#trendsinendocrinologyandmetabolsm #vieillissement #perspectivespharmacologiques Cibler les mécanismes du vieillissement : perspectives pharmacologiques

 

Principes actifs ayant été objet du plus grand nombre d'études distinctes par espèce vivante support d'investigation dans "DrugAge". Les combinaisons de composés et d'organismes modèles ont été filtrées pour montrer les espèces vivantes ayant servi dans des appariements de plus de 3 études.
 

Les géroprotecteurs ralentissent le vieillissement et favorisent une longévité saine chez les animaux modèles. Bien qu'il ait été démontré que des centaines de composés prolongent la durée de vie d'organismes modèles de laboratoire, les études cliniques sur les géroprotecteurs potentiels sont extrêmement rares, en particulier chez les personnes âgées en bonne santé. Cette revue vise à classer les géroprotecteurs potentiels en fonction des mécanismes par lesquels ils influencent le vieillissement. Ces interventions pharmacologiques peuvent être classées dans les groupes suivants : celles qui empêchent l'oxydation ; régulateurs de protéostase; suppresseurs d'instabilité génomique; médicaments épigénétiques; ceux qui préservent la fonction mitochondriale ; les inhibiteurs des voies de signalisation associées au vieillissement ; les hormetines; sénolytiques/sénostatiques ; médicaments anti-inflammatoires; agents antifibrotiques; facteurs neurotrophiques; les facteurs prévenant l'altération de la fonction barrière ; immunomodulateurs; et prébiotiques, métabiotiques et entérosorbants. Aleksey Moskalev, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 17 février 2022

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#thelancetrespiratorymedicine #cigaretteélectronique #médicament Prescription de la cigarette électronique au Royaume-Uni

 

Cigarette électronique. Copyright: VICTOR HABBICK VISIONS / SCIENCE PHOTO LIBRARY

Les cigarettes électroniques (e-cigarettes) pourraient bientôt être prescrites comme médicaments par le National Health Service (NHS) du Royaume-Uni, après annonce par le secrétaire du gouvernement britannique à la Santé, Savid Javid, le 29 octobre 2021, que les fabricants de ces produits controversés peuvent soumettre leurs produits à l'agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) du Royaume Uni ; pour, ce faisant, passer par le même processus d'approbation réglementaire que les autres médicaments rendus disponibles sur le marché par le NHS. Pour faciliter cela, la MHRA publiera des directives mises à jour pour permettre la prescription de produits de cigarette électronique sous licence médicale aux fumeurs de tabac qui souhaitent arrêter de fumer. Tony Kirby, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 16 novembre 2021

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#trendsinbiochemicalsciences #mimétisme #motifmoléculaire #bactériepathogène des Motifs Moléculaires Linéaires Courts par les Bactéries Pathogènes : Une Opportunité Médicament

Exemples Représentatifs de Mimétisme de Motif Moléculaire Utilisé par les Bactéries Pathogènes pour Interférer avec les Processus propres à la Cellule Hôte

Exemples de protéines sécrétées par les bactéries qui contiennent ou interagissent avec des motifs moléculaires courts (en rouge) interférant avec les voies de signalisation de l’hôte (boîtes marron) ayant ultimement un effet sur l’infection. Les protéines de l’hôte sont représentées par des boîtes vertes ; les complexes protéiques sont représentés par des boîtes bleues. Abréviations : EPEC, Escherichia coli entéropathogène ;  LF, facteur létal ; MAPK, protéine kinase activée par un mitogène ; PA, antigène protecteur ; SFK, protéine-kinases de la famille Src.

Les bactéries pathogènes ont développé des stratégies complexes pour réussir à survivre et proliférer dans chez leurs hôtes. À tous les niveaux du cycle infectieux, des interactions directes avec les cellules hôtes surviennent. Beaucoup de bactéries sont reconnues comme sécrétrices de protéines, comme par exemple les protéines effectrices et les toxines, directement vers la cellule hôte, avec le potentiel d’interférer avec ses voies régulatrices, soit enzymatiquement soit par le truchement d’intéractions protéine-protéine (PPIs). Les motifs moléculaires linéaires courts (SLiMs) sont de petites molécules présentes en abondance dans les protéines de signalisation cellulaires. Ici, nous rapportons des exemples de mimétisme SLiM ressemblant à celui chez les eucaryotes, utilisé par les bactéries pathogènes pour séquestrer la machinerie cellulaire de l’hôte; et discutons la manière dont les médicaments ciblant les réseaux de signalisation cellulaire soumise à régulation SLiM sont évalués, pour ce qui est de leur potentiel d’action sur les infections bactériennes. Cette opportunité anti-infectieuse peut devenir un contributeur essentiel dans le renouveau des stratégies antibiotiques. Hugo Sámano-Sánchez, Toby J. Gibson, dans Trends in Biochemical Sciences, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2020

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#trendsinfoodscienceandtechnology #thévert #épigallocatéchinegallate #résistance #médicaments Effets et mécanismes de l’épigallocatéchnine-3-gallate sur l’inversion de la résistance multiple aux médicaments

EGCG = Epigallocatéchine gallate
MDR = Résistance multiple aux médicaments
Efflux transporter = Transporteur d'efflux (sortie médicament des cellules)
Influx carriers = Transporteur d'influx (entrée médicament dans les cellules)
Other transporters = Autres transporteurs
Epigenetic regulation = Régulation épigénétique
Tumor microenvironment = Microenvironnement tumoral
Signaling pathways = Voies de signalisation

Beaucoup de composés naturels et alimentaires de faible toxicité ne produisant que peu d’évènements indésirables peuvent supprimer la résistance multiple aux médicaments (RMM) chez les personnes atteintes de cancers, ce qui représente le principal défi à relever au cours de la chimiothérapie du cancer. L’épigallocatéchine-3-gallate (épigallocatéchine gallate, EGCG), le principal flavanol (aussi appelé catéchine), que l’on trouve dans le thé vert (Camelia sinensis), a le potentiel d’inverser la RMM lorsqu’elle est utilisée comme agent anticancéreux. L’importance pharmaceutique et la faisabilité thérapeutique de l’EGCG fournit une stratégie nouvelle pour le traitement des cancers résistants aux traitements.

Dans cette revue de littérature, nous fournissons un aperçu détaillé du rôle de l’EGCG dans l’inversion de la RMM dans différents types de cancers, et de l’information sur la possible utilisation de produits naturels seuls ou en combinaison avec la chimiothérapie pour le traitement du cancer

L’EGCG peut être utilisé pour le traitement du cancer. Il augmenté le potentiel de plusieurs agents chimiothérapeutiques comme la doxuribicine, le cisplatine, et le tamoxifène, in vivo et in vitro, dans le cadre de beaucoup de cancers. L’inversion de la RMM par l’EGCG est facilitée par une pléthore de mécanismes, incluant notamment les réponses oxydatives et non-oxydatives, la mort des cellules altérées et les réponses de survies, la suppression de facteurs de transcription oncogéniques, modulant ce faisant le microenvironnement tumoral, et en soumettant les multiples voies de transduction de signal. Wenji Zhang, et al, dans Trends in Food Science & Technology, publication en ligne en avant-première, 19 septembre 2019

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#Cell #médicament #ATP #substrat #MRP1 La liaison de l’ATP permet l’expulsion de substrat par la protéine de multirésistance aux médicaments

Substrate = Substrat
Substrate-bound MRP1 = Protéine de Multirésistance aux Médicaments 1 liée au substrat
(inward facing) = (orientation vers l'intérieur)
ATP = ATP (Adénosine Tri - Phosphate)
ATP-bound MRP1 = MRP1 liée à l'ATP
(outward facing) = (orientation vers l'intérieur)

La protéine de multirésistance aux médicaments MRP1 est une pompe ATP qui confère de la résistance à la chimiothérapie. Nous avons précédemment montré que les substrats intracellulaires sont recrutés vers un site de liaison de localisation bipartite quand le transporteur se présente sous conformation orientée vers l’intérieur (de la cellule). Il reste cette question clé : comment les substrats de haute affinité sont-ils transférés à travers la membrane et expulsés à l’extérieur de la cellule ? Nous montrons, à l’aide de la cryo-microscopie électronique, que la liaison de l’ATP ouvre la voie de transport vers l’espace extracellulaire et reconfigure le site de liaison au substrat d’une manière telle que l’affinité pour le substrat est abolie. Ainsi, le substrat est relâché avant l’hydrolyse de l’ATP. Avec ce résultat, nous possédons maintenant une description complète du cycle conformationnel permettant le transfert de substrat au sein d’un transporteur ABC (ATP Binding Cassette) eucaryote. Zachary Lee Johnson et Jue Chen dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 décembre 2017  

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#cell #médicament #pharmacogénomique Pharmacogénomique des cibles RCPG des médicaments

Pharmacogenomics GPCR=Pharmacogénomique RCPG
structural data=données structurelles
genetic variation=variation génétique
functional effects=effets fonctionnels
drug and targets GCPR=médicaments et cibles RCPG
sales information=information des ventes
wild type response=réponse de type sauvage
variant response=réponse des variants
desired therapeutic effect=effet thérapeutique souhaité
increased response=réponse augmentée
normal response=réponse normale
reduced response=réponse diminuée

La variation génétique naturelle du génome humain est une cause de différences individuelles dans les réponses aux médicaments et représente un fardeau sous-évalué de santé publique. Bien que 108 récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) soient les cibles de 475 (∼ 34%) de médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des Etats-Unis comptant pour un volume global de ventes de plus de 180 milliards de dollars par an, la prévalence de la variation génétique parmi les médicaments ciblant les RCPGs reste inconnue. En analysant les données de 68 496 sujets, nous trouvons que les RCPGs ciblés par les médicaments présentent des variations génétiques au sein des régions fonctionnelles comme les sites de liaisons des médicaments-et molécules d’effecteurs dans la population humaine. Nous montrons expérimentalement que certains variants des récepteurs opiacés µ et du récepteur A de la Cholesystokinine pourraient mener à une réponse aux médicaments altérée ou indésirable.  En analysant les données de prescriptions et de ventes émanant du National Health Service (NHS) du Royaume-Uni, nous suggérons qu’une connaissance meilleure des variants RCPG pourrait mener à une amélioration de la précision dans les prescriptions, améliorant ce faisant la qualité de vie chez les patients; et alléger le fardeau économique et social dû à la variabilité des réponses aux médicaments. Alexander S. Hauser, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 décembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancet #syndromedestevensjohnson #pustuloseexanthématique #nécrolyseépidermiquetoxique Réactions cutanées graves dues aux médicaments

Réaction cutanée à un médicament
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Drugreaction.jpg

Au cours de la dernière décennie, des avancées majeures ont été réalisées dans le diagnostic précis des réactions cutanées graves (RCGs) aux médicaments ; ainsi que dans la gestion de ces manifestations et dans l’identification de leur mécanismes pathogéniques propres dans les populations à risque. La reconnaissance précoce et le diagnostic des RCGs représentent une clé dans l’identification des médicaments qui en sont responsables. Les RCGs sont potentiellement mortelles ; elles sont associées à des portraits cliniques variés et une morbidité pendant la phase aiguë du syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de la nécrolyse épidermique toxique (NET), dans les réactions aux médicaments avec éosinophilie associée à des symptômes systémiques, et dans la pustulose exanthématique aigue généralisée. Le retrait précoce du médicament est cardinal, en cas de RCG. La connaissance du praticien est essentielle à l’amélioration du diagnostic et de la gestion de la pathologie ; elle l’est également pour ce qui a trait à la limitation et la prévention des séquelles à long terme. Ce séminaire fournit les outils d’aide aux médecins pour leur approche clinique et leurs investigations dans le domaine des RCGs. Dr Tu Anh Duong, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 2 mai 2017

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ       

#cell #résolutionencryoEM #médicament L’élimination des obstacles liés aux limites de résolution de la microscopie cryo-électronique est facilitatrice dans la découverte de médicaments nouveaux

En utilisant des méthodes de cryo-EM, la structure d’enzymes métaboliques de petite taille de même que la localisation d’inhibiteurs de petites molécules qui se lient à eux peuvent être déterminée par une résolution quasi-atomique.  

Les récentes avancées en microscopie cryo-électronique (cryo-EM) de particule unique permettent la génération de la résolution de structures au niveau atomique, ou presque, pour ce qui est de complexes protéiques bien ordonnés d’une taille supérieure ou égale à environ 200 kDa. Pour l’heure, toutefois, la question importante qui reste non résolue est celle de savoir si les méthodes s'appliquent également à l’analyse à haute résolution de complexes protéiques dynamiques plus petits, comme ceux impliqués dans le métabolisme cellulaire. Ici, nous présentons des structures d’une résolution de 3.8 Å, dévoilées par cryo-EM comme la citrate déshydrogénase, cible thérapeutique dans certains cancers (93 kDa), et identifions la nature des changements conformationnels induits par la liaison l’inhibiteur allostérique de molécules de petite taille ML309. Nous rapportons également des structures d’une résolution de 2.8 Å et de 1.8 Å de lactate déshydrogénase (145 kDa) et de glutamate déshydrogénase (334 kDa), respectivement. Avec ces résultats, deux obstacles existants sont franchis : (1) la barre d’une résolution de 2 Å et (2) la mise en évidence de structures protéiques de dimensions inférieures à 100 kDa, démontrant ce faisant que la cryo-EM peut être utile à l’investigation d’une large gamme d’interactions médicament-récepteur et de dynamiques conformationnelles. Alan Merk et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 26 mai 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetpsychiatry #TDAH #enfant #blessuretraumatique #médicament Effets des médicaments sur les risques de blessures traumatiques chez les enfants atteints de trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité: étude prospective de cohorte

Source iconographique*: http://www.afped.ca/contentDocuments/TDAH%20livre%20a%20colorier.pdf
*le lien ci-dessus permet d'accéder au téléchargement de la brochure

Les blessures traumatiques représentent le fardeau de maladie le plus important et la cause de décès la plus fréquente chez les enfants. Le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) est associé à une mortalité plus importante, les accidents étant la cause la plus commune de décès dans le TDAH. Cependant, l’effet d’un traitement pharmacologique sur le risque de blessures traumatiques chez les enfants et adolescents atteints de TDAH reste inconnu.

À l’aide des registres nationaux du Danemark, nous avons suivi une cohorte de 710 120 sujets, incluant 4 557 sujets diagnostiqués TDAH avant l’âge de dix ans. À l’aide d’un schéma d’étude quasi expérimental basé sur écarts dans les différences, nous avons estimé les ratios de probabilité -odds ratios dans le texte- (ORs) des blessures traumatiques, ainsi que le changement moyen en matière de prévalence des taux de blessures traumatiques et d’admissions en service des urgences avant et après traitement, en comparaison d’enfants du même âge atteints de TDAH ne recevant pas de traitement - constituant ce faisant le groupe de sujets appariés de contrôle -.  

Selon la présente étude, les enfants atteints de TDAH étaient plus susceptibles de subir des blessures traumatiques, en comparaison avec des enfants non atteints de TDAH à l’âge de dix ans (OR ajusté = 1.29, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.22-1.37) et à l’âge de 12 ans (OR ajusté = 1.30, 1.23-1.37). De l’âge de 5 ans à l’âge de dix ans, la prévalence des blessures traumatiques chez les enfants atteints de TDAH qui étaient traités avec des médicaments contre le TDAH a diminué, passant de 19% à 14%, en comparaison d’une prévalence de 17% chez les enfants atteints de TDAH ne recevant pas de traitement. Ce résultat a conduit à l’obtention d’écarts ajustés entre les différences dans la diminution de la prévalence des blessures traumatiques de 31.5% (8.2-54.8) à l’âge de dix ans et de 43.5% (18.1-69.0) à l’âge de 12 ans due au traitement. Le traitement pharmacologique de la maladie a également permis de diminuer la prévalence des admissions en service des urgences à l’âge de dix ans (28,2%, 6.3-50.1) et à l’âge de 12 ans (45.7%, 25.8-65.7).

Les enfants atteints de TDAH présentent un risque accru de blessures traumatiques, en comparaison des autres enfants. Les traitements à l’aide de médicaments anti-TDAH ont réduit le risque de blessure traumatique jusqu’à 43% et d'admission en service des urgences jusqu’à 45% chez les enfants atteints de TDAH. En prenant en considération les résultats présents et les résultats précédemment obtenus relatifs aux accidents liés aux décès  chez les enfants atteints de TDAH, ces résultats représentent des données d’importance majeure en matière de santé publique. Dr Søren Dalsgaard, PhD, et al, dans The Lancet Psychiatry, publication en ligne en avant-première, 21 juillet 2015

Financement : The Lundbeck Foundation, the Danish Council for Independent Research, Centre For Integrated Register-based Research at Aarhus University, the Region of Southern Denmark Research Foundation, and Wørzner's Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Mécanismes épigénétiques* et médicaments nouveaux

Représentation schématique de l'interaction entre le médicament anti-cancéreux SAHA (en orange) et l'enzyme épigénétique HADAC 8 humaine (en bleu) ou de schistosomes (en vert). Les différences observées entre ces deux modes d'interaction ont permis de mettre en évidence des candidats-médicaments spécifiquement dirigés contre la HDAC 8 des schistosomes. En se liant à la HDAC 8, la molécule J 1075 (en rose) provoque la mort des larves de schistosomes et le désappariement des couples de vers, qui restent normalement appariés tout au long de leur vie  et produisent chez leur hôte des dizaines de milliers d'oeufs responsables de la schistosomiase. © Christophe Romier, Raymond Pierce
Source iconographique et légendaire: http://www.cnrs.fr/insb/recherche/parutions/articles2013/c-romier.html

Il existe des variations interindividuelles prononcées pour ce qui est du métabolisme du médicament, de la réponse au médicament, et de l’incidence des réactions au médicament. Cette diversité de manifestations peut jusqu’à un certain point s’expliquer par des facteurs génétiques ; toutefois, les modifications épigénétiques, qui n'ont été que peu décrites jusqu’à présent, peuvent aussi y contribuer. Il est connu qu’une nouvelle classe de médicament, appelée médicament de thérapie épigénétique, intervient dans le contrôle épigénétique de l’expression des gènes ; beaucoup d’entre eux sont sont l’objet d’essais cliniques pour le traitement des maladies. De plus, le pronostic de la maladie, de même que le succès du traitement peuvent être suivis à l’aide de biomarqueurs épigénétiques. Nous passons en revue ici ces nouveaux aspects de la pharmacologie, ainsi que les surprenantes opportunités futures d’application du codage épigénétique gène – spécifique.  Maxim Ivanov, Isabel Barragan, et Magnus Ingelman-Sundberg, dans Trends in Pharmacological Sciences – 1143, publication en ligne en avant – première, 1^er juillet 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

*L'épigénétique est l'ensemble des mécanismes moléculaires ayant lieu au niveau du génome et de la régulation de l'expression des gènes qui peuvent être influencés par l'environnement et l'histoire individuelle ainsi qu'être potentiellement transmissibles d'une génération à l'autre, sans altération des séquences nucléotidiques (ADN) et avec un caractère réversible. (Wikipedia).

Médicaments pour le coeur ayant des effets sur l'os

L'architecture trabéculaire joue un rôle important dans la résistance mécanique de l'os.
Source iconographique et légendaire: www.inserm.fr/.../osteoporose

Il y a récemment eu d'importants développements dans notre compréhension des mécanismes qui sous-tendent le développement de l'ostéoporose, et certains de ces mécanismes sont également impliqués dans le développement de l'athérosclérose.

Les médicaments administrés pour le traitement des maladies cardiovasculaires peuvent avoir des effets à la fois bénéfiques et délétaires sur la santé de l'os. Il y a des évidences montrant les effets bénéfiques des nitrates sur l'os, mais l'évidence d'un bénéfice suite à l'administration de statines, de diurétiques thiazidiques et des beta - bloquants est plus ténue. En revanche, il semble que certains produits comme les diurétiques agissant sur la boucle de Henle sont dommageables pour l'os, alors que les évidences pour ce qui est des dommages causés par des produits comme la warfarin sont moins solides.

Ces observations mettent l'accent sur les opportunités de développement de nouveaux médicaments pour le traitement des pathologies de l'os, et le développement possible de traitements qui permettront de mieux soigner plusieurs pathologies à la fois. Jennifer S. Walsh, Chris Newman, and Richard Eastell, in Trends in Endocrinology and Metabolism - 761, online 1 December 2011, in press

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ   

Conception dirigée d'un décalage entre médicament et cible pour optimisation du médicament

"L'équilibre est un compormis entre la tendance vers le minimum d'énergie et la tendance vers de maximum de désordre. Dans ce contexte d'équilibre, le minimum d'énergie se nomme enthalpie et le maximum de désordre, entropie." Source:mendeleiev.cyberscol.qc.ca/.../equi1.htm

 

Les protéines sont des objets dynamiques significatifs, subissant des changements de structure, et qui voient réduire leurs possibilités conformationnelles se fermer au moment de la fixation du ligand. Ainsi, à moins qu'une information dynamique soit incorporée, la conception de médicaments basée sur la structure est alors difficile à réaliser. Même dans une approche dynamique, un scénario de rare occurrence survient; alors que les protéines augmentent en entropie du fait de la liaison du ligand, en amplifiant (augmentant) l'exploration conformationnelle dans le complexe. Dans cette perspective, notre argumentation est que ce mode de liaison est de première importance dans le développement d'un médicament parce que cela permet aux substances - médicament non optimisées de façon conventionnelle d'avoir une capacité de liaison mesurable tout en montrant un décalage tridimensionnel avec la cible. Nous défendons donc une optimisation de l'entropie exploitant l'information dynamique pour la conception de médicaments. Ariel Fernàndez et al, in Trends in Biothechnology - 926, online 8 September 2011, in press.

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ