#thelancetneurology #névriteoptique #phénytoïne #neuroprotection Phénytoïne et neuroprotection chez des patients atteints de névrite optique : essai de phase 2 randomisé et contrôlé par placebo

Une névrite optique est une inflammation du nerf optique. Elle peut causer une perte soudaine partielle ou complète de la vision. Ces phénomènes peuvent être réversibles mais peuvent aussi évoluer vers une quasi cécité. L'origine des névrites peut être liée à la sclérose en plaque, à une vasculite (inflammation des vaisseaux sanguins), aux maladies infectieuses et auto-immunes, au diabète, aux intoxications par le tabac et l'alcool,... Les névrites optiques concernent généralement les personnes âgées entre 18 et 45 ans.

Source iconographique et légendaire: http://www.braille.be/fr/documentation/pathologies-visuelles/nevrite-optique

La névrite optique aigüe démylélinisante, caractéristique fréquemment rencontrée dans la sclérose en plaques, entraîne des dommages à la vue du fait de la neurodégénérescence provoquée au niveau de nerf optique et de ses fibres rétiniennes. L’inhibition des canaux sodiques dépendant du voltage est neuroprotectrice dans certains modèles précliniques. Notre étude visait à établir si l’inhibition des canaux sodiques à l’aide de la phénytoïne est neuroprotectrice chez des patients atteints de névrite optique aigue.

Nous avons effectué un essai de phase 2 randomisé en double-aveugle et contrôlé par placebo dans deux hôpitaux universitaires britanniques, situés à Londres et à Sheffield. Les patients atteints de névrite optique âgés de 18 à 60 ans, se présentant dans les deux semaines suivant le déclenchement des troubles, montrant une acuité visuelle de 6/9 ou moins, ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par minimisation, à l’aide d’un système internet,  pour recevoir de la phénytoïne per os (dose de maintien de 4 mg/jour si randomisés le 16 juillet 2013 ou avant, et 6 mg/jour si randomisés le 17 juillet ou après) ou le placebo pendant 3 mois, stratifiés par moment d’apparition, centre d’étude, diagnostic préalable de sclérose en plaques, utilisation d’un traitement ayant eu un effet sur la maladie, et usage de corticostéroïdes pour leur névrite optique aigue. Ni les patients, ni le personnel de l’étude, ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était l’épaisseur de fibres nerveuses rétiniennes (mesure RNFL) de l’œil atteint à 6 mois, ajustée par rapport à l’évolution de l’œil contralatéral à la ligne de base, analysée sur population en intention de traiter modifiée chez tous les participants randomisés qui étaient présents au suivi à 6 mois. L’innocuité a été analysée dans la population entière, incluant les individus perdus au cours du suivi. (…).

Nous avons recruté 86 participants entre le 3 février 2012 et le 22 mai 2014 (42 ont reçu la phénytoïne et 44 le placebo). 29 ont recu la phénytoïne à raison de 4 mg/kg, et 13 ont reçu la phénytoïne à raison de 6 mg/kg par. Cinq participants ont été perdus de vue au suivi ; ainsi, l’analyse primaire a inclus 81 participants (39 recevant la phénytoïne et 44 recevant le placebo). L’épaisseur RNFL moyenne à 6 mois de l’œil affecté était de 81.46 μm (Ecart-Type [EC] 16.27) dans le groupe phénytoïne (correspondant à une diminution moyenne de 16.69 μm [EC 13.73] à partir de la ligne de base) versus 74.29 μm (15.14) dans le groupe placebo (correspondant à une diminution moyenne de 23.79 μm [13.97] depuis la ligne de base) ; différence ajustée à 6 mois de 7.15 μm [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.08-13.22] ; p=0.021), correspondant  à une réduction de 30% de l’étendue de la perte d’épaisseur de RNFL avec phenytoïne en comparaison du placebo. Le traitement a été bien supporté, avec cinq (12%) patients sur présentant un évènement indésirable grave dans le groupe phénytoïne (un seul évènement indésirable grave - une éruption cutanée - était attribuable à la phénytoïne) en comparaison de deux (5%) patients sur 44 dans le groupe placebo.

Ces résultats soutiennent le concept selon lequel la phénytoïne exerce un effet neuroprotecteur chez les patients atteints de névrite optique aigue, à des concentrations  bloquant sélectivement les canaux sodiques dépendant du voltage. De futures investigations, avec pour support des essais cliniques sur la névrite optique et la sclérose en plaques récidivante se justifient. Rhian Raftopoulos, MRCP, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 25 janvier 2016

Financement :  US National Multiple Sclerosis Society, Multiple Sclerosis Society of Great Britain and Northern Ireland, Novartis, UK National Institute for Health Research (NIHR), and NIHR UCLH/UCL Biomedical Research Centre.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Effet de l’administration de cladribine per os sur le délai de survenue d’une sclérose en plaques définie cliniquement chez des patients avec premier évènement démyélinisant

Sclérose en plaques en évolution: plaques de démyélinisation apparaissant hyperintenses en FLAIR. In EMC-Radiologie Vol.2, Issue 3, June 2005, Pages 272-287
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1762418505000129

Les patients qui développent la forme cyclique de la sclérose en plaques (SP) présentent d’abord un premier évènement démyélinisant. Dans cette étude randomisée multicentrique de phase 3 menée en double – aveugle, nous avons étudié l’effet de l’administration de cladribine per os sur le délai de survenue d’une SP cliniquement définie chez des patients ayant présenté un premier évènement démyélinisant, à des doses ayant précédemment montré leur efficacité sur des formes cycliques de sclérose en plaques.

Entre le 21 octobre 2008 et le 11 octobre 2010, nous avons recruté des patients âgés de 18 à 55 ans inclus, issus des effectifs de patients de 160 hôpitaux, cliniques privées, ou centres de traitement dans 34 pays. Les patients éligibles avaient tous montré un premier évènement démyélinisant dans les 75 jours avant précédent la consultation pour inclusion dans l’étude, présentaient au moins deux lésions cliniquement silencieuses d’au minimum  3 mm sur imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) pondérée en T2 et un score ≤ 5 sur l’échelle EDSS [(Expanded Disability Status Scale), outil le plus fréquemment utilisé pour mesurer l’atteinte neurologique]. Les patients avec premier évènement démyélinisant ≤ 75 jours avant la sélection ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1) pour recevoir des cachets de cladribine à des doses cumulées - de 5.25 mg/kg ou 3.5 mg/kg - ou le placebo. La randomisation été effectuée à l’aide d’un système internet de randomisation et stratifiée par région géographique. Le maintien à l’aveugle a été effectué à l’aide d’un dispositif à deux investigateurs. Le paramètre principal mesuré était le délai de survenue d’une SP définie cliniquement selon les critères de Poser. (…).

Sur 903 participants évalués pour éligibilité, 616 patients ont reçu la cladribine [5.25 mg/kg (n=204), 3.5 mg/kg (n=206)], ou le placebo (n=206). À la clôture de l’essai le 25 octobre 2011, la cladribine était associée à une réduction du risque versus le placebo, pour ce qui est du délai de survenue d’une SP cliniquement définie (hazard ratio [HR] pour 5.25 mg/kg=0.38, IC 95% 0.25-0.58, p<0.0001 ; HR pour 3.5 mg/kg=0.33, 0.21-0.51, p<0.0001). Des évènements indésirables ont été recueillis chez 165 (81%) patients du groupe cladribine 5.25 mg/kg, 168 (82%) patients du groupe cladribine 3.5 mg/kg, et 162 (79%) patients du groupe placebo. Nous n’avons noté aucun risque augmenté de survenue d’évènements indésirables, en ce qui concerne traitement actif versus placebo, à part des cas de lyphopénies, qui ont représenté des évènements indésirables graves chez 10 (5%) des patients dans le groupe cladribine 5.25 mg/kg et chez quatre (2%) patients dans le groupe cladribine 3.5 mg/kg.

La cladribine a retardé de manière significative le diagnostic d’une SP aux deux doses étudiées, en comparaison du placebo. Le profil de sécurité de la cladribine était similaire à celui qui a été noté dans un essai chez des patients atteints d’une forme cyclique de SP. Des recherches complémentaires devraient clarifier les potentiels effets bénéfiques de l’administration de cladribine per os pour le traitement des phases précoces de la SP. Prof Thomas P Leist MD, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 4 février 2014

Financement : Merck Serono SA Genève, Suisse ; filiale de Merck KGaA, Darmstadt, Allemagne

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ