#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #biomarqueurs Biomarqueurs comme indicateurs de traitements chez des patients préalablement traités pour un cancer non à petites cellules squameux (Lung-MAP SWOG S1400) : protocole leader d’essai clinique guidé par biomarqueur

 

Cancer du poumon (...) . Tumeur indiquée par les flèches rouges.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon

Le « Lung Cancer Master Protocol » (Lung-MAP; S1400) est un protocole d’essai clinique leader complet conçu pour essayer de répondre à un besoin jusqu'à présent insatisfait de traitements contre le cancer du poumon non à petites cellules squameux. Lung-MAP (S1400) a été créé dans le but de bâtir une infrastructure de dépistage par biomarqueur et de rapide évaluation sur le plan réglementaire de thérapies ciblées ; il s’agit du premier protocole d’essai clinique guidé par biomarqueur initié avec l’Institut National du Cancer des États-Unis d’Amérique (NCI).

Lung-MAP (S1400) a été réalisé dans le cadre du réseau national National Clinical Trials Network du NCI sous convention de partenariat public-privé. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules squameux, avaient préalablement bénéficié d’une chimiothérapie à base de platine, et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. L’étude incluait un outil de dépistage par séquençage de dernière génération également en place dans l’essai Foundation (Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA), ainsi qu’un volet de cet essai clinique composé de sous-études guidées par biomarqueur et de sous-études à mesures non-appariées réalisées chez des patients qui étaient inéligibles pour participation à des sous-études guidées par biomarqueur. Les patients étaient pré-dépistés et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude selon la progression de leur pathologie, ou alors ils étaient dépistés au moment de la progression de leur pathologie et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude à la fin du dépistage. Les patients pouvaient participer à des sous-études supplémentaires après progression de leur pathologie lors de l’une des sous-études. (…). Les études visant au recueil de données de l'essai Lung-MPA (S1400) sont maintenant achevées.

Entre le 16 juin 2014 et le 28 janvier 2019, 1864 patients ont été recrutés et 1841 (98.9%) ont subi un examen tissulaire. 1 674 (90.9%) des 1 841 patients ont obtenu des résultats concernant les biomarqueurs, et 1 404 (83.9%) des 1 674 patients ont reçu une assignation de participation à une sous-étude. Les sous-études guidées par biomarqueur ont évalué le taselisib (ciblant les altérations PIK3CA), le palbociclib (altérations du cycle génique cellulaire), AZD 4547 (altération FGFR), rilotumumab + erlotinib (MET), talazoparib (déficience de la réparation de recombinaison homologue), et telisatuzumab vedotin (MET). Les études à mesures non-appariées ont évalué le durvalumab, et le nivolumab + ipilimumab chez des patients naïfs de traitement anti-PD1 ou anti-PD-L1, ainsi que le durvalumab + tremelimumab chez des patients récidivants après traitement anti-PD-1 et anti-PD-L1. En combinant les données des sous-études, dix (7.0%) des 143 patients ont répondu à la thérapie ciblée, 53 (16.8%) patients sur 315 ont répondu au traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 pour une pathologie naïve de tout traitement par immunothérapie, et trois (5.4%) patients sur 56 ont répondu au docetaxel lors du traitement de deuxième intention. La période médiane de survie était de 5.9 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-7.8) pour les groupes bénéficiant d’une thérapie ciblée, de 7.7 mois (6.7-9.2) pour les groupes recevant du docetaxel, et de 10.8 mois (9.4-12.3) pour les groupes anti-PD-1 et anti-PD-L1. La médiane de survie sans progression était de 2.5 mois (IC 95% 1.7-2.8) pour les groupes de traitements thérapie ciblée, de 2.7 mois (1.9-2.9) pour les groupes docetaxel, et de 3.0 mois (2.7-3.9) pour les groupes anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

Lung-MAP (S1400) a réalisé ses objectifs d’évaluation relatives aux questions des thérapies guidées par biomarqueur du cancer non à petites cellules squameux. Au début de l’année 2019, a nouveau protocole de dépistage a été mis en place ; étendant ledit protocole à tous les types histologiques de cancer du poumon non à petites cellules ; afin d’ajouter des ciblages supplémentaires d’immunothérapie dans le cadre de traitements combinés chez des patients en récidive, bénéficiant de traitements anti-PD1 et anti-PDL1. Fort de ces changements, Lung-MAP continue à réaliser ses objectifs qui sont de satisfaire aux besoins insatisfaits de traitement contre les cancers du poumon avancé. Prof Mary W Redman, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 octobre 2020

Financement : National Institutes of Health des États-Unis d’Amérique, Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Genentech, Pfizer (par le truchement de Foudation for the National Institutes for Health)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Rilotumumab en combinaison avec epirubicine, cisplatine, et capecitabine comme traitement de première ligne de l’adénocarcinome gastrique ou de la jonction oeso-gastrique : étude de phase 1b ouverte à dose décroissante, et étude de phase 2 randomisée en double aveugle

Vue, par microscopie électronique à balayage, de bactéries Helicobacter pylori sur la paroi d'un estomac humain. (...) Dès 1994, Helicobacter pylori a été classé par l'Agence internationale de recherche sur le cancer comme carcinogène de classe I, c'est à dire directement associée au développement du cancer gastrique chez l'homme. On estime que l'infection par Helicobacter pylori est responsable à de 60 à 90% des cas de cancer gastrique.
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2013/03/15/20073-cancers-lestomac-causes-par-bacterie

La dysrégulation de la voie de signalisation du facteur de croissance hépatocytaire (HGF)/MET provoque stimulation de la croissance tumorale et métastatisation. Le rilotumumab est un anticorps monoclonal 100% humain qui neutralise l’HGF. Notre but était l’évaluation de la sécurité, l’efficacité, des biomarqueurs, et de la pharmacocinétique du rilotomumab en combinaison avec epirubicine, cisplatine, et capecitabine (ECX) chez des patients atteints de cancer gastrique avancé ou cancer de la jonction oeso-gastrique.

Nous avons recruté des patients (≥ 18 ans) atteints d’adénocarcinome gastrique localement avancé ou métastatique, ou adénocarcinome de la jonction oeso-gastrique, montrant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, qui n’avaient pas reçu de traitement systémique au préalable, et qui étaient répertoriés dans 43 sites dans le monde. La phase 1b était une étude ouverte à dose décroissante pour identification la dose de rilotumumab offrant la meilleure sécurité (dose initiale de 15 mg/kg par voie intraveineuse au jour 1) + ECX (epirubicine 50 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1, cisplatine 60 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1, capecitabine 625 mg/m² per os deux fois par jour les jours 1-21, repectivement), administré toutes les trois semaines. Le critère principal d’évaluation de cette étude de phase 1b était l’incidence de l’émergence d’évènements toxiques chez tous les patients de phase 1b qui avaient reçu au moins une dose de rilotumumab et avaient participé à l’étude d’évaluation de la dose limite administrable pour détermination de la fenêtre de toxicité, jusqu’à son terme (premier cycle de la thérapie). 

La phase 2 était une étude en double – aveugle affectant les patients de manière aléatoire (1:1:1) à l’aide d’un système vocal interactif pour recevoir rilotumumab 15 mg/kg, rilotomumab 7.5 mg/kg, ou le placebo, + ECX (doses administrées comme indiqué ci-dessus), stratifiés selon leur statut de rendement ECOG et l’étendue de la maladie. Le critère principal d’évaluation de la phase 2 était la survie sans progression de la maladie (PFS), analysée sur population en intention de traiter. (…).

Sept des neuf patients recrutés dans l'étude de phase 1b ont reçu au moins une dose de 15 mg/kg de rilotumumab, seulement deux d’entre eux ont montré trois facteurs limitant la dose attribuable à la toxicité : lérythrodysesthésie palmo-plantaire, ischémie cérébrale, thrombose veineuse profonde. 

Pour ce qui est de la phase 2, 121 patients ont été répartis de manière aléatoire (40 au rilotomumab 15 mg/kg ; 42 au rilotumumab 7.5 mg/kg ; 39 au placebo). La PFS médiane était de 5.1 mois (Intervalle de Confiance -IC- 95% 2.9-7.0) dans le groupe rilotumumab 15 mg/kg, de 6.8 mois (4.5-7.5) dans le groupe rilotumumab 7.5 mg/kg, de 5.7 mois (4.5-7.0) en combinant les deux groupes rilotumumab (groupe combiné = groupe constitué des deux groupes de patients sous rilotumumab mis en commun), et de 4.2 mois (2.9-4.9) dans le groupe placebo. Le hazard ratio des évènements notés au cours de la PFS en comparaison du placebo était de 0.69 (IC 80% 0.49-0.97, p=0.164) pour le rilotumumab 15 mg/kg, 0.53 (IC 80% 0.38-0.73 ; p=0.009) pour le rilotumumab 7.5 mg/kg, et de 0.60 (IC 80% 0.45-0.79 ; p=0.016) pour le rilotumumab combiné. Les évènements indésirables - tous grades confondus - étaient plus  fréquent dans le groupe rilotumumab combiné que dans le groupe placebo et incluaient évènements indésirables hématologiques (neutropénie chez 44 [54%] patients sur 81 versus 13 [33%] patients sur 39 ; anémie chez 32 [40%] versus 11 [28%] ; et thrombocytopénie chez neuf [11%] versus aucun), œdème périphérique (22 [27%] versus trois [8%]), et thromboembolisme veineux (16 [20%] versus cinq [13%]). Les évènements indésirables de grade 3-4 étaient plus fréquents avec le rilotomumab et incluaient neutropénie (36 [44%] versus 11 [28%] et thromboembolisme veineux (16 [20% versus quatre [10%]). Les évènements indésirables graves s’équilibraient entre les groupes, sauf pour l’anémie, qui est survenue plus fréquemment dans le groupe rilotumumab combiné  (dix versus aucun).

Le rilotumumab associé à l’ECX (rilotumumab + ECX) n’a montré aucun signal inattendu relevant de la sécurité et a montré une activité supérieure à ECX + placebo. Une étude de phase 3 de combinaison sur le cancer de la jonction oeso-gastrique MET-positif est un cours à l’heure actuelle. Dr Thimothy Iveson MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 23 juin 2014

Financement : Amgen Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ