#thelancetgastroenterologyandhepatology #stéatosehépatiquenonalcoolique #PXL770 Efficacité et tolérance du PXL770, un activateur direct de l'AMP kinase, pour le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique (STAMP-NAFLD) : étude de phase 2a randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo

Coupe histologique d'un foie de souris stéatosique. Les vacuoles blanches contenaient des lipides dans les cellules vivantes, mais le fixateur a dissous les lipides et elles apparaissent maintenant vides.
Source iconographique et légendaire:https://fr.wikipedia.org/wiki/Stéatose_hépatique

L'AMP kinase (AMPK) est un capteur d'énergie impliqué dans la régulation du métabolisme lipidique, de l'inflammation et de la sensibilité à l'insuline. Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du PXL770, un nouvel activateur direct de l'AMPK, chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD).

STAMP-NAFLD, une étude de phase 2a randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, a été menée dans 15 sites de recherche clinique situés aux États-Unis. Les patients âgés de 18 à 75 ans avec une teneur en graisses hépatiques d'au moins 10 % à la l’inclusion dans l’étude, évaluée par la mesure IRM-densité de la fraction graisseuse des protons (IRM-PDFF), étaient éligibles. Les patients ont été randomisés (1:1:1:1), via un système de réponse par internet interactif, pour recevoir du PXL770 par voie orale 250 mg une fois par jour, 250 mg deux fois par jour, ou 500 mg une fois par jour, ou un placebo apparié. Les patients ont été stratifiés selon leur statut de diabète de type 2 et le site d'étude. Le critère d'évaluation principal était le changement relatif de la teneur en graisses hépatiques par rapport au départ par rapport au placebo à la semaine 12, évalué par IRM-PDFF. Le critère d'évaluation principal a été analysé dans un modèle ANCOVA avec des critères de traitement et de stratification en tant que facteurs et la teneur en graisse du foie de base en tant que covariable dans la population en intention de traiter modifiée, définie comme tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. L'innocuité a été analysée dans la population d'innocuité, définie comme tous les patients non traités recevant au moins une dose du traitement à l'étude. L'essai est terminé et les résultats finaux sont communiqués.

Entre le 29 mars 2019 et le 13 mars 2020, 387 patients ont été dépistés, dont 120 ont été inclus dans les analyses réalisées sur la population en intention de traiter modifiée et de tolérance (30 dans le groupe 250 mg une fois par jour, 30 dans le groupe 250 mg deux fois par jour 29 dans le groupe 500 mg une fois par jour et 31 dans le groupe placebo). La variation relative moyenne par rapport à la valeur initiale de la teneur en graisse du foie à la semaine 12 était de -1,1 % dans le groupe placebo, de -1,0 % dans le groupe 250 mg une fois par jour (différence moyenne versus placebo de 0,1 % [IC à 95 % - 15,4 à 15,7], p=0,99), -14,3 % dans le groupe 250 mg deux fois par jour (-13,1 % [-28,1 à 1,8], p=0,084), et -14,7 % dans le groupe 500 mg une fois par jour (-13,5 % [-28,5 à 1,4], p=0,076). Au moins un événement indésirable lié au traitement est survenu chez 23 (77 %) des 30 patients du groupe 250 mg une fois par jour, 20 (67 %) des 30 patients du groupe 250 mg deux fois par jour, 21 (72 %) des 29 patients dans le groupe 500 mg une fois par jour, et 21 (68 %) des 31 patients du groupe placebo. L'événement indésirable le plus courant lié au traitement était la diarrhée (cinq [17 %] des patients dans le groupe 250 mg une fois par jour, sept [23 %] dans le groupe 250 mg deux fois par jour, six [21 %] dans le groupe 500 mg une fois par jour groupe et aucun dans le groupe placebo). Aucun événement mettant la vie en danger ni aucun décès lié au traitement n'est survenu.

Le traitement par PXL770 n'a pas atteint le critère de jugement principal d'amélioration de la graisse hépatique par rapport au placebo. Le traitement a été bien toléré. Étant donné les indications selon lesquelles les caractéristiques métaboliques se sont améliorées avec le traitement par PXL770, l'activation de l'AMPK pourrait être une cible pharmacologique prometteuse pour les patients atteints de diabète de type 2 et de NAFLD, et pourrait également être envisagée pour une évaluation plus approfondie chez les patients atteints de stéatose hépatitique non alcoolique. Prof Kenneth Cusi, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 21 septembre 2021

Financement : Poxel

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #obésité #stéatohépatitenonalcoolique #cancer L’Obésité Entraîne de Développement de la Stéatohépatite Non - Alcoolique (NASH) STAT-1 dépendante et du CHC STAT-3 dépendant

HCC = Carcinome Hépato-Cellulaire
NASH/Fibrosis = Stéatohépatite Non - Alcoolique/Fibrose
Blood = Sang
T-Cells = Lymphocytes T
NAFL = Stéatose Hépatique Non - Alcoolique

L’obésité est un vecteur essentiel du cancer, et du cancer hépatocellulaire (CHC) plus particulièrement. L’opinion qui prévaut est que la Stéatohépatite Non Alcoolique (NASH) et la fibrose ou la cirrhose sont requises pour le développement d’un CHC en cas d’obésité. Ici, nous rendons compte que la NASH et la fibrose en cas d’obésité peuvent être dissociées. Nous montrons qu’un environnement hépatique oxydatif, en cas d’obésité, inactive la protéine-tyrosine phosphatase des lymphocytes T (TCPTP) régulatrice de STAT-1 et STAT-3 et augmente la signalisation STAT-1 et STAT-3. 
La délétion de TCPTP dans les hépatocytes a provoqué le recrutement des lymphocytes T et entraîné la NASH et la fibrose de même que le CHC chez les souris obèses C57BL/6 ; qui, normalement, ne développent ni de NASH ni de fibrose ou de CHC. 
L’atténuation de la signalisation STAT-1 amplifiée a empêché le recrutement des lymphocytes T, ainsi que l’apparition de NASH et de fibrose, mais n’a PAS empêché le développement du CHC. En revanche, la correction de la signalisation STAT-3 a empêché le développement d’un CHC, sans influencer celui du NASH et de la fibrose. 
La délétion TCPTP dans les hépatocytes a également fortement accéléré le développement du CHC chez les souris préalablement traitées avec un carcinogène chimique stimulant le développement d’un CHC sans stimuler le développement d’une NASH ni d’une fibrose. Nos études révèlent comment le stress oxydatif hépatique associé à l’obésité peut contribuer indépendamment à la pathogénèse d’une NASH, d’une fibrose, et d’un CHC. Marcus Grohman et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 25 octobre 2018

STAT = Signal Transducer and Activator of Transcription = Facteur de Transcription

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #stéatohépatite #mitochondrie Adaptation mitochondriale dans la stéatose hépatique non alcoolique : nouveaux mécanismes et nouvelles stratégies de traitement

Voies métaboliques et migrations intracellulaires (Cycle de Krebs, cétogénèse, fonction des acylcarnitines permettant aux acides gras de franchir les membranes mitochondriales...) modifiées ou altérées lors d'un dysfonctionnement oxydatif mitochondrial survenant lors d'une stéatohépatite non alcoolique. On remarquera qu'à la fois tissu adipeux et foie sont impliqués.

La stéatohépatite non alcoolique est prévalente (NASH) chez les patients atteints d’obésité ou de diabète de type 2. La stéatohépatite non alcoolique qui comprend la stéatose avec inflammation, lésion hépatocytaire, et fibrose, prédispose à la cirrhose, au carcinome hépatocellulaire et même aux maladies cardiovasculaires. Chez les modèles de rongeurs de laboratoires et chez les humains atteints de NASH, la mauvaise adaptation du flux oxydatif mitochondrial est une caractéristique centrale, de la simple stéatose à la transition NASH. L’induction du cycle de l’acide tricarboxylique (Cycle de Krebs) reflète étroitement la sévérité du stress oxydatif et l’inflammation dans la NASH. La génération de dérivés réactifs de l’oxygène et l’inflammation sont menés par une régulation positive due à un flux oxydatif et à l’accumulation d’intermédiaires lipotoxiques. Des traitements efficaces pour la NASH (perte de poids seule ou avec traitement aux incrétines ou au pioglitazone) sont de nature à atténuer le flux oxydatif mitochondrial et stopper la lésion hépatocytaire. Des médicaments ciblant l’altération de la dysfonction mitochondriale pourrait fournir une stratégie nouvelle de traitement de la NASH. Nishanth E. Sunny, Fernado Brill, Kenneth Cusi, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 13 décembre 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #cholestérol #lipotoxicité #stéatohépatite #SHNA Le Rôle du Cholestérol dans la Pathogénèse de la SHNA

La « NASH », ou stéatohépatite non-alcoolique (SHNA), est une maladie du foie qui associe une accumulation de graisse dans le foie, une inflammation et une dégénérescence des cellules hépatiques.
Source iconographique et légendaire: http://www.genfit.fr/aires-therapeutiques/nash/

La lipotoxicité est la force motrice du développement de l’inflammation hépatique progressive et de la fibrose, générant ce faisant le développement de la Stéatohépatite Non Alcoolique (SHNA) pouvant progresser vers une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire (CHC), comme observé dans un sous-groupe de patients atteints de « foie gras ».

Alors que les mécanismes moléculaires sous-jacents responsables du développement de l’inflammation et de la fibrose, caractéristiques d’une SHNA progressive, restent confus ; des indices émergents suggèrent que le cholestérol hépatique libre (CL) hépatique reste une molécule lipotoxique critique dna le développement de la SHNA expérimentale et de la SHNA humaine. Dans cette revue de littérature, nous examinons les effets d’un CL excessif dans les hépatocytes, les cellules de Kupffer (CK), des cellules stellaires hépatiques (CTH), et des mécanismes subcellulaires par lesquels Un CL excessif peut induire une toxicité cellulaire ou proinflammatoire ainsi que des effets profibrotiques dans ces cellules. George N. Ioannou, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 17 décembre 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Rôle des lipases métaboliques et des métabolites lipolytiques dans la pathogénèse de la stéatose hépatique non alcoolique (SHNA)

Pièce d'hépatectomie totale lors d'une greffe hépatique pour une cirrhose d'origine virale C. Il existe un volumineux macronodule régénératif, situé dans le segment IV du foie au contact de la veine hépatique médiane.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/cirrhose

 La stéatose hépatique non alcoolique (SHNA) est la maladie hépatique chronique la plus répandue dans les pays occidentaux, allant d’une simple stéatose à la stéatohépatite, la cirrhose, et le cancer hépatocellulaire. Bien que les mécanismes sous-jacents relatifs à l’évolution de cette maladie restent en partie inconnus, les évènements lipotoxiques dans le foie, résultant en une inflammation et une fibrose, apparaissent y jouer un rôle central. Les acides gras libres et leurs métabolites en sont des médiateurs potentiellement toxiques, jouant un rôle dans le développement des lésions du foie, suggérant le rôle central des lipases métaboliques dans ce processus. Ces enzymes jouent un rôle central dans la fragmentation des lipides entre les tissus et dans les cellules, ils fournissent des ligands pour les récepteurs nucléaires (RNs). Nous discutons du rôle potentiel des lipases et de leurs produits lipolytiques dans la SHNA. Du fait que la modulation tissu-spécifique des lipases n’est actuellement pas possible, le ciblage des RNs pourvus de ligands pourrait être à l’origine de perspectives thérapeutiques nouvelles. Claudia D. Fuchs, Thierry Claudel, et Michael Trauner, Trends in Endocrinology and Metabolism - 980, publication en ligne en avant – première 30 août 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ