#thelancetoncology #adénomegastrique #ramucirumab #cisplatine #fluoropyrimidine Ramucirumab avec cisplatine et fluoropyrimidine comme traitement de première intention chez des patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, métastasé (RAINFALL) : essai de phase 3 en double-aveugle, randomisé et contrôlé par placebo

Adénocarcinome gastrique
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/euthman/138614039

La signalisation et l’angiogénèse médiées par le VEGF et le VEGF récepteur 2 (VEFGR-2) peuvent contribuer à la pathogénèse et la progression du cancer gastrique. Notre but était d’évaluer si l’addition de ramucirumab, un anticorps monoclonal antagoniste du VEFGR-2, à une chimiothérapie de première ligne, améliore les résultats chez les patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, métastasé.

Pour cet essai de phase 3 en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo effectué dans 126 centres situés dans 20 pays, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne HER2-négatif, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et une fonction adéquate des organes. Les patients éligibles ont été répartis au hasard (1:1) à l’aide d’un système internet de réponse interactive pour recevoir cisplatine (80 mg / m², le premier jour) + capecitabine (1 000 mg / m², deux fois par jour pendant 14 jours), tous les 21 jours, + [soit  ramucirumab (8 mg/ kg) ou le placebo] aux jours 1 et 8, tous les 21 jours. L’administration de 5-Fluorouracyle (perfusion de 800 mg / m² aux jours 1-5) était permise chez les patients dans l’incapacité de prendre la capecitabine. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression évaluée par l’investigateur, analysée en intention de traiter chez les 508 premiers patients. Nous avons effectué une analyse de sensibilité pour ce qui est du critère principal, incluant une analyse centralisée des examens de d'imagerie par tomodensitométrie. La survie globale était définie comme critère secondaire de l’étude. (…).

Entre le 28 janvier 2015 et le 16 septembre 2016, 645 patients étaient répartis au hasard pour recevoir ramucirumab + fluoropyrimidine et cisplatine (n=326) ou placebo + fluoropyrimidine et cisplatine (n=319). La survie sans progression, selon l’évaluation de l’investigateur, était significativement plus longue dans le groupe ramucirumab par rapport au groupe placebo (hazard ratio [HR] 0.753, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.607-0.935, p=0.0106 ; période médiane de survie sans progression 5.7 mois [5.5-6.5] versus 5.4 mois [4.5-5.7]). 

Une analyse de sensibilité basée sur un examen centralisé des images radiologiques par un comité d’experts indépendant n’a pas corroboré la différence évaluée par l’investigateur en termes de période de survie sans progression (HR 0.961, IC 95% 0.768-1.203, p=0.74): de fait, il n’y a pas eu de différence en termes de survie globale entre les groupes (0.962, 0.801-1.156, p=0.6757 ; médiane de survie globale 11.2 mois [9.9-11.9] dans le groupe ramucirumab versus 10.7 mois [9.5-11.9] dans le groupe placebo). 

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément relevés étaient neutropénie (85 [26%] patients sur 323 dans le groupe ramucirumab versus 85 [27%] patients sur 315 dans le groupe placebo), anémie (39 [12%] versus 44 [14%]), et hypertension (32 [10%] versus 5 [2%]). 

L’incidence des événements indésirables graves, quelqu’en soit le grade, était de 160 (50%) patients atteints sur 323 dans le groupe ramucirumab et de 149 (47%) patients atteints sur 315 dans le groupe placebo. Les événements indésirables graves les plus communément relevés étaient vomissement (14 [4%] dans le groupe ramucirumab versus 21 [7%] dans le groupe placebo) et diarrhée (11 [3%] versus 19 [6%]). Sept décès ont été dénombrés dans chaque groupe, soit pendant la période d’administration du traitement à l’étude, ou soit dans les 30 jours après interruption du traitement à l’étude, conséquents à des événements indésirables liés au traitement. (…).

Bien que l’analyse principale de survie sans progression était statistiquement significative, ce résultat n’était pas confirmé par l’analyse de sensibilité de survie sans progression réalisée par un comité d’experts indépendant ; ledit résultat n’ayant pas amélioré la survie globale. Par conséquent, l’addition de ramucirumab au traitement [cisplatine + chimiothérapie fluoropyrimidine n’est pas à recommander comme traitement de première ligne pour cette population de patients. Charles S Fuchs, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1er février 2019

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Ramucirumab + paclitaxel versus placebo + paclitaxel chez des patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou d’adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne (RAINBOW) : étude de phase 3 en double aveugle, randomisée

Vue, par microscopie électronique à balayage, de bactéries Helicobacter pylori sur la paroi d'un estomac humain. (...) Les cancers de l'estomac, ou cancers gastriques, sont, dans 90% des cas, des adénocarcinomes. (...). L'infection de l'estomac par la bactérie Helicobacter pylori est le facteur de risque majeur pour le développement du cancer gastrique. (...).
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2013/03/15/20073-cancers-lestomac-causes-par-bacterie

Le récepteur au facteur de de croissance de l’endothélium vasculaire 2 (VEGFR-2) joue un rôle dans la pathogénèse et la progression du cancer gastrique. Nous avons étudié si le ramucirumab, anticorps monoclonal antagoniste du VEGFR-2, en combinaison avec le paclitaxel, pouvait augmenter la survie chez des patients précédemment traités pour un cancer gastrique avancé, en comparaison du placebo + paclitaxel.

Cette étude randomisée de phase 3, en double aveugle et contrôlée par placebo, a été réalisée dans 170 centres situés dans 27 pays d’Amérique du Nord, d’Amérique du Sud, d’Asie et d’Australie. Les patients, âgés de 18 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne avancé, avec progression de la maladie dans les 4 mois suivant l’initiation d’une chimiothérapie de première intention (platine + fluoropyrimidine avec ou sans anthracycline), ont été répartis aléatoire à l’aide d’un système vocal ou internet interactif sous ratio 1:1 pour recevoir ramucirumab 8 mg/kg ou le placebo par voie intraveineuse aux jours 1 et 15, + paclitaxel 80 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15 sur un cycle de 28 jours. Une randomisation par bocs permutés, stratifiée par région géographique, temps écoulé de progression de la maladie sous thérapie de première intention, et mesurabilité de la maladie, a été appliquée. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie globale. L’analyse d’efficacité a été établie sur population en intention de traiter, et l’analyse d’innocuité a inclus tous les patients ayant reçu au moins un traitement avec le médicament à l’étude. Cette étude (…) est maintenant achevée ; les patients encore sous traitement sont en phase d’extension d’étude.

Entre le 23 décembre 2010 et le 23 septembre 2012, 665 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir les traitements – [330 à ramucirumab + paclitaxel] et [335 au placebo + paclitaxel]. La survie globale était significativement plus longue dans le groupe ramucirumab + paclitaxel que dans le groupe placebo + paclitaxel (durée médiane de survie de 9.6 mois [Intervalle de Confiance -IC-95% 8.5-10.8] versus 7.4 mois [IC 95% 6.3-8.4], hazard ratio 0.807 [IC 95% 0.678-0.962] ; p=0.017). Les évènements indésirables de grade 3 ou plus sont survenus chez plus de 5% des patients du groupe ramucirumab + paclitaxel versus groupe placebo + paclitaxel, et incluaient neutropénie (133 [41%] sur 327 versus 62 [19%] sur 329), leucopénie (57 [17%] versus 22 [7%]), hypertension (46 [14%] versus huit [2%], fatigue (39 [12%] versus 18 [5%]), anémie (30 [9%] versus 34 [10%]), douleur abdominale (20 [6%] versus 11 [3%]). L’incidence des neutropénies fébriles de grade 3 ou plus était faible dans les deux groupes (dix [3%] versus huit [2%]).

La combinaison ramucirumab + paclitaxel (1) a augmenté de manière significative la survie globale en comparaison de placebo + paclitaxel ; (1) devrait donc être considéré comme le nouveau traitement de référence de seconde intention chez les patients atteints de cancer gastrique avancé. Prof Hansjochen Wilke MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 septembre 2014

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Ramucirumab en monothérapie sur adénocarcinomes gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne avancés et préalablement traités (REGARD): un essai international de phase 3, randomisé, multicentrique et contrôlé par placebo

A. Adénocarcinome du tiers inférieur de l'oesophage, développé sur endo-brachy-oesophage après chimiothérapie néo-adjuvante. Il persiste cette ulcération de 3 cm grand axe. Après inclusion en totalité de cette ulcération, seuls quelques amas adénocarcinomateux ont été mis en évidence. B. Adénocarcinome du cardia mesurant 4,5 cm après chimiothérapie néo-adjuvante. Une dizaine de prélèvements ont été réalisés sur cette lésion. La réponse tumorale histologique était minime. In Annales de Pathologie, Volume 31, Issue 6, December 2011, Pages 419 - 426
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649811004536

Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), la signalisation soumise à médiation par le récepteur-2 au VEGF (VEGFR-2), ainsi que l’angiogénèse, peuvent contribuer à la pathogénèse et la progression du cancer gastrique. Notre but était d’évaluer si le ramucirumab, un anticorps monoclonal antagoniste du VEGFR-2, pouvait prolonger la survie des patients atteints d’un cancer gastrique avancé.

Nous avons entrepris un essai international de phase 3 randomisé, en double – aveugle et contrôlé par placebo, entre le 6 octobre 2009 et le 26 janvier 2012, dans 119 centres situés dans 29 pays d’Amérique du Nord, d’Amérique Centrale, d’Amérique du Sud, d’Europe, d’Asie, d’Australie et d’Afrique. Les patients, âgés de 24 à 87 ans, atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, en progression après un traitement de chimiothérapie de première intention à base de platine ou de fluoropyrimidine, ont été répartis de manière aléatoire (2:1) par le truchement d’un système interactif de réponse vocale, pour recevoir les meilleurs soins possibles + [ramucirumab 8 mg/kg ou placebo par voie intraveineuse une fois toutes les deux semaines]. Ni le sponsor, ni les participants, ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation de l’étude. Le critère principal mesuré était la survie globale. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

355 patients ont été répartis dans les groupes pour recevoir ramucirumab (n=238) ou placebo (n=117). La survie médiane globale était de 5,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 2,3 – 9,9) chez les patients du groupe ramucirumab et de 3,8 mois chez les patients du groupe placebo (hazard ratio [HR] 0,776 ; Intervalle de Confiance [IC] 0,603 – 0,998 ; p=0,047). Le bénéfice de survie obtenu avec ramucirumab est resté inchangé après ajustement pour prise en compte des facteurs de pronostics (HR d’analyse multivariée 0,774 ; 0,605 – 0,991 ; p=0,042). Les taux d’hypertension étaient plus élevés dans le groupe ramucirumab que dans le groupe placebo (38 [16%] versus neuf [8%]), alors que les taux des autres événements indésirables étaient similaires pour la plupart entre les groupes (223 [94%] versus 101 [88%]). Cinq (2%) décès dans le groupe ramucirumab et deux (2%) dans le groupe placebo ont été considérés comme reliés au médicament à l’étude.

Le ramucirumab est le premier traitement biologique administré en monothérapie montrant des bénéfices sur la survie des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne en progression après une chimiothérapie de première ligne préalable. Nos résultats valident la signalisation VEGFR-2 comme cible thérapeutique importante dans le cancer gastrique avancé. Dr  Prof Charles S Fuchs MD et al, dans The Lancet, publication en ligne avant–première, 3 octobre 2013

Financement : ImClone Systems

 Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Panitumumab et irinotecan versus irinotecan seul pour patients atteints d'un cancer colorectal avancé avec gène KRAS de type sauvage, résistant au fluorouracile (PICCOLO) : un essai prospectif stratifié et randomisé

Détection du cancer colorectal: Schéma récapitulant les différentes étapes du test Septine 9, de l'extraction de l'ADN du plasma (patient atteint d'un cancer colorectal à gauche versus un individu sain servant de témoin à droite) à la détection de la PCR spécifique des méthyles (CH3) et du variant_v1 du gène de la septine 9. In Immuno-analyse et Biologie Spécialisée Volume 28, Issue 1, February 2013, Pages 1-7
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923253212001846

Les anticorps thérapeutiques ciblant EGFR montrent une activité pour ce qui est du cancer colorectal avancé, mais les résultats obtenus à partir d’essais cliniques ne sont pas fiables et la population sur laquelle le plus de bénéfices sont notés reste mal définie. Notre but était de d’étudier l’effet de l’adjonction de panitumumab à l’irinotecan sur des cancers colorectaux avancés, préalablement traités.

Dans cet essai ouvert et randomisé, nous avons recruté des patients atteints de cancer colorectal avancé et en progression ; à la suite d’un  traitement à la fluoropyrimidine avec ou sans oxaliplatine dans 60 centres situés au Royaume-Uni. De décembre 2006 à juin 2008, des patients non sélectionnés sur un plan moléculaire ont été recrutés pour cette étude incluant les groupes 1.irinotecan (contrôle), 2.irinotecan + cyclosporine, et 3.irinotecan + panitumumab (IrPan). A partir du 10 juin 2008, en réponse à de nouvelles données, l’essai a subi un amendement, le qualifiant ce faisant d’essai prospectif stratifié ; restreignant la randomisation prévoyant le panitumumab aux patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage. Les résultats comparatifs groupe irinotecan versus groupe IrPan sont rapportés ici. La séquence de randomisation a été réalisée par ordinateur (avec stratification en fonction du protocole de thérapie ciblée EGFR appliqué au préalable, préalable ; et minimisation par : a. centre b. indice de performance selon l’échelle de l’OMS c. traitement préalable à l’oxaliplatine d. traitement préalable au bevacizumab e. modifications préalables de dosage et f. meilleure réponse préalable) pour l’allocation aléatoire des patients au groupe irinotecan et au groupe IrPan. Les patients des deux groupes ont reçu 350 mg/m² d’irinotecan par voie intraveineuse toutes les trois semaines (300 mg/m² si âge≥ 70 ans ou indice de performance = 2) ; les patients du groupe IrPan ont aussi reçu du panitumumab par voie intraveineuse, à raison de 9 mg / kg toutes les trois semaines. Le critère principal d’évaluation relevé était la survie globale chez les patients avec gène KRAS de type sauvage qui n’avaient pas reçu de thérapie ciblée EGFR au préalable, analysée sur population en intention de traiter. L’ADN de la tumeur était pyroséquencé pour recherche des mutations KRAS_c.146, BRAF, NRAS, et PIK3CA, les sous-groupes ainsi définis étaient ensuite analysés pour ce qui est des effets du panitumumab. (…)

Entre 4 décembre 2006 et le 31 août 2010, 1198 patients ont été recrutés, 460 d’entre eux ont été inclus dans la population de patients à l’initiation de l’étude, porteurs de tumeurs avec gène KRAS_C.12-13,61 de type sauvage et n’ayant pas subi de thérapie ciblée EGFR au préalable. 230 patients ont été aléatoirement alloués au groupe irinotecan, et 230 au groupe IrPan. Aucune différence de survie globale n’a été notée entre les groupes (Hazard Ratio – HR – 1.01 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,83 – 1,23 ; p=0,91) ; toutefois, les sujets du groupe IrPan ont montré une survie sans progression de la maladie plus longue (0,78 ; 0,64-0,95 ; p=0,015) et une plus grand nombre de réponses au traitement (79 [34%] patients versus 27 [12%] ; p<0,0001) que les sujets du groupe irinotecan. Les diarrhées de grade ≥3 (64 [29%] patients sur 219 versus 39 [18%] patients sur 218), toxicités cutanées (41 [19%] versus aucune), léthargies (45 [21%] versus 24 [11%]), infections (42 [19%] versus 22 [10%]) et toxicités hématologiques (48 [22%] versus 27 [12%]) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe IrPan que dans le groupe irinotecan. Nous avons relevé cinq décès dus aux traitements, deux dans le groupe IrPan et trois dans le groupe irinotecan.

L’adjonction de panitumumab à l’irinotecan n’a pas amélioré la survie globale des patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage. Une sélection plus fine sur le plan moléculaire sera nécessaire pour l’obtention de meilleurs bénéfices avec des agents ciblés EGFR. Prof Matthew T Seymour MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 29 May 2013

Financement: Cancer Research UK, Amgen Inc.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Chimiothérapie avec ou sans cetuximab chez des patients atteints de cancer de l’œsophage (SCOPE1) : une étude multicentrique, de phase 2/3, randomisée

Le cancer de l'oesophage est un cancer peu fréquent en France, 5 000 cas par an.
Source iconographique et légendaire: http://www.radiotherapie-hegp.fr/artec/cancer-de-l-oesophage

La chimiothérapie définitive (CRT) est une alternative à la chirurgie pour le traitement du carcinome de l’œsophage. L’essai SCOPE1 avait pour but l’étude de l’addition de cetuximab à la cisplatine et à la CRT à base de fluoropyrimidine chez des patients atteints de carcinome squameux localisé de l’œsophage et d’adénocarcinomes et d’évaluer l’activité, la sécurité et la faisabilité de son utilisation.

Dans cette étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase 2/3, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, dans des centres de radiothérapie situés au Royaume – Uni, atteints de carcinome non métastasé de l’œsophage confirmé par histologie (adénocarcinome, à cellules squameuses ou non différenciées ; de niveau 0-1 selon l’échelle de l’OMS ; pathologie de stade I-III) et qui avaient été sélectionnés pour recevoir une CRT définitive. Les patients ont été répartis (ratio 1:1) par randomisation stratifiée par minimisation à l’aide d’un système informatique centralisé (avec un élément de randomisation  80:20) pour recevoir la CRT seule ou la CRT + cetuximab (400 mg/m² au jour 1, suivi par 250 mg/m² par semaine), stratifiés par hôpital recruteur, raison principale pour ne pas avoir subi d’opération chirurgicale, histologie de la tumeur, et stade de la tumeur. La CRT était composée de cisplatine 60 mg/m² (jour 1) et capecitabine 625 mg/m² deux fois par jour (jours 1-21) sur quatre cycles ; au cours des cycles trois et quatre a été simultanément administrée une dose de 50 Gy en 25 fractions de radiothérapie. Le paramètre principal mesuré était la proportion de patients sans échec thérapeutique à semaine 24 pour l’essai de phase 2 et la survie globale pou l’essai de phase 3, tous deux mesurés sur population randomisée. L’analyse des données a été effectuée en intention de traiter. (…).

258 patients (129 sujets par groupe de traitements), provenant de 36 centres situés au Royaume – Uni, ont été recrutés entre le 7 février 2008 et le 22 février 2012. Le recrutement a été interrompu en phase 3 (…), le suivi des patients recrutés ayant toutefois été poursuivi jusqu'au moins 24 mois de suivi (la durée médiane de suivi pour les patients survivants était de 16,8 mois [Intervalle Interquartile 11,2-24,5]). Moins de patients  étaient sans échec de traitement à 24 semaines dans le groupe CRT + cetuximab (79 patients sur 119 [66,4%, Intervalle de Confiance – IC – 90% 58,6-73,6]) par rapport aux patients du groupe CRT seule (93 patients sur 121 [76,9%, 69,7-83,0]). Le groupe CRT + cetuximab a également montré une survie médiane globale inférieure (22.1 mois [IC 95% 15,1-24,5] versus 25,4 mois [20,5-37,9] ; HR ajusté 1,53 [IC 95% 1,03-2,27] ; p=0,035). Les patients qui ont reçu CRT + cetuximab ont montré plus de toxicités non – hématologiques de grade 3 ou 4 (102 [79%] sur 129 patients versus 81 [63%] sur 129 patients ; p=0,004). Les toxicités de grade 3 ou 4 les plus fréquentes étaient un nombre de leucocytes faible (14 [11%] dans le groupe CRT + cetuximab versus 21 [16%] dans le groupe CRT seule), un nombre absolu de neutrophiles faible (15 [12%] versus 24 [19%]), fatigue (26 [20%] versus 25 [19%]), et dysphagie (35 [27%] versus 37 [29%]).

L’adjonction de cetuximab à une chimiothérapie et une radiothérapie standards ne peut pas être recommandée chez des patients atteints de cancer de l’œsophage compatible au traitement par CRT définitive. Thomas Crosby FRCR et la, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 25 April 2013

Financement : Cancer Research UK

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ