. 400 patients ont rejoint le groupe ABCP, 402 ont rejoint le groupe ACP, et 400 le groupe BCP. 

Chez les patients EGFR-positifs (124 sur 1 202), la survie globale n’était pas estimable (NE ; Intervalle de Confiance [IC] 17.0-NE) avec ABCP (34 sur 400) et de 18.7 mois (IC 95% 13.4-NE) avec BCP (45 sur 400 ; hazard ratio [HR] 0.61 [IC 95% 17.0-NE]). 

Une amélioration de la survie globale avec ABCP versus BCP était observée chez les patients porteurs de mutations EGFR sensibilisantes (médiane de survie globale NE [IC 95% NE-NE] avec ABCP [26 sur 400] versus 17.5 mois [IC 95% 11.7-NE] avec BCP [32 sur 400]. HR 0.31 [IC 95% 0.11-0.83]) dans la population en intention de traiter (19.8 mois [17.4-24.2] versus 14.9 mois [13.4-17.1] ; HR [0.63-0.93]). 

Une amélioration de la médiane de survie globale avec ABCP versus BCP était observée chez des patients présentant des métastases à la ligne de base (13.3 mois [11.6-NE] avec ABCP [52 sur 400] ; HR 0.52 [0.33-0.82]). La médiane de survie globale était de 21.4 mois (IC 95% 13.8-NE) avec ACP versus 18.7 mois (IC 95% 13.4-NE) avec BCP chez les patients EGFR-positifs (HR 0.93 [IC 95% 0.51-1.68]). 

Aucun bénéfice en termes de survie globale n’était observé avec ACP versus BCP chez les patients porteurs de mutations EGFR sensibilisantes (HR 0.90 [IC 95% 0.47-1.74]), dans la population en intention de traiter (HR 0.85 [0.71-1.03]), ou chez les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base (HR 0.87 [0.57-1.321]). Dans la population en intention de traiter évaluable pour ce qui est de l’innocuité, des événements de grade 3-4 liés aux traitements sont survenus chez 223 (57%) patients dans le groupe ABCP, chez 172 (43%) dans le groupe ACP, et 191 (49%) dans le groupe BCP ; 11 (3%) événements indésirables de grade 5 sont survenus dans le groupe ABCP, ainsi que quatre (1%) dans le groupe ACP, et neuf (2%) dans le groupe BCP.

Une amélioration de la survie a été notée chez les patients traités avec ABCP en comparaison de ceux traités avec BCP dans la population en intention de traiter, et chez les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. Le signal de survie global observé dans le sous-groupe de patients présentant des mutations EGFR sensibilisantes justifie la poursuite d’autres études. Martin Reck, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 25 mars 2019

Financement : F. Hoffmann-La Roche, Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #CBNPC #durvalumab Durvalumab comme traitement de troisième ligne ou postérieur pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (ATLANTIC) : étude ouverte à simple bras de phase 2

Cancer du Poumon Non à Petites Cellules.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Non-small_cell_lung_carcinoma_--_high_mag.jpg

Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire représentent la norme de soins pour le traitement de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, sans aberrations génétiques de la tyrosine kinase EGFR ou de la kinase lymphome anaplastique (ALK) (EGFR-/ALK-), toutefois, le bénéfice clinique chez les patients présentant des mutations EGFR ou des réarrangements ALK (EGFR+/ALK+) reste à démontrer. Nous avons évalué l’effet d’un traitement au durvalumab (anti-PL-L1) chez trois cohortes de patients atteints de CBNPC définis par leur statut EGFR/ALK et l’expression tumorale de PD-L1.

ATLANTIC est un essai ouvert à simple bras de phase 2, réalisé dans 139 centres en Asie, Europe et Amérique du Nord. Les patients éligibles avaient un CBNPC avancé avec une progression de la maladie à la suite d'au moins deux schémas thérapeutiques préalables, incluant une chimiothérapie à base de platine (et d’un inhibiteur des tyrosines kinases si indiqué) ; ils étaient âgés de 18 ans ou plus ; ils présentaient un statut de rendement ECOG de 0 ou 1 (selon les critères de l’OMS) ; et ils avaient en outre des signes de maladie évaluables selon les critères RECIST version 1.1. 

Les critères d’exclusion clé incluaient une nature mixte de la pathologie (histologie présentant à la fois des caractéristiques de cancer du poumon à petites cellules et de CBNPC) ; une exposition préalable à un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ; et tout événement indésirable de grade 3 ou plus touchant au système immunitaire per se survenu lors d’un traitement par agent immunothérapeutique. Les patients de la cohorte 1 étaient atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ avec au moins 25%, ou moins de 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients de la cohorte 2 et 3 étaient atteints d’un CBNPC EGFR-/ALK- ; la cohorte 2 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1, la cohorte 3 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients ont reçu le durvalumab (10 mg/kg) toutes les 2 semaines, par perfusion intraveineuse, sur une période de temps allant jusqu’à 12 mois. Le retraitement était autorisé chez les patients chez qui un bénéfice était observé mais dont la maladie progressait à nouveau après la période de 12 mois. Le critère principal était la proportion de patients avec une expression augmentée de PD-L1 (définie comme présente chez 25% ou plus des cellules tumorales des patients des cohortes 1 et 2, et 90% ou plus des cellules tumorales des patients de la cohorte 3) qui présentaient une réponse objective, évalués par un comité central d’examen indépendant chez les patients qui étaient déclarés évaluables selon les critères RECIST version 1.1. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de durvalumab et chez qui des données post-traitement étaient disponibles. L’essai est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé. (…).

Entre le 25 février 2014 et le 28 décembre 2015, 444 patients ont été recrutés et ont reçu le durvalumab : 111 dans la cohorte 1, 265 dans la cohorte 2, et 68 dans la cohorte 3. Parmi les patients présentant au moins 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1 qui étaient évaluables pour mesure d’une réponse objective par le comité central d’examen indépendant, une réponse objective était obtenue chez 9 (12.2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.7-21.8) patients sur 74 dans la cohorte 1 et 24 (16.4%, 10.8-23.5) patients sur 146 dans la cohorte 2. Dans la cohorte 3, 21 (30.9%, 20.2-43.3) patients sur 68 ont obtenu une réponse objective.

Des événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement sont survenus chez 40 (9%) patients sur 444 dans l’ensemble : six (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 22 (8%) patients sur 265 dans la cohorte 2, et 12 (18%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables liés au traitement les plus communément rencontrés étaient pneumonie (quatre patients [1%]), gamma-glutamyltransférase élevée (quatre [1%]), diarrhée (trois [1%]), réaction liée à la perfusion (trois [1%]), aspartate aminotransférase élevée (deux [<1%]), transaminases élevées (deux [<1%]), vomissements (deux [<1%]), et fatigue (deux [<1%]). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 27 (6%) patients sur 444 en tout : cinq (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 14 (5%) dans la cohorte 2, et huit (12%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables graves les plus communément rencontrés dans l’ensemble étaient pneumonie (cinq patients [1%]), fatigue (trois [1%]), et réaction liée à la perfusion (trois [1%]). (…).

Chez les patients atteints de CBNPC avancé et ayant suivi des traitements lourds au préalable, l’activité clinique et le profil d’innocuité du durvalumab était conforme à celui présenté par d’autres agents anti-PD-1 anti-PDL1. 

Des réponses ont été relevées dans toutes les cohortes ; la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR-/ALK- (cohorte 2 et 3) présentant une réponse au traitement était supérieure à la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ (cohorte 1) présentant une réponse au traitement. L’activité clinique du durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+ avec 25% ou plus des cellules tumorales exprimant PD-L1 s’est révélée encourageante, et une investigation plus poussée sur le durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ est recommandée. Marina Chiara Garassino, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 mars 2018

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #inhibiteurdelatyrosinekinase #lorlatinib #crizotinib Lorlatinib dans le cancer du poumon non à petites cellules avec réarrangements ALK et ROS1 : premier essai de phase 1 chez l’homme, multicentrique international ouvert

Micrographie d'un cancer du poumon non à petites cellules.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Small_cell_lung_cancer_-_cytology.jpg

La plupart des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC), présentant un réarrangement de la lymphome kinase (ALK) ou du proto-oncogène 1 (ROS1), sont sensibles aux thérapies par inhibition de la tyrosine kinase (TKI) ; toutefois, une résistance au traitement finit toujours par survenir, notamment au niveau du système nerveux central (SNC). Cette étude visait à analyser l’innocuité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques du lorlatinib, un TKI ALK et ROS1 pénétrant dans le cerveau, puissant et sélectif à la fois, présentant une activité préclinique chez les patients atteints de CBNPC avancé positif pour ALK ou positif pour ROS1.

Dans cette première étude de phase 1 d’augmentation de dose chez l’homme, internationale, ouverte, multicentrique, à simple bras, les patients étaient atteints de CBNPC avancé, positif pour ALK ou ROS1, âgés de plus de 18 ans, présentant un rendement ECOG de 0 ou 1 avec maintien en fonction des organes concernés.

Le lorlatinib était administré oralement per os chez les patients à des doses s’échelonnant en 10 mg et 200 mg une fois par jour ou 35 mg à 100 mg deux fois par jour, avec un minimum de trois patients recevant le même dosage. Chez certains patients, la biopsie de la tumeur était effectuée avant le traitement au lorlatinib, afin d’identifier les mutations de résistance à ALK. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de lorlatinib ; l’efficacité était évaluée sur la population en intention de traiter (patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement à l’étude et présentant un réarrangement ALK ou ROS1). Le critère principal de l’étude étaient les toxicités dose-limitantes au cours du cycle 1 selon l’évaluation de l’investigateur ; les critères secondaires incluaient innocuité, pharmacocinétique et réponse globale. La présente étude est toujours en cours.

Entre le 22 janvier 2014 et le 10 juillet 2015, 54 patients ont reçu au moins une dose de lorlatinib, incluant 41 (77%) patients atteints de CBNPC positif pour ALK et 12 (23%) patients atteints de CBNPC positif pour ROS1 ; un patient présentait un statut ALK et ROS1 non confirmé. 28 (52%) patients avaient reçu au moins deux TKIs, et 39 (72%) patients présentaient des métastases au niveau du SNC. Les événements indésirables liés aux traitements les plus communément trouvés chez les 54 patients étaient hypercholestérolémie (39 [72%] patients sur 54), hypertriglycéridémie (21 [39%] patients sur 54), neuropathie périphérique (21 [39%] patients sur 54), œdème périphérique (21 [39%] patients sur 54). Un toxicité dose-limitante est survenue à 200 mg (le patient n’avait pas pris au moins 16 des 21 doses prescrites quotidiennement au cours du cycle 1, du fait de toxicités attribuables au médicament à l’étude, qui étaient des événement indésirables neurocognitifs de grade 2 comprenant élocution ralentie et difficulté à trouver ses mots). Aucune dose maximale tolérée n’a été déterminée. La dose de phase 2 recommandée sélectionnée était de 100 mg administrée une fois par jour. Chez les patients positifs pour ALK, la proportion de patients présentant une réponse objective était de 19 (46%) patients sur 41 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 31-63) ; chez ceux qui avaient reçu deux TKIs au moins, la proportion de patients présentant une réponse objective était de 11 (42%) patients sur 26 (23-63). Chez les patients positifs pour ROS1, incluant sept patients préalablement traités avec le crizotinib, une réponse objective était présente chez six (50%) patients sur 12 (IC 95% 21-79).

Dans cette étude d’augmentation de dose de phase I, le lortatinib a montré à la fois une activité systémique et une activité intracranienne chez les patients atteints de CBNPC positif pour ALK ou positif pour ROS1, la plupart d’entre eux étaient porteurs de métastases cérébrales et avaient précédemment subi deux ou plusieurs échecs thérapeutiques avec les TKIs. Ainsi, le lorlatinib pourrait représenter une stratégie thérapeutique visant des patients atteints de CBNPC positif pour ALK ayant développé une résistance aux TKIs actuellement disponibles, incluant les TKI ALK de deuxième génération. Cette hypothèse est actuellement testée dans un essai de phase 3 randomisé et contrôlé comparant le lorlatinib au crizotinib. Dr Alice T Shaw, MD, et al, dans The Lancet Oncology, Early Online Publication, 23 Octobre 2017

Financement :  Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancet #CBNPC #exclusif #alectinib #crizotinib Alectinib versus crizotinib chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules ALK-positif (J-ALEX) : essai de phase 3 ouvert, randomisé

Types de cancers du poumon et fréquence d'occurrence.
Adenocarcinoma = Adénocarcinome
Smoker = Fumeur
Non-smoker = Non-fumeur
Small-cell carcinoma = Carcinome à petites cellules
Squamous cell carcinoma = Carcinome à cellules squameuses
Large cell carcinoma = Carcinome à grandes cellules
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pie_chart_of_lung_cancers.svg

L’alectinib, un inhibiteur puissant et hautement sélectif de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) agissant sur le SNC*, a montré une efficacité et une tolérance prometteuses au terme de l’essai AF-001JP de phase 1/2 à simple bras, effectué chez des patients japonais atteints de cancer du poumon non à petites cellules ALK-positif. Du fait de ces résultats prometteurs, nous avons effectué une étude de phase 3 afin de comparer directement l’efficacité et l’innocuité de l’alectinib avec celle du crizotinib.

J-ALEX était un essai randomisé, ouvert, de phase 3, pour lequel ont été recrutés des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules ALK-positif, naïfs de traitement aux inhibiteurs de l’ALK, naïfs de toute chimiothérapie ou qui avaient reçu une chimiothérapie au préalable, dans 41 sites d’études situés au Japon.

Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système de réponse interactive par internet utilisant la méthode de blocs permutés et stratifiée selon l’index de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), selon la ligne de traitement, et selon le stade de la maladie pour recevoir l’alectinib 300 mg per os deux fois par jour ou le crizotinib 250 mg deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou retrait de l’étude. 

Le critère principal était la survie sans progression évaluée par un centre d’examen indépendant. L’analyse d’efficacité a été effectuée sur la population en intention de traiter, et les analyses d’innocuité ont été effectuées chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. L’étude est toujours en cours, et le recrutement des patients est clos.

Entre le 18 novembre 2013, et le 4 août 2015, 207 patients ont été recrutés et assignés au groupe alectinib (n=103) ou crizotinib (n=104). A la fermeture de la base de données en vue de la deuxième analyse intermédiaire, 24 patients du groupe alectinib avaient interrompu leur traitement en comparaison des 61 patients ayant fait de même dans le groupe crizotinib, cela étant essentiellement dû à un manque d’efficacité ou à des événements indésirables. 

À la deuxième analyse intermédiaire (date de fermeture de la base des données : 3 décembre 2015), un Comité indépendant de contrôle des données a statué que le critère principal d’efficacité de l’étude avait été atteint (hazard ratio 0.34 [Intervalle de Confiance -IC- 99.7% 0.17-0.71], valeur de p du test logarithmique par rangs <0.0001) et recommandé une publication immédiate des données. 

La médiane de survie n’avait pas été atteinte avec l’alectinib (IC 95% 20.3-non estimé) et était de 10.2 mois (8.2-12.0) avec le crizotinib. 

Les événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 sont survenus à une fréquence plus importante sous crizotinib (54 [52%] sur 104) que sous alectinib (27 [26%] sur 103). Les interruptions de traitement du fait d’événements indésirables étaient également plus fréquentes sous crizotinib (77 [74%] sur 104) que sous alectinib (30 [29%] sur 103), et un nombre plus important de patients recevant le crizotinib (21 [20%]) que l’alectinib (neuf [9%]) ont interrompu la prise du médicament à l’étude du fait d’événements indésirables graves. Aucun événement indésirable résultant en un décès n’est survenu, quel que soit le groupe de traitement.

Ces résultats fournissent la première comparaison directe entre alectinib et crizotinib et ont ainsi le potentiel de faire changer la norme des soins en vigueur pour le traitement en première ligne du cancer du poumon non à petites cellules ALK-positif. La dose d’alectinib (300 mg deux fois par jour) utilisée dans cette étude est plus basse que les doses approuvées ailleurs qu’au Japon ; cependant, cette limitation est remise en question dans l’étude ALEX toujours en cours. Toyoaki Hida, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 10 mai 2017

*SNC: système nerveux central

Financement : Chugai Pharmaceutical Co, Ltd.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetoncology #CPNPC #ALK #EGFR #crizotinib #brigatinib Activité et innocuité du brigatinib dans cancer du poumon non à petites cellules présentant un remaniement du gène ALK : étude ouverte de phase 1/2, à simple bras

Le récepteur ALK dans le processus tumoral

La protéine ALK est un récepteur à tyrosine kinase de la superfamille des récepteurs à l'insuline et dont le ligand est encore inconnu. Ce récepteur est important pour le développement du système nerveux mais sa fonction est encore mal comprise. Diverses altérations du gène ALK peuvent être trouvées dans les cancers. Ainsi, dans le cancer du poumon un remaniement d'ALK est observé dans 3 à 5 % des tumeurs. L'altération la plus fréquente est une inversion du bras cours du chromosome 2 aboutissant à la formation du gène de fusionEML4-ALK, mais d'autres translocations sont possibles. Le plus souvent, les remaniements d'ALK aboutissent à une activation constitutive de la protéine et des voies de signalisation en aval contrôlant la prolifération et la survie cellulaire (Mossé 2009).

Source iconographique et légendaire: http://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-therapies-ciblees/Les-tests-moleculaires/Les-tests-ou-marqueurs-determinant-l-acces-a-des-therapies-ciblees/Translocation-des-genes-ALK-et-ROS1-dans-les-cancers-du-poumon-non-a-petites-cellules

Les remaniements du gène de la tyrosine kinase ALK (« Anaplastic Lymphoma Kinase ») représentent des forces motrices oncogéniques du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Le brigatinib (AP26113) est un inhibiteur ALK pourvu d’une activité préclinique potentielle contre les mutants ALK résistants au crizotinib et d’autres inhibiteurs ALK. Notre but était d’évaluer le brigatinib chez des patients atteints d’affections malignes avancées, et plus particulièrement chez les patients atteints de CPNPC présentant un remaniement du gène ALK.

Dans cette étude ouverte de phase 1/2 à simple bras toujours en cours, nous avons recruté des patients hospitalisés dans neuf centres académiques de traitement du cancer aux Etats – Unis et en Espagne. Les patients éligibles avaient au moins 18 ans, étaient atteints d’affections malignes avancées notamment de CPNPC présentant un remaniement du gène ALK notamment ; plus généralement, atteints de pathologies réfractaires aux thérapies disponibles et contre lesquelles il n’existe pas de traitement à l’heure actuelle.

Au cours de la première période de cet essai, à savoir une phase 1 d’augmentation de la dose administrée, les patients ont reçu du brigatinib per os (de 30 mg à 300 mg par jour), selon un schéma standard 3 + 3. L’objectif principal de cette phase 1 était l’établissement de la dose recommandée applicable en phase 2. Au cours de la phase 2 dite d'expansion, nous avons évalué trois régimes de doses administrées per os : 90 mg, 180 mg, et 180 mg assortie d’une période préparatoire de 7 jours à 90 mg/jour ; un patient a reçu 2 x 90 mg/jour.

Nous avons recruté les patients en les répartissant en cinq cohortes, pour la phase 2 : 
Cohorte 1 : patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK, naïfs de traitement avec inhibiteurs de la tyrosine kinase ALK
Cohorte 2 : patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK, recevant un traitement crizotinib 
Cohorte 3 : patients atteints de CPNPC positifs pour le gène EGFR^T790M et résistants à un précédent inhibiteur des tyrosine kinases 
Cohorte 4 : patients atteints de cancers avec anomalies s’agissant des cibles du brigatinib
Cohorte 5 : patients atteints de CPNPC n’ayant jamais reçu de crizotinib ou patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK et porteurs de métastases intracraniennes au niveau du Système Nerveux Central (SNC)

L’objectif principal de la phase 2 était la mesure de la proportion de patients présentant une réponse objective.

L’innocuité et l’activité du brigatinib étaient analysées chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, au cours des deux phases de l’essai.

Entre le 20 septembre 2011 et le 8 juillet 2014, nous avons recruté 137 patients (79 [58%] patients étaient atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK) ; tous étaient sous traitement. Des toxicités limitant la dose administrable étaient observées au cours de l’escalade de dose, incluant des augmentations de l’alanine aminotransférase de grade 3 (240 mg par jour) et des dyspnées de grade 4 (300 mg par jour). Nous avons initialement choisi la dose de 180 mg par jour comme dose à recommander en phase 2 ; cependant, nous avons également évalué deux régimes additionnels (90 mg une fois par jour et 180 mg/jour assortie d’une période préparatoire de 7 jours à 90 mg/jour pendant la période de phase 2 de l’étude. 

Quatre patients (100% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 40-100] sur quatre dans la cohorte 1 ont présenté une réponse objective, de même que 31 (74% [58-86]) sur 42 dans cohorte 2, aucun (sur un patient) dans la cohorte 3, trois (17% [4-41]) sur 18 dans la cohorte 4, et cinq (83% [36-100]) sur six dans la cohorte 5.

51 patients (72% [60-82]) sur 71 atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK, ayant précédemment reçu un traitement au crizotinib ont présenté une réponse objective ; de ceux-là, 44 d’entre eux ont présenté une réponse objective confirmée [62% (50-73)].

La totalité des huit patients naïfs de traitement au crizotinib atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK ont présenté une réponse objective (100% [63-100]). Trois (50% [IC 95% 12-88]) patients sur six de la cohorte 5 ont présenté une réponse intracranienne.

L’évènement indésirable de grade 3-4 dû au traitement le plus communément rencontré était concentration en lipase augmentée, à toutes doses de traitement confondues (12 [9%] patients sur 137), dyspnée (huit [6%]), et hypertension (sept [5%]). Des évènements indésirables graves dus au traitement (progression de la néoplasie exceptée) ont été rapportés chez au moins 5% de tous les patients, ils comprenaient dyspnée (dix [7%]), pneumonie (neuf [7%]), et hypoxie (sept [5%]). 16 (12%) patients sont décédés au cours des traitements ou dans les 31 jours suivant la dernière dose de brigatinib administrée, incluant huit patients décédant du fait d’une progression de la néoplasie.

Le brigatinib présente une activité clinique prometteuse avec un profil d’innocuité acceptable chez les patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK qu’ils aient été préalablement traités au crozotinib ou non. Ces résultats sont un appui pour un développement futur comme option de traitement nouvelle chez des patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK avancé. In essai de phase 2 randomisé chez des patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK résistants au crizotinib, évaluant l’innocuité et l’efficacité de deux régimes de doses, est toujours en cours d’étude de phase 2 (90 mg une fois par jour et 180 mg une fois par jour avec période préparatoire de 7 jours à 90 mg par jour). Dr Scott N. Gettinger, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 novembre 2016

Financement : ARIAD Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ