#thelancetrespiratorymedicine #cancerdupoumon #CBNPC #icotinib #chimitohérapie Icotinib versus chimiothérapie comme traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules muté EGFR de stade II-IIIA (EVIDENCE) : un essai de phase 3 randomisé en ouvert

Obstruction d'une bronche majeure par un cancer du poumon: vue bronchoscopique.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon#/media/Fichier:BroCaLiOL.jpg

 

L'icotinib a apporté des bénéfices en termes de survie aux patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) muté. Notre objectif était de comparer l'icotinib à la chimiothérapie chez les patients atteints d'un CPNPC de stade II-IIIA muté EGFR après résection complète de la tumeur. Nous rapportons ici les résultats de l'analyse intermédiaire planifiée de l'étude.

Dans cet essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en ouvert, réalisé dans 29 hôpitaux en Chine, les patients éligibles étaient âgés de 18 à 70 ans, avaient un CBNPC de stade II-IIIA confirmé par histopathologie, avaient subi une résection complète jusqu'à 8 semaines avant la randomisation, étaient naïf de traitement, et avait confirmé une mutation d'activation dans l'exon 19 ou l'exon 21 du gène EGFR. Les participants ont été répartis au hasard (1:1) à l’aide d’un système de réponse interactif en ligne pour recevoir 125 mg d'icotinib par voie orale trois fois par jour pendant 2 ans ou quatre cycles de 21 jours de chimiothérapie intraveineuse (vinorelbine 25 mg/m2 les jours 1 et 8 de chaque cycle plus 75 mg/m2 de cisplatine le jour 1 de chaque cycle pour l'adénocarcinome ou le carcinome épidermoïde ; ou 500 mg/m2 de pemetrexed plus 75 mg/m2 de cisplatine le jour 1 toutes les 3 semaines pour le carcinome non épidermoïde). Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie évaluée dans l'ensemble d'analyse complet. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale évaluée dans l'ensemble d'analyse complet et l'innocuité évaluée chez tous les participants ayant reçu le médicament à l'étude.

Entre le 8 juin 2015 et le 2 août 2019, 322 patients ont été randomisés pour recevoir de l'icotinib (n=161) ou une chimiothérapie (n=161) ; l'ensemble d'analyse complet comprenait 151 patients dans le groupe icotinib et 132 dans le groupe chimiothérapie. Le suivi médian dans l'ensemble d'analyse complet était de 24,9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 16,6–36,4). 40 (26 %) des 151 patients du groupe icotinib et 58 (44 %) des 132 patients du groupe chimiothérapie ont eu une rechute ou sont décédés. La survie médiane sans maladie était de 47,0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 36,4-non atteint) dans le groupe icotinib et de 22,1 mois (16,8-30,4) dans le groupe chimiothérapie (rapport de risque stratifié [HR] 0,36 [IC 95 % 0,24-0,55] ; p<0,0001). La survie sans récidive à 3 ans était de 63,9 % (IC 95 % 51,8–73,7) dans le groupe icotinib et de 32,5 % (21,3–44,2) dans le groupe chimiothérapie. Les données de survie globale (…) révèlent 14 (9 %) décès dans le groupe icotinib et 14 (11 %) décès dans la chimiothérapie. Le HR pour la survie globale était de 0,91 (IC à 95 % 0,42–1,94) dans l'ensemble d'analyse complet. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez deux (1 %) des 156 patients du groupe icotinib et 19 (14 %) des 139 patients du groupe chimiothérapie. Aucune pneumonie interstitielle ou décès lié au traitement n'a été observé dans les deux groupes.

Nos résultats suggèrent que par rapport à la chimiothérapie, l'icotinib améliore significativement la survie sans maladie et présente un meilleur profil de tolérance chez les patients atteints d'un CBNPC de stade II-IIIA muté EGFR après résection complète de la tumeur. Prof Jianxing He, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 16 juillet 2021

Financement : Betta Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #CBNPC #pembrolizumab #radiothérapie Pembrolizumab avec ou sans radiothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules métastasé : analyse combinée de deux essais randomisés

Micrographie par immunocoloration d'un cancer du poumon non à petites cellules PD-L1 positif
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Non-small-cell_lung_carcinoma

La radiothérapie pourrait augmenter les réponses antitumorales à l’immunothérapie. Des essais PEMBRO-RT (phase 2) et MDACC (phase 1/2), des patients atteints de cancer non à petites cellules ont été répartis au hasard dans des groupes recevant une immunothérapie (pembrolizumab) avec ou sans radiothérapie. Lorsque les essais ont été analysés individuellement, un bénéfice potentiel a été noté dans le bras traitement combiné de l’essai. Cependant, du fait du faible effectif de patients participant à l’un ou l’autre de ces essais, les différences en taux de réponse et dans les résultats obtenus n’étaient pas statistiquement différents, mais demeuraient notables sur le plan clinique. Nous avons donc réalisé une analyse combinée afin de conclure sur l’amélioration des réponses à un traitement d’immunothérapie apportée par la radiothérapie chez des patients atteints par un cancer du poumon non à petites cellules métastasé.

Les critères d’inclusion des patients pour les essais PEMBRO-RT et MDACC étaient d’âge ≥ 18 ans atteints d’un cancer non à petites cellules avec au moins une lésion n’ayant pas encore bénéficié de radiations ; afin de permettre le suivi d’une réponse d’une zone non située dans le champ d’irradiation. Dans l’essai PEMBRO-RT, les patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie, alors que les patients participant à l’essai MDACC pouvaient soit avoir bénéficié de traitements au préalable, soit être nouvellement diagnostiqués. Les patients participant aux deux essais n’avaient jamais reçu de traitement d’immunothérapie. Dans l’essai MDACC, les patients étaient inclus dans l’une des deux cohortes sur la base de la faisabilité d’un calendrier de radiothérapie et répartis de manière aléatoire dans chacune d’entre elles (1:1). Du fait de la nature de l’intervention dans le bras traitement combiné, l’aveugle n’était applicable dans aucun des deux essais. Le pembrolizumab était administré par voie intraveineuse (200 mg toutes les 3 semaines) avec ou sans radiothérapie chez les patients des deux essais. Dans l’essai PEMBRO-RT, la première dose de pembrolizumab était administrée en séquentiel moins d’une semaine après la dernière dose de radiothérapie (24 Gy en trois fractions), alors que dans l’essai MDAAC, le pembrolizumab était administré en simultané avec la première dose de radiothérapie (50 Gy en quatre fractions ou 45 Gy en 15 fractions). Seules les zones non irradiées étaient prises en considération pour la mesure de la réponse. Les critères d’évaluation pour cette analyse combinée étaient le meilleur taux de réponse abscopal hors du champ de radiothérapie (ARR), le meilleur taux de contrôle abscopal de la maladie (ACR), l’ARR à 12 semaines, l’ACR à 12 semaines, la survie sans progression de la maladie, et la survie globale. Les populations en intention de traiter des deux essais ont été inclues dans les analyses. (…).

148 patients ont été inclus dans l’analyse combinée, 76 d’entre eux ont reçu pembrolizumab seul, et 72 ont reçu pembrolizumab + radiothérapie. La période médiane de suivi pour tous les patients était de 33 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 32.4-33.6) 124 (84%) patients sur 148 présentaient des caractéristiques histologiques non squameuses et 111 (75%) avaient précédemment reçu une chimiothérapie. Les variables de la ligne de base étaient semblables entre les groupes de traitements, y compris statut PD-L1 et volume métastatique de la maladie. Les sites les plus fréquemment irradiés étaient ceux des métastases pulmonaires (28 sur 72 [39%]), ganglions lymphatiques intrathoraciques (15 sur 72 [21%]), et maladie pulmonaire primaire (12 sur 72 [17%]). Le meilleur ARR obtenu était 19.7% (15 sur 76) avec pembrolizumab versus 41.7% (30 sur 72) avec pembrolizumab + radiothérapie (odds ratio [OR] 2.96, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.42-6.20 ; p=0.0039) ; et le meilleur ACR obtenu était 43.4% (33 sur 76) avec pembrolizumab versus 65.3% (47 sur 72) avec pembrolizumab + radiothérapie (2.51, 1.28-4.91 ; p=0.0071). La médiane de survie sans progression de la maladie était de 4.4 mois (IQR 2.9-5.9) sous pembrolizumab seul versus 9.0 mois (6.8-11.2) sous pembrolizumab + radiothérapie (hasard ratio [HR] 0.67, IC 95% 0.45-0.99 ; p=0.045), et la médiane de survie globale était de 8.7 mois (6.4-11.0) sous pembrolizumab seul versus 19.2 mois (14.6-23.8) sous pembrolizumab + radiothérapie (0.67, 0.54-0.84 ; p=0.0004). Aucun problème d’innocuité n’a été relevé dans l’analyse combinée.

L’ajout de la radiothérapie à l’immunothérapie pembrolizumab a amélioré de manière significative les réponses aux traitements et les résultats chez les patients atteints de cancer du poumon à petites cellules métastasé. Ces résultats justifient leur validation dans des essais randomisés de phase 3. Willemijn S M E Theelen, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 20 octobre 2020

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdupoumon #atezolizumab Atezolizumab en néoadjuvant et chimiothérapie chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules : essai ouvert multicentrique de phase 2 à simple bras

Micrographie à faible grossissement d'un cancer du poumon non à petites cellules - Coloration HE. (...) Le présent échantillon n'indique aucune métastatisation de la maladie à ce stade.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Non-small_cell_lung_carcinoma_--_low_mag.jpg

Environ 25% de tous les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules présentent une pathologie à un stade IB-IIIA resecable, et bien que la chimiothérapie péri-opétatoire en soit la norme de traitement prescrit en ce cas, cette stratégie thérapeutique ne fournit que de modestes bénéfices de survie. Sur la base de l’activité des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire dans le cancer non à petites cellules métastatique, nous construit un essai clinique visant à tester l’activité de l’inhibiteur de PD-L1, atezolizumab, avec carboplatine et nab-paclitaxel administré comme traitement néoadjuvant avant résection chirurgicale.

Cet essai ouvert multicentrique de phase 2 a été réalisé dans trois hôpitaux situés aux USA. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus ; étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules de stade IB-IIIA selon les critères du Comité Commun du Cancer des États-Unis (USA), présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1 ainsi qu’un historique de tabagisme. Les patients ont reçu l’atezolizumab par voie intraveineuse (1200 mg) au jour 1, nab-paclitaxel (100 mg/m²) aux jours 1, 8, et 15, et carboplatine (aire sous la courbe 5 ; 5 mg/mL par minute) au jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Les patients ne présentant pas de progression de leur pathologie à l’issue de deux cycles de traitements étaient admis à recevoir deux autres cycles, suivis d’une résection chirurgicale. Le critère principal était la mise en évidence d’une réponse pathologique majeure, définie par la présence de 10% ou moins de tissu tumoral résiduel viable au moment de la chirurgie. Toutes les analyses ont été réalisées sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 26 mai 2016, et le 1^er mars 2019, nous avons évalué 39 patients pour ce qui est de leur éligibilité, 30 d’entre eux ont été recrutés. 23 (77%) de ces patients présentaient une pathologie de stade IIIA. 29 (97%) patients ont été transférés en salle d’opération, et 26 (87%) ont subi une résection R0 avec succès. Au moment de la clôture de la phase de recueil des données (7 août 2019), la période médiane de suivi était de 12.9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 6.2-22.9). 17 (57% ; Intervalle de Confiance [IC] 37-75) patients sur 37 présentaient une réponse pathologique majeure. Les évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement les plus communément rencontrés étaient neutropénie (15 [50%] patients sur 30), concentrations élevées en alanine aminotransférase (deux [7%] patients), concentrations élevées en aspartate aminotransférase (deux [7%] patients) et thrombocytopénie (deux [7%] patients). Les évènements indésirables graves relevés incluaient un (3%) patient avec neutropénie fébrile de grade 3, un (3%) patient avec hyperglycémie de grade 4, et un (3%) patient avec hémorragie bronchopulmonaire de grade 2. Aucun décès lié au traitement n’a été relevé.

La combinaison atezolizumab plus carboplatine et nab-paclitaxel représente un régime néoadjuvant potentiel pour le traitement du cancer non à petites cellules résécable; avec une proportion élevée de patients ayant obtenu une réponse pathologique majeure avec des effets toxiques liés au traitement gérables, sans compromettre la résection chirurgicale. Catherine A Shu, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 mai 2020

Financement : Genentech et Celgene

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #CBNPC #métastasescérébrales #pembrolizumab Pembrolizumab pour le traitement des patients atteints de CBNPC avec métastases cérébrales : résultats à long terme et analyse de biomarqueurs à partir d’un essai de phase 2 non-randomisé, ouvert

Micrographie à fort grossissement d'une métastase cérébrale. On distingue le tissu sain sur la gauche; et le tissu tumoral sur la droite. La démarcation nette entre le tissu sain et le tissu tumoral est typique des métastases cérébrales.
Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Brain_metastasis_-_high_mag.jpg

Nous avons réalisé un essai sur le pembrolizumab chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ou d’un mélanome avec métastases non traitées pour déterminer l’activité du blocage de PD-1 dans le Système Nerveux Central (SNC). (…). Nous rapportons ici un rapport (…) mis à jour d’une nouvelle cohorte CBNPC.

C’était un essai de phase 2 réalisé chez des patients hospitalisés au Centre de Traitement du Cancer de Yale (CT, USA). Les patients éligibles avaient au moins 18 ans, étaient atteints d’un CBNPC de stade IV avec au moins une métastase cérébrale de 5 mm à 20 mm, non précédemment traitée(s) ou en progression après radiothérapie, exempts de symptômes neurologiques, ne nécessitaient pas de traitement aux corticostéroïdes ; et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance) inférieur à deux. 

Les critères de Réponse Modifiée selon les Critères d’Évaluation des Tumeurs Solides (mRECIST) ont été appliqués pour évaluer la pathologie au niveau du SNC (…). Les patients ont été traités au pembrolizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines. Les patients étaient répartis en deux cohortes : la cohorte n°1 était constituée de patients chez qui l’expression de PD-L1 était d’au moins 1% et la cohorte 2 était constituée de patients chez qui l’expression de PD-L1 était inférieure à 1% ou non évaluable. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la proportion de patients obtenant une réponse au niveau des métastases cérébrales (réponse partielle ou réponse complète, selon mRECIST). Tous les patients traités étaient analysés pour réponse au traitement. (…).

Entre le 31 mai 2014 et le 21 mai 2018, 42 patients ont été traités. La période médiane de suivi était de 8.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4.5-26.2). 

-11 (29.7% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 15.9-47.0]) patients sur 37 de la cohorte 1 ont présenté une réponse au traitement de leur métastase cérébrale. 

Aucune réponse au traitement n’a été relevée dans la cohorte 2. 

-Les évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement incluaient deux patients atteints de pneumonie ; et un patient atteint pour chacun des symptômes constitutionnels suivants : colite, insuffisance surrénalienne, hyperglycémie, hypokaliémie. Des évènements indésirables graves sont survenus chez six (14%) patients sur 42 et comprenaient pneumonie (n=2), insuffisance rénale aigüe, colite, hypokaliémie, et insuffisance surrénalienne (n=1 pour chacun des évènements). Aucun décès n’a été relevé.

Le pembrolizumab présente une activité dans les métastases cérébrales originaire d’un CBNPC primaire ; l’expression de PD-L1 de ces métastases doit être d’au moins 1% ; en outre, l’administration de pembrolizumab est sûr chez les patients n’ayant pas reçu de traitement préalable contre leurs métastases cérébrales. De futures investigations chez les patients atteints d’une pathologie cérébrale avec pour origine un CBNPC est justifiée. Sarah B Goldberg, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2020

Financement : Merck et Centre d’Étude du Cancer de Yale

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

P.S. Note de l'éditeur du présent post: 

Je vous recommande la lecture de:

https://www.rose-up.fr/magazine/immunotherapie-pd1-pdl1-cancer/

pour mieux appréhender le principe servant de force motrice au travail de Sarah B Goldberg, MD, et al, présenté ci-dessus.

#thelancetrespiratorymedicine #exclusif #CBNPC #pembrolizumab Pembrolizumab chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules présentant un statut de performance de niveau 2 (PePS2) : essai de phase 2 à simple bras

Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CBNPC)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Non-small_cell_lung_carcinoma_--_intermed_mag.jpg

Le blocage thérapeutique de l’axe de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et son ligand (PD-L1) a bouleversé la gestion du cancer non à petites cellules (CBNPC). Les essais cliniques réalisés sur le pembrolizumab l’ont été chez des patients présentant un statut de performance (PS) de 0 ou 1. Cependant, environ 18% des patients atteints de CBNPC présentent un statut de performance de 2 (PS2); l’activité antitumorale et l’innocuité du pembrolizumab chez ces patients reste à déterminer. Notre but était de déterminer l’innocuité et l’efficacité du pembrolizumab chez ces patients.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 multicentrique à simple bras, ouvert, dans dix hôpitaux situés au Royaume – Uni (PePS2), pour lequel des patients atteints de CBNPC, présentant un statut de rendement PS2 rigoureusement déterminé, ont reçu pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. (…). Nous avons stratifié l’évaluation du traitement selon le Score d’Expression Tumorale (SET) [Tumour Proportion Score dans le texte] et la ligne de thérapie. Les autres critères principaux d’évaluation étaient : (1) le bénéfice clinique durable (BCD), défini comme la survenue d’une réponse complète, ou partielle, ou stable se poursuivant au moins jusqu’au deuxième examen de tomodensitométrie programmé à 18 semaines de traitement ; et (2) toxicité, définie comme la survenue à quelque moment que ce soit - y compris comme effet retard après la période de traitement -, d’un évènement indésirable et/ou d’une interruption de prise de traitement qui pourrait en résulter. L’analyse a inclus tous les patients qui avaient reçu le pembrolizumab.

Entre le 4 janvier 2017 et le 13 février 2018, sur les 112 patients évalués pour éligibilité, nous en avons recruté 62. 60 patients étaient déclarés évaluables sur le plan des critères principaux. L’âge médian était de 72 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 66-75) ; 33 (55%) participants étaient de sexe masculin, et 27 (45%) étaient de sexe féminin. L’incidence observée de BCD était de 38% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 21-57) chez les patients recevant le traitement comme traitement de première ligne (n=24) et 36% (22-52) chez les patients recevant pembrolizumab comme traitement d’intention ultérieure (n=36) ; le taux BCD était de 22% (11-41) chez les patients présentant un SET inférieur à 1% (n=27), de 47% (25-70) chez les patients présentant un SET de 1-49% (n=15), et de 53% (30-75) chez les patients présentant un SET de 50% ou plus (n=15). (…). Des effets toxiques étaient relevés chez 28% (IC 95% 19-41) des patients, 11 (18%) patients sur 60 du fait de l’effet retard des doses administrées et 6 (10%) patients sur 60 du fait de l’interruption de la prise de traitement. Aucun évènement indésirable grave de grade 5 lié au traitement n’a été relevé et aucun décès précoce n’était imputable à une hyperprogression. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus communément relevés étaient dyspnée (n=9), hyponatrémie (n=5), et anorexie (n=4). La survenue de dix évènements indésirables graves ont été comptabilisés considérés comme reliés au traitement, incluant diarrhée (n=3) et insuffisance rénale aigue, insuffisance surrénalienne, hyperbilirubinémie, mucosité orale, éruption cutanée, infection du tractus urinaire et vomissement (n=1 pour chacun).

Les patients atteints de CBNPC de PS2 sont un groupe de patients pour lesquels il existe un besoin réel à combler. Cet essai PePS2 montre que le pembrolizumab peut être administré en toute sécurité chez ces patients, sans augmentation du risque des effets toxiques liés au déficit immunitaire ou autres toxicités. L’efficacité observée est de niveau au moins égal à celui chez les patients PS0-1 et les données obtenues permettent aux cliniciens d’inclure le pembrolizumab comme ligne de traitement prescriptible chez les patients atteints de CBNPC de PS2. Prof Gary Middleton, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 19 mars 2020

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #CBNPC #lorlatinib #crizotinib Lorlatinib dans les cancers du poumon non à petites cellules avancé ROS1-positif : essai de phase 1-2 à simple bras, multicentrique, ouvert

Micrographie à fort grossissement de métastases intracrâniennes (cerveau). Le tissu cérébral normal est localisé sur la gauche du cliché; la tumeur est visible sur la droite. La nette démarcation entre le tissu normal et le tissu tumoral est typique de métastases cérébrales.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Brain_metastasis_-_high_mag.jpg

Le lorlatinib est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération (TKI) ciblant ALK et ROS1 avec une activité préclinique avérée contre la plupart des mutations de résistance chez les gènes ALK et ROS1. Nous avons poursuivi des investigations sur l’activité antirumorale et l’innocuité du lorlatinib dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ROS1-positif.

Dans cet essai ouvert de phase 1/2 à simple bras, nous avons recruté des patients (âgés de 18 ans et plus) avec ou sans présence de métastases au niveau du Système Nerveux Central (SNC), présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou mois (≤1 pour la phase 1 seulement), admis dans 28 hôpitaux situés dans 12 pays dans le monde. Le lorlatinib, à raison de 100 mg par jour (doses croissantes de 10 mg une fois par jour à 100 mg deux fois par jour en phase 1 seulement) était administré per os au cours d’un cycle continu de 21 jours jusqu’à progression de la maladie, apparition d’effets toxiques, rétraction du consentement, ou décès. Le critère principal d’évaluation était la réponse tumorale intracrânienne, évaluée par un comité de relecture indépendant. Les critères d’activité ont été mesurés chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de lorlatinib. (…).

Entre le 22 janvier 2014, et le 2 octobre 2016, nous avons examiné 364 patients, dont 69 atteints de CPNPC ROS1-positif ont été recrutés. 21 (30%) des 69 patients était naïfs de TKI, 40 (58%) avaient précédemment reçu du crizotinib comme seul TKI, et huit (12%) avaient précédemment un TKI ROS1 non-crizotinib ou deux ou plus TKIs ROS1. La durée médiane estimée du suivi pour la réponse était de 21.1 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 15.2-30.3). 13 (62% ; Intervalle de Confiance [IC] 38-82) des 21 patients naïfs de TKI et 14 (35% ; 21-52) des 40 patients précédemment traités avec le crizotinib comme seul TKI, présentaient une réponse objective. Des réponse intracrâniennes étaient obtenues chez sept (64% ; IC 95% 31-89) des 11 patients naïfs de TKI et 12 (50% ; 29-71) des patients n’ayant reçu que du crizotinib au préalable. 

Les évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement le plus communément rencontrés étaient hypertriglycéridémie (13 [19%] patients sur 69) et hypercholestérolémie (dix [14%]). Des évènements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez cinq (7%) patients sur 69. Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le lorlatinib a présenté une activité clinique chez des patients atteints de CPNPC ROS1-positif avancé, ceux porteurs de métastases du SNC inclus ainsi que chez ceux ayant précédemment reçu un traitement crizotinib. Du fait que les patients réfractaires au crizotinib n’ont que peu d’options de traitement, le lorlatinib pourrait représenter une ligne de traite de ligne suivante. Prof. Alice T. Shaw, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 25 octobre 2019

Financement : Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdupoumonnonàpetitescellules #radiochimiothérapie #durvalumab Résultats rapportés par les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de stade III non résécable sous traitement durvalumab après radiochimiothérapie

Irradiation endobronchique pour traitement du cancer du poumon non à petites cellules.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:NSCLC_EndobronchialRT_AP.JPG

Dans l'essai clinique PACIFIC de phase 3, le durvalumab a amélioré des critères principaux de survie sans progression de de survie globale en comparaison du placebo, avec un profil d’innocuité similaire, chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de stade III non résécable. Dans cette analyse, notre but était d’évaluer l’un des critères secondaires, les résultats déclarés par les patients (RDPs).

PACIFIC est un essai clinique de phase 3 international, multicentrique, réalisé en double-aveugle, randomisé et contrôlé, toujours en cours à l’heure actuelle (7 octobre 2019). Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, présentait un indice de performance de 0 ou 1 selon l’échelle de l’OMS, ils étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules de stade III non résécable histologiquement ou cytologiquement confirmé, pour le traitement duquel ils avaient bénéficié d’au moins deux cycles de radiochimiothérapie à base de platine, sans progression de la maladie après le traitement. Nous avons répartis les patients au hasard (2:1) à l’aide d’un système internet de réponse vocale interactive avec un schéma de répartition par blocs (bloc de 3 patients) stratifiés par âge, sexe, historique de tabagisme; pour recevoir 10 mg/ kg de durvalumab ou le placebo correspondant de 1 à 42 jours après radiochimiothérapie concomitante, puis toutes les deux semaines sur une période de 12 moins au maximum. 

Les critères principaux de survie sans progression et de survie globale ont déjà été l’objet d’un rapport. 

Les RDPs représentaient un critère secondaire spécifié à l’avance. Nous avons étudié les symptômes utilisés comme paramètre de mesure, l’état fonctionnel, et l’état sanitaire global – ou qualité de vie – dans la population en intention de traiter à l’aide des questionnaires de l’EORTC QLQ-C30 de qualité de vie liée au cancer version 3 (…) et QLQ-LC13  (…) de qualité de vie liée au cancer du poumon; au moment de la répartition dans les groupes par randomisation, à 4 semaines et 8 semaines, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression. Les changements dans la perception des symptômes clés par les patients, de la ligne de base à 12 mois ont été analysés. (…). Un changement de 10 points ou plus à partir de la ligne de base (détérioration ou amélioration) était considéré comme significatif sur le plan clinique.

Entre le 9 mai 2014 et le 22 avril 2016, 476 patients ont été affectés par répartition aléatoire au groupe recevant le durvalumab, et 237 patients ont été affectés par répartition aléatoire au groupe placebo. Au 22 mars 2018, la période médiane de suivi d’établissait à 25.2 mois (Intervalle Interquartile - IQR – 14.1 – 29.5). Plus de 79% des patients recevant le durvalumab et plus de 82% recevant le placebo ont complété les questionnaires jusqu’à la semaine 48. Entre la ligne de base et 12 mois, les RDPs retenus pour l’évaluation longitudinale, à savoir toux (Moyenne Ajustée des Changements selon un Modèle Mixte de Mesures Répétées (MMRM) 1.8% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de 0.06 à 3.54] dans le groupe durvalumab versus 0.7 [de -1.91 à 3.30] dans le groupe placebo), dyspnée (3.1 [de 1.75 à 4.36] versus 1.4 [de -0.51 à 3.34]) douleur thoracique (-3.1 [de -4.57 à -1.60] versus -3.5 [de -5.68 à -1.29]), fatigue (-3.0 [de -4.53 à -1.50] versus -5.2 [de -7.45 à -2.98]), perte d’appétit (-5.8 [de -7.28 à -4.36] versus -7.0 [de – 9.17 à -4.87]), fonctionnement physique (0.1 [de -1.10 à 1.28] versus 2.0 [de 0.22 à 3.73]), et état de santé global ou qualité de vie (2.6 [de 1.21 à 3.94] versus 1.8 [de -0.25 à 3.81] sont restés stables avec les deux traitements, sans changements significatifs sur le plan clinique à partir de la ligne de base. (...). De manière générale, aucune différence intergroupe cliniquement importante, pour ce qui est de la détérioration des RDPs définis à l’avance, n'a été relevée.

Nos résultats suggèrent que le bénéfice clinique observé avec le traitement durvalumab est obtenu sans compromettre les RDPs. Ce résultat est important, du fait des normes de soins précédemment en vigueur, ne portant à priori pas préjudice aux RDPs.  Prof Rina Hui, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 octobre 2019

Financement : AstraZeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #lazertinib Lazertrinib chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules positif pour les mutations de l’EGFR : résultats d’une étude de phase 1-2 ouverte et multicentrique d’accroissement de dose et d’expansion de dose pour la première fois chez l’humain

Cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC)
Source iconographique: https://www.flickr.com/photos/euthman/5715460701

Les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) positif pour les mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) recevant des inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) développent inévitablement une résistance aux médicaments de première génération ou de deuxième génération. Nous avons étudié l’innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique, et l’activité du lazertinib – un EGFR-TKI irréversible, de troisième génération mutant sélectif – chez des patients atteints de CPNPC avancé progressant après traitement EGFR-TKI.

Il s’agit d’une étude ouverte, multicentrique de phase 1-2 réalisée pour la première fois chez l’homme, en trois parties : escalade de dose, expansion de dose et extension de dose ; ici, nous rapportons les résultats obtenus au cours des étapes d’escalade de dose et d’expansion de dose. Cette étude a été réalisée dans 14 hôpitaux situés en Corée. Les patients éligibles étaient âgés de 20 ans ou plus, atteints d’un CPNPC avancé porteur d’une mutation  activatrice du R-EGF, en progression après traitement EGFR-TKI de première ou de deuxième génération, présentant un statut tumoral T790M défini, un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, avec au moins une lésion extracranienne mesurable selon les critères d’évaluation RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1, et une fonction des organes préservée. Les patients ont été recrutés dans sept cohortes d’escalade de dose selon un schéma de roulement par six, cinq cohortes ont poursuivi l’étude sur l’étape d’expansion. Les patients ont reçu du lazertinib 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg, 240 mg, ou 320 mg per os une fois par jour selon des cycles de 21 jours. Les critères principaux d’évaluation étaient l’innocuité et la tolérance et les critères secondaires incluaient la réponse objective chez les patients évaluables. (…).

Entre le 15 février 2017 et le 28 mai 2018, 127 patients ont été recrutés dans le groupe d’escalade de dose (n=38) et d’expansion de dose (n=89). Aucune toxicité limitant la dose n’est survenue. Une augmentation dose-dépendante des événements indésirables a été relevée. Les événements indésirables les plus communément rapportés étaient éruptions  cutanées de grade 1-2 ou acné (chez 38 [30%] patients sur 127) et démangeaisons (chez 34 [27%]). Des événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 sont survenus chez quatre (3%) patients ; des événements indésirables graves liés aux traitements ont été rapportés chez six patients (5%). Aucun décès lié à un événement indésirable ni de décès lié aux traitements n’a été relevé. La proportion de patients présentant une réponse objective était de 69 (54% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 46-63) sur 127.

Le lazertinib a présenté un profil d’innocuité acceptable et a montré une activité clinique prometteuse chez les patients atteints de CPNPC en progression sous traitement EGFR-TKI. Nos résultats justifient la poursuite de futures investigations cliniques. Myung-Ju Ahn, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 octobre 2019

Financement : Yuhan Corporation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

R-EGF=EGFR

#thelancetoncology #cancer #CBNPC #atezolizumab #carboplatine Atezolizumab en combinaison avec carboplatine plus chimiothérapie nab-paclitaxel en comparaison de la chimiothérapie seule comme traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules non squameux (IMpower130) : essai de phase 3 multicentrique, randomisé en ouvert

Cancer du poumon non à petites cellules peu différencié avec réponse inflammatoire de l'hôte. Les flèches indiquent les cellules tumorales.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Poorly_differentiated_non-small_cell_carcinoma_NOS_with_a_massive_host_inflammatory_response_-_Case_267_(8597444473).jpg

L’atezolizumab (un anticorps monoclonal dirigé contre PD-L1), qui restaure l’immunité anticancer, a amélioré la survie globale chez les patients ayant déjà reçu un traitement contre le cancer du poumon non à petites cellules au préalable et qui ont également tiré bénéfice clinique lorsque combiné avec une chimiothérapie comme traitement de première ligne du cancer non à petites cellules. Le but de l’essai IMpower130 était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité d’atezolizumab plus chimiothérapie versus chimiothérapie seule comme traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules non squameux.

IMpower130 est une étude de phase 3 multicentrique, randomisée en ouvert réalisée dans 131 centres situés dans huit pays (États-Unis d’Amérique, Canada, Belgique, Allemagne, Italie, Espagne, et Israël). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, et étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules de stade IV non squameux confirmé pour histologie ou cytologie et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et n’avaient reçu aucune chimiothérapie pour traitement de pathologie au stade IV. Les patients ont été répartis au hasard (2:1 ; par blocs permutés [dimension de bloc = 6] à l’aide d’un système de réponse interactif vocal ou internet) pour recevoir atezolizumab (1 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines) + chimiothérapie (carboplatine [selon la technique de mesures des surfaces sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps 6 mg / mL par minute toutes les 3 semaines] + nab-paclitaxel [100 mg/m² par voie intraveineuse chaque semaine]) ou chimiothérapie seule sur quatre ou six cycles de 21 jours, suivi d’une thérapie de maintien. Les facteurs de stratification comprenaient le sexe, les métastases hépatiques à la ligne de base, et l’expression tumorale de PD-L1. Les critères d’évaluation principaux étaient la survie sans progression évaluée par l’investigateur et la survie globale dans la population en intention de traiter dite « sauvage » (c’est-à-dire la population aux gènes EGFR^wt et ALK^wt). La population d’innocuité incluait tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 16 avril 2015 et le 13 février 2017, 724 patients ont été tirés au sort et randomisés par tirage au sort 723 ont été inclus dans la population en intention de traiter (un patient est décédé avant la randomisation […], il a donc été exclu de la population en intention de traiter) du groupe atezolizumab plus chimiothérapie (483 patients dans la population en intention de traiter et 451 patients dans la population en intention de traiter dite « de type sauvage ») ou du groupe chimiothérapie (240 patients dans la population en intention de traiter et 228 patients dans la population en intention de traiter dite « de type sauvage »). La médiane de suivi dans la population en intention de traiter dite « de type sauvage » était similaire entre les groupes (18.5 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 15.2-23.6] dans le groupe atezolizumab + chimiothérapie et 19.2 mois [15.4-23.0] dans le groupe chimiothérapie). Dans la population en intention de traiter dite « de type sauvage », il y a eu de significatives améliorations en termes de médiane de survie globale (18.6 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 16.0-21.2] dans le groupe atezolizumab + chimiothérapie et 13.9 mois [12.0-18.7] dans le groupe chimiothérapie; hazard ratio stratifié [HR] 0.79 [IC 95% 0.64-0.98] ; p=0.033) et de médiane de survie sans progression (7.0 mois [IC 95% 6.2-7.3] dans le groupe atezolizumab + chimiothérapie et 5.5 mois [4.4-5.9] dans le groupe chimiothérapie ; HR stratifié 0.64 [IC 95% 0.54-0.77 ; p<0.0001]). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément rencontrés étaient neutropénie (152 [32%] patients sur les 453 du groupe atezolizumab + chimiothérapie versus 65 [28%] patients sur les 232 du groupe chimiothérapie), anémie (138 [29%] versus 47 [20%]), et diminution des neutrophiles (57 [12%] versus 19 [8%]). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 112 (24%) patients sur 473 dans le groupe atezolizumab + chimiothérapie et 30 (13%) patients sur 232 dans le groupe chimiothérapie. Des décès liés au traitement (quel que soit le traitement) sont survenus chez huit (2%) patients sur 473 dans le groupe atezolizumab + chimiothérapie et un (<1%) patient sur 232 dans le groupe chimiothérapie.

IMpower130 a montré une amélioration importante et significative sur le plan clinique de la survie globale et une amélioration significative de la survie sans progression dans le groupe atezolizumab + chimiothérapie versus chimiothérapie comme traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules non squameux, ne présentant pas de mutations des gènes ALK et EFGR. Aucun signal délétère d’innocuité n’a été identifié. Cette étude démontre le bénéfice d’atezolizumab en combinaison avec la chimiothérapie à base de platine, comme traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules non métastasé. Howard West, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 20 mai 2019

Financement : F. Hoffmann-La Roche.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #exclusif #cancerdupoumonnonàpetitescellules #pembrolizumab #chimiothérapie Pembrolizumab versus chimiothérapie dans le cas du cancer du poumon non à petites cellules, exprimant PD-L1, localement avancé ou métastasé (KEYNOTE-042) : essai de phase 3 randomisé, ouvert et contrôlé

Modèle en 3 dimensions du pembrolizumab
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pembrolizumab_5DK3.png

Le pembrolizumab administré en monothérapie de première intention améliore la survie globale et la survie sans progression de la maladie chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules non préalablement traité, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥ 50 %. Nous avons poursuivi des investigations relatives à la survie globale, après traitement avec pembrolizumab en monothérapie chez des patients exprimant PD-L1 avec un score TPS ≥ 1.

Cet étude ouverte de phase 3, randomisée, a été réalisée dans 213 centres situés dans 32 pays. Les patients éligibles étaient des adultes (âge ≥ 18 ans) atteints de cancer du poumon non à petites cellules non préalablement traité, localement avancé ou métastasé, ne présentant pas de mutation du gène EFGR ou de translocation du gène ALK, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, avec une espérance de vie ≥ 3 mois et un score TPS d’expression de PD-L1 ≥ 1%. La randomisation était effectuée par ordinateur à l’aide d’un système de réponse vocale interactive, stratifiée par région de recrutement (Asie du Sud-Est versus reste du monde), statut de rendement ECOG (0 versus 1), histologie (squameux versus non-squameux), et par niveau de score TPS d’expression de PD-L1 (≥ 50% versus 1-49%). Les patients recrutés étaient répartis au hasard (1:1) par blocs de quatre (4) patients (…) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les trois (3) semaines sur une période allant jusqu’à 35 cycles ou une chimiothérapie à base de platine au choix de l’investigateur, sur une période allant de quatre à six cycles. Les critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la survie globale chez les patients présentant un score TPS ≥ 50%, un score TPS ≥ 20%, et un score TPS ≥ 1% (seuils aux tests de signification statistique unilatérale p=0.0122, p=0.0120 et p=0.124, respectivement) dans la population en intention de traiter (…).

Du 19 décembre 2014 au 6 mars 2017, 1 274 patients (902 hommes, 372 femmes, dont la moyenne d’âge était de 63 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 57-69) avec un score TPS d’expression de PDL-1 ≥ 1% étaient désignés au hasard pour recevoir le pembrolizumab (n=637) ou la chimiothérapie (n=637) et inclus dans la population en intention de traiter. 599 (47%) patients présentaient un score TPS ≥ 50% et 818 patients présentaient un score TPS ≥ 20%. À partir du 26 février 2018, la durée moyenne de suivi s’est établie à 12.8 mois. La survie globale était significativement plus élevée dans le groupe pembrolizumab que dans le groupe chimiothérapie dans les trois groupes de populations définis selon le score TPS (≥ 50%, hazard ratio 0.69, Intervalle de Confiance [IC] 0.56-0.85, p=0.0003 ; ≥ 20% 0.77, 0.64-0.92, p=0.0020, ≥1% 0.81, 0.71-0.93, p=0.0018). Les valeurs moyennes de survie des populations définies selon le score TPS était de 20.0 mois (IC 95% 15.4-24.9) pour le groupe pembrolizumab versus 12.2 mois (10.4-14.2) pour le groupe chimiothérapie, 17.7 mois (15.3-22.1) versus 13.0 mois (11.6-15.3) et 16.7 mois (15.3-22.1) versus 12.1 (11.3-13.3), respectivement. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus liés aux traitements sont survenus chez 113 (18%) des 636 patients du groupe pembrolizumab et chez 252 (41%) des 615 patients du groupe chimiothérapie ; ces évènements indésirables étaient à issue fatale chez 13 (2%) et 14 (2%) des patients, respectivement.

Le profil bénéfice/risque suggère que le pembrolizumab en monothérapie peut être étendu comme traitement de première intention chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules ne présentant pas de mutation sensibilisante du gène EGFR ou d’altérations du gène ALK ; en outre, ce traitement peut est valide même dans les cas de faible score TPS d’expression de PD-L1. Prof Tony S K Mok, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2019

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincellbiology #expressiongénique Régulation de l’Expression Génique par le N6-méthyladénosine dans le Cancer

Tumor suppressor = Suppresseur de tumeur
Tumor promoter = Initiateur de tumeur

La Régulation de l’Expression Génique par m⁶A dans le Cancer.

Cette figure décrit le rôle suppresseur de tumeur (A-G) et le rôle initiateur de tumeur (H-M) de la méthylation de m⁶A dans une variété de cancers. Il propose comment les facteur protéiques "écrivains", "effaceurs" et "lecteurs" son impliqués dans la régulation de divers gènes et diverses voies de signalisation. AML, leucémie myéloïde aigue ; GSC, cellule souche de glioblastome ; HCC, carcinome hépatocellulaire ; m⁶A, N⁶-méthyladénosine ; NSCLC, cancer du poumon non à petites cellules.

À l’image de la plus importante modification de l’ARNm dans les cellules eucaryotes, le N⁶-méthyladénosine (m⁶A) est récemment apparu comme un régulateur important de l’expression des gènes. La modification induite par m⁶A peut être (…) reconnue par différentes protéines lecteurs. De nombreuses évidences ont montré que la méthylation de m⁶A joue un rôle critique dans la régulation de l’expression des gènes dans le développement et la maladie. Dans cette revue de littérature, nous résumons les fonctions moléculaires et cellulaires de m⁶A, et insistons sur quelques résultats clés montrant le rôle de m⁶A et ses effets dans le cancer et son potentiel pour le ciblage de la modification de l’ARN dans le traitement du cancer. Jun Liu, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #cancer #cancerdupoumonnonàpetitescellules #EGFR #atezolizumab #bevacizumab Atezolizumab plus bevacizumab et chimiothérapie pour traitement du cancer du poumon non à petites cellules (IMpower150) : analyses clé du sous-groupe de patients présentant des mutations EFGR ou des métastases du foie à la ligne de base dans un essai de phase 3 randomisé, ouvert

Cellules de cancer du poumon non à petites cellules. Ces cellules présentes pratiquement toutes les caractéristiques cardinales de la malignité: variation marquée de la dimension et de la forme du noyau, une chromatine irrégulièrement distribuée et de grands et importants pronucléi. Certaines cellules tumorales (...) étant positives pour p63 et négatives pour TTF1-alpha par immunohistochimie, le diagnostic final était: carcinome à cellules squameuses peu différenciées.
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/euthman/5715460701

L’essai IMpower150 a montré de significatives améliorations en termes de survie sans progression et de survie globale avec atezolizumab + bevacizumab + carboplatine + paclitaxel (ABCP) versus traitement standard bevacisumab + carboplatine + paclitaxel (BCP) chez des patients atteints de cancer du poumon non squameux non à petites cellules, n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable. Ici, nous rapportons l’efficacité du traitement ABCP ou atezolizumab + carboplatine + paclitaxel (ACP) versus BCP dans des sous-groupes clé de patients.

IMpower150 était une étude de phase 3 randomisée, ouverte, réalisée dans 240 centres médicaux universitaires et des cabinets communautaires d’oncologie dans 26 pays dans le monde. Des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastasé, n’ayant préalablement pas reçu de chimiothérapie au préalable, ont été répartis au hasard (1:1:1) pour recevoir ABCP, ACP, ou BCP toutes les trois semaines. 

Les critères principaux conjoints étaient la survie globale et l’évaluation par l’investigateur de la survie sans progression dans la population en intention de traiter chez les patients de type sauvage (patients présentant des altérations génétiques du facteur de croissance épidermique [ EGFR] ou de la protéine kinase du lymphome anaplasique [ ALK] étaient exclus). L’efficacité a été évaluée dans les sous-groupes clé au sein de la population en intention de traiter, incluant les patients porteurs de mutations EGFR (sensibilisantes et non-sensibilisantes à la fois ; EGFR-positives) ayant précédemment été traités avec un (ou plusieurs) inhibiteur(s) de la tyrosine kinase et des patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. La survie globale dans la population en intention de traiter était intégrée dans l’ensemble des critères d’efficacité secondaires. Les critères exploratoires incluaient la proportion de patients obtenant une réponse objective dans la population en intention de traiter, incluant les patients EGFR-positifs et les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. Les données rapportées sont celles obtenues à la date butoir du 22 janvier 2018 de fermeture de la base de données ; date à laquelle le nombre d’événements de survie globale prévu à l’avance était obtenu dans les groupes (…). L’essai est toujours en cours (…).

Entre le 31 mars 2015 et le 30 décembre 2016, 1 202 patients ont été recrutés. 400 patients ont rejoint le groupe ABCP, 402 ont rejoint le groupe ACP, et 400 le groupe BCP. 

Chez les patients EGFR-positifs (124 sur 1 202), la survie globale n’était pas estimable (NE ; Intervalle de Confiance [IC] 17.0-NE) avec ABCP (34 sur 400) et de 18.7 mois (IC 95% 13.4-NE) avec BCP (45 sur 400 ; hazard ratio [HR] 0.61 [IC 95% 17.0-NE]). 

Une amélioration de la survie globale avec ABCP versus BCP était observée chez les patients porteurs de mutations EGFR sensibilisantes (médiane de survie globale NE [IC 95% NE-NE] avec ABCP [26 sur 400] versus 17.5 mois [IC 95% 11.7-NE] avec BCP [32 sur 400]. HR 0.31 [IC 95% 0.11-0.83]) dans la population en intention de traiter (19.8 mois [17.4-24.2] versus 14.9 mois [13.4-17.1] ; HR [0.63-0.93]). 

Une amélioration de la médiane de survie globale avec ABCP versus BCP était observée chez des patients présentant des métastases à la ligne de base (13.3 mois [11.6-NE] avec ABCP [52 sur 400] ; HR 0.52 [0.33-0.82]). La médiane de survie globale était de 21.4 mois (IC 95% 13.8-NE) avec ACP versus 18.7 mois (IC 95% 13.4-NE) avec BCP chez les patients EGFR-positifs (HR 0.93 [IC 95% 0.51-1.68]). 

Aucun bénéfice en termes de survie globale n’était observé avec ACP versus BCP chez les patients porteurs de mutations EGFR sensibilisantes (HR 0.90 [IC 95% 0.47-1.74]), dans la population en intention de traiter (HR 0.85 [0.71-1.03]), ou chez les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base (HR 0.87 [0.57-1.321]). Dans la population en intention de traiter évaluable pour ce qui est de l’innocuité, des événements de grade 3-4 liés aux traitements sont survenus chez 223 (57%) patients dans le groupe ABCP, chez 172 (43%) dans le groupe ACP, et 191 (49%) dans le groupe BCP ; 11 (3%) événements indésirables de grade 5 sont survenus dans le groupe ABCP, ainsi que quatre (1%) dans le groupe ACP, et neuf (2%) dans le groupe BCP.

Une amélioration de la survie a été notée chez les patients traités avec ABCP en comparaison de ceux traités avec BCP dans la population en intention de traiter, et chez les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. Le signal de survie global observé dans le sous-groupe de patients présentant des mutations EGFR sensibilisantes justifie la poursuite d’autres études. Martin Reck, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 25 mars 2019

Financement : F. Hoffmann-La Roche, Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #nivolumab #ALT-803 Combinaison de ALT-803, superagoniste d’IL-15, avec nivolumab chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastasé : essai ouvert de phase 1b, non randomisé

Par définition, un Superagoniste présente une activité supérieure à 100% de celle d'un agoniste endogène.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Efficacy_spectrum.png

L’immunothérapie par blocage de PD-1 ou PD-L1 n’induit aucune réponse chez environ 80% des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC); et nombreux sont les patients qui, répondant initialement au traitement, développent ensuite une résistance au traitement. Les agonistes ciblant la voie de signalisation commune à l’interleukine-2 (IL-2) et à l’IL-15Rßɣ ont présenté une réponse complète et durable dans certains cancers, mais aucune étude n’a, à ce jour, évalué l’innocuité et l’efficacité de ces agonistes en combinaison avec une immunothérapie anti-PD-1.

Dans cet essai ouvert de phase 1b non randomisé, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, atteints de CBNPC de stade IIIB ou de stade IV confirmé sur les plans histologique ou cytologique, ayant déjà reçu un traitement pour leur pathologie. Ces patients provenaient tous de trois centres hospitaliers universitaires situés aux USA. Les critères clé d’éligiblité étaient : patient atteint de maladie cliniquement mesurable, éligible pour suivre un traitement d’immunothérapie anti-PD-1, présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients ont reçu l’anticorps monoclonal anti-PD-1 nivolumab par voie intraveineuse à raison de 3 mg/kg (puis 240 mg dès approbation d’administration de ladite dose par la Food and Drug Administration [FDA] des USA) tous les 14 jours (soit comme traitement nouveau ou comme continuation de traitement au moment de la progression de la maladie) et le superagoniste d’IL-5 ALT-803 par voie sous-cutanée une fois par semaine au cours des semaines 1-5 de 4 cycles de 6 semaines prévus sur une période de 6 mois. ALT-803 a été administré à l’une des 4 doses appliquées pour le protocole d’augmentation de doses : 6, 10, 15, ou 20 μg/kg. Les critères principaux de l'étude étaient la définition de l’innocuité et de la tolérance, et d’établir une dose d’ALT-803 à recommander pour étude de phase 2 de combinaison avec le nivolumab. (…) Le recrutement pour l’étude de phase 2 est en cours.

Entre le 18 janvier 2016, et le 28 juin 2017, 23 patients ont été recrutés et 21 d’entre eux ont reçu le traitement à quatre doses différentes d’ALT-803 en combinaison avec le nivolumab. Deux patients n’ont par reçu de traitement du fait du développement d’une maladie intercurrente pendant le recrutement ; un patient du fait d’une leucopénie et un patient du fait d’une altération fonctionnelle pulmonaire. Aucune toxicité dose-limitante n’a été enregistrée, et la dose tolérable maximale n’a pas été atteinte. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient réactions au point d’injection (chez 19 [90%) patients sur 21) et symptômes grippaux (15 [17%]). Les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents survenant chez deux patients pour chacun d’entre eux étaient lymphocytopénie et fatigue. Un infarctus du myocarde de grade 3 est survenu chez un patient. Aucun événement indésirable de grade 4 ou de grade 5 n’a été enregistré. La dose d’ALT-803 recommandée pour une étude de phase 2 est de 20 μg/kg donnée une fois par jour par voie sous-cutanée en combinaison avec 240 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les deux semaines.

L’ALT-803 en combinaison avec le nivolumab peut être adiministrée dans le cadre d’un suivi d’étude en ambulatoire. L’activité clinique prometteuse observée lors de l’adjonction d’ALT-803 au traitement de patients initialement placés sous anticorps monoclonal anti-PD-1, atteints d’une maladie récidivante et réfractaire, montre des évidences d’activité anti-tumorale dans une nouvelle classe d’agents pour le traitement du CBNPC. John M Wrangle, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 5 avril 2018

Financement : Altor BioScience (filiale de NantWorks), National Institutes of Health, and Medical University of South Carolina Hollings Cancer Center.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #CBNPC #durvalumab Durvalumab comme traitement de troisième ligne ou postérieur pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (ATLANTIC) : étude ouverte à simple bras de phase 2

Cancer du Poumon Non à Petites Cellules.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Non-small_cell_lung_carcinoma_--_high_mag.jpg

Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire représentent la norme de soins pour le traitement de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, sans aberrations génétiques de la tyrosine kinase EGFR ou de la kinase lymphome anaplastique (ALK) (EGFR-/ALK-), toutefois, le bénéfice clinique chez les patients présentant des mutations EGFR ou des réarrangements ALK (EGFR+/ALK+) reste à démontrer. Nous avons évalué l’effet d’un traitement au durvalumab (anti-PL-L1) chez trois cohortes de patients atteints de CBNPC définis par leur statut EGFR/ALK et l’expression tumorale de PD-L1.

ATLANTIC est un essai ouvert à simple bras de phase 2, réalisé dans 139 centres en Asie, Europe et Amérique du Nord. Les patients éligibles avaient un CBNPC avancé avec une progression de la maladie à la suite d'au moins deux schémas thérapeutiques préalables, incluant une chimiothérapie à base de platine (et d’un inhibiteur des tyrosines kinases si indiqué) ; ils étaient âgés de 18 ans ou plus ; ils présentaient un statut de rendement ECOG de 0 ou 1 (selon les critères de l’OMS) ; et ils avaient en outre des signes de maladie évaluables selon les critères RECIST version 1.1. 

Les critères d’exclusion clé incluaient une nature mixte de la pathologie (histologie présentant à la fois des caractéristiques de cancer du poumon à petites cellules et de CBNPC) ; une exposition préalable à un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ; et tout événement indésirable de grade 3 ou plus touchant au système immunitaire per se survenu lors d’un traitement par agent immunothérapeutique. Les patients de la cohorte 1 étaient atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ avec au moins 25%, ou moins de 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients de la cohorte 2 et 3 étaient atteints d’un CBNPC EGFR-/ALK- ; la cohorte 2 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1, la cohorte 3 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients ont reçu le durvalumab (10 mg/kg) toutes les 2 semaines, par perfusion intraveineuse, sur une période de temps allant jusqu’à 12 mois. Le retraitement était autorisé chez les patients chez qui un bénéfice était observé mais dont la maladie progressait à nouveau après la période de 12 mois. Le critère principal était la proportion de patients avec une expression augmentée de PD-L1 (définie comme présente chez 25% ou plus des cellules tumorales des patients des cohortes 1 et 2, et 90% ou plus des cellules tumorales des patients de la cohorte 3) qui présentaient une réponse objective, évalués par un comité central d’examen indépendant chez les patients qui étaient déclarés évaluables selon les critères RECIST version 1.1. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de durvalumab et chez qui des données post-traitement étaient disponibles. L’essai est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé. (…).

Entre le 25 février 2014 et le 28 décembre 2015, 444 patients ont été recrutés et ont reçu le durvalumab : 111 dans la cohorte 1, 265 dans la cohorte 2, et 68 dans la cohorte 3. Parmi les patients présentant au moins 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1 qui étaient évaluables pour mesure d’une réponse objective par le comité central d’examen indépendant, une réponse objective était obtenue chez 9 (12.2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.7-21.8) patients sur 74 dans la cohorte 1 et 24 (16.4%, 10.8-23.5) patients sur 146 dans la cohorte 2. Dans la cohorte 3, 21 (30.9%, 20.2-43.3) patients sur 68 ont obtenu une réponse objective.

Des événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement sont survenus chez 40 (9%) patients sur 444 dans l’ensemble : six (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 22 (8%) patients sur 265 dans la cohorte 2, et 12 (18%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables liés au traitement les plus communément rencontrés étaient pneumonie (quatre patients [1%]), gamma-glutamyltransférase élevée (quatre [1%]), diarrhée (trois [1%]), réaction liée à la perfusion (trois [1%]), aspartate aminotransférase élevée (deux [<1%]), transaminases élevées (deux [<1%]), vomissements (deux [<1%]), et fatigue (deux [<1%]). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 27 (6%) patients sur 444 en tout : cinq (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 14 (5%) dans la cohorte 2, et huit (12%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables graves les plus communément rencontrés dans l’ensemble étaient pneumonie (cinq patients [1%]), fatigue (trois [1%]), et réaction liée à la perfusion (trois [1%]). (…).

Chez les patients atteints de CBNPC avancé et ayant suivi des traitements lourds au préalable, l’activité clinique et le profil d’innocuité du durvalumab était conforme à celui présenté par d’autres agents anti-PD-1 anti-PDL1. 

Des réponses ont été relevées dans toutes les cohortes ; la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR-/ALK- (cohorte 2 et 3) présentant une réponse au traitement était supérieure à la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ (cohorte 1) présentant une réponse au traitement. L’activité clinique du durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+ avec 25% ou plus des cellules tumorales exprimant PD-L1 s’est révélée encourageante, et une investigation plus poussée sur le durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ est recommandée. Marina Chiara Garassino, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 mars 2018

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ