#trendsinpharmacologicalsciences #aminopeptidase2 #cancer #obésité #autoimmunité Cibler la méthionine aminopeptidase 2 dans le cancer, l'obésité et l'auto-immunité

Nonezymatic activity = Activité non-enzymatique
Aminopeptidase activity = Activité aminopeptidasique
La méthionine aminopeptidase 2 (MetAP2) a deux rôles fonctionnels distincts médiés par deux domaines protéiques différents. MetAP2 clive l'initiateur méthionine (iMet) des peptides naissants, réalisé par le domaine catalytique, tandis que le domaine polychargé N-terminal se lie au facteur d'initiation eucaryote 2-α (eIF2α), le protégeant de la phosphorylation inhibitrice par la kinase eIF2 et favorisant la traduction.

Depuis plus de trois décennies, la méthionine aminopeptidase 2 (MetAP2) est une cible médicamenteuse provisoire pour le traitement du cancer, de l'obésité et des maladies auto-immunes. À l'heure actuelle, aucun inhibiteur de MetAP2 (MetAP2i) n'a encore atteint la clinique, malgré les investissements considérables des grandes sociétés pharmaceutiques. Ici, nous résumons les séries clés de MetAP2i développées à ce jour et discutons de leur développement clinique, de leurs progrès et de leurs problèmes. Nous fusionnons les connaissances actuellement disparates concernant le mécanisme d'action de MetAP2i et discutons des divergences entre les études variées. Enfin, nous soulignons les lacunes actuelles dans les connaissances qui doivent être comblées pour permettre le développement réussi d'inhibiteurs de MetAP2 en milieu clinique. Andrea Goya Grocin, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 23 août 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#Cell #Th17 #régulationmétabolique #auto-immunité La modélisation métabolique de cellules Th17 individuelles révèle des régulateurs de l'auto-immunité

Single-cell transcriptome = Transcription de l'ARN au niveau d'une cellule unique
Metabolic map = Carte métabolique
Compass = "algorithme de caractérisation des états métaboliques basé sur le séquençage de l'ARN unicellulaire et l'analyse de l'équilibre des flux"
Reaction differential activity = Activité réactionnelle différentielle
Il est à noter que le profil "Compass" est différent chez les cellules Th17 pathogènes (en fuscia) et les cellules Th17 non pathogènes (en vert).

 

Le métabolisme est un régulateur majeur de la fonction des cellules immunitaires, mais il reste difficile d'étudier le statut métabolique des cellules individuelles. Ici, nous présentons Compass, un algorithme pour caractériser les états métaboliques cellulaires basé sur le séquençage de l'ARN unicellulaire et l'analyse de l'équilibre des flux. Nous avons appliqué Compass pour associer les états métaboliques à la variabilité fonctionnelle du T helper 17 (Th17) (potentiel pathogène) et avons récupéré un commutateur métabolique entre la glycolyse et l'oxydation des acides gras, semblable aux différences connues entre Th17/cellules T régulatrices (Treg), que nous avons validées par métabolisme dosages. Compass a également prédit que la pathogénicité du Th17 était associée au métabolisme de l'arginine et des polyamines en aval. En effet, l'expression enzymatique liée aux polyamines a été renforcée dans les Th17 pathogènes et supprimée dans les cellules Treg. Une perturbation chimique et génétique du métabolisme des polyamines a inhibé les cytokines Th17, favorisé l'expression de Foxp3 et remodelé le transcriptome et l'épigénome des cellules Th17 vers un état de type Treg. Des perturbations in vivo de la voie des polyamines ont modifié le phénotype des cellules T encéphalitogènes et atténué l'inflammation tissulaire dans l'auto-immunité du SNC. Allon Wagner, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 juillet 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #autoimmunité #cellulebêta #diabètedetype1 La modulation de l’autoimmunité de la cellule β dans le diabète de type 1 : un défi à relever

Les cellules bêta constituent l'un des types cellulaires du pancréas, et plus particulièrement des îlots de Langerhans. Elles représentent 65-80 % des cellules de ces îlots. Les cellules bêta produisent et libèrent de manière endocrine l'insuline, hormone participant à la régulation du taux de glucose dans le sang, ou glycémie. Les cellules bêta produisent en continu l'insuline libérée mais également stockée, et répondent à l'augmentation de la glycémie par sa libération rapide dans le sang. L'insuline est une hormone hypoglycémiante.

Source iconographique et légendaire: www.bing.com

Avec les avancées conceptuelles datant d’environ quatre décennies définissant le diabète de type 1 comme maladie auto-immune, l’espoir de voir bientôt la mise au point de thérapies immunitaires capables de prévenir voire même inverser le cours de la maladie, est apparu. Cependant, malgré des douzaines d’essais cliniques ayant pour but d’atteindre ces objectifs, la promesse reste non tenue, au moins sur un plan pragmatique. Avec le bénéfice du recul, ce résultat décevant est imputable à plusieurs raisons, dont l’incapacité à appréhender l’hétérogénéité de la maladie, l’utilisation inappropriée de rongeurs comme modèles d’expérimentation en laboratoire, la manière inadéquate d’appréhender les contributions respectives de l’immunologie et du métabolisme dans l’étiologie de la maladie, les modèles inadaptés d’essais cliniques, et le manque d’une compréhension claire de la pathogénèse du diabète de type 1. 

Dans cet (…) article, nous retransmettons comment les récentes acquisitions de connaissances nouvelles dans ces domaines, combinées avec les efforts de stadification de la maladie et des données mécanistiques récentes issues d’essais cliniques, nous permettent d'être raisonnablement optimistes quant aux résultats attendus grâce aux approches immunologiques permettant de prévenir la perte de cellules β dans le diabète de type 1; bientôt applicables en pratique clinique. Prof Mark A Atkinson, PhD, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 24 octobre 2018

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #pembrolizumab #carcinomethmymique Pembrolizumab chez des patients atteints de carcinome thymique : étude monocentrique de phase 2 à simple bras

Localisation du thymus par rapport à la trachée artère (Trachea) et les poumons (Lungs).
Source: Wikipedia

Les options de traitement sont limitées chez les patients atteints de carcinome thymique.  Ces tumeurs agressives ne sont pas typiquement associées à des troubles paranéoplasiques auto-immuns, et une forte expression de PD-L1 a été rapportée dans les tumeurs thymiques épithéliales. Notre but était d’évaluer l’activité du pembrolizumab, un anticorps monoclonal ciblant PD-1, chez des patients atteints de carcinome thymique avancé.

Nous avons réalisé une étude une étude de phase 2 à simple bras d’évaluation du pembrolizumab chez des patients atteints de carcinome thymique récidivant, ayant progressé après une première ligne de chimiothérapie, au moins. Il s’agissait d’une étude monocentrique effectuée au Comprehensive Cancer Center de l’Université Georgetown de Washington, District of Columbia, aux USA. Les critères clé d’inclusion étaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compris dans la fourchette 0-2, aucun historique de maladie autoimmunne ou autre malignité requérant traitement ou d'anomalie de laboratoire, ainsi qu’une fonction adéquate des organes. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines sur une période de temps allant jusqu’à 2 ans. L’objectif principal de l’étude était la mesure de la proportion de patients ayant obtenu une réponse mesurable à l’aide des Critères d’Évaluation de Réponse des Tumeurs Solides version 1.1. L’analyse de l’étude a été faite per protocole, chez tous les patients éligibles. (…).

41 patients ont été recrutés du 12 mars 2015 au 16 décembre 2016, dont 40 étaient éligibles et évaluables et un exclus du fait de niveaux élevés d’enzymes hépatiques au moment de la sélection pour recrutement dans l’étude. La durée médiane de suivi était de 20 mois (Intervalle Interquartile [IQR 14-26]. La proportion de patients présentant une réponse aux traitements a été de 22.5% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 10.8-38.5) ; un (3%) patient a obtenu une réponse complète au traitement, huit (20%) patients ont obtenu une réponse partielle au traitement, et 21 (53%) patients ont obtenu une stabilisation de leur maladie. Les événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 les plus communément relevés étaient augmentation de l’aspartate aminotransférase et de l’alanine aminotransférase (cinq [13%] patients chaque). Six (15%) patients ont développé une toxicité auto-immune sévère ; deux (5%) patients ont, de plus, présenté une myocardite. Il y a eu 17 décès au moment de l’analyse, aucun de ces décès n’étant dû à une toxicité.

Le pembrolizumab est une option de traitement prometteuse chez les patients atteints de carcinome thymique. Du fait que beaucoup de troubles auto-immuns sont plus fréquents en cas de carcinome thymique que dans le cas d’autres affections tumorales, un suivi très étroit des patients est essentiel. Prof Giuseppe Giaccone, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 25 janvier 2018

Financement : Merck & Co.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#Cell #autoimmunité protéineamyloïdeAsérique #cellulesTh17 #cytokineIL-17 Le circuit IL-23R/IL-22 soumet la protéine amyloïde A sérique épithéliale à régulation pour la promotion des réponses de l’effecteur local Th17

Les cytokines produites par les cellules Th17 jouent un rôle critique dans la protection et la réparation des barrières mucosales. La production de IL-17A est fonction de la localisation des cellules Th17 spécifiques, dans les sites où les microbiomes intestinaux soumettent à régulation la sécrétion épithéliale de protéine sérique amyloïde A.     

Les cellules RORyt⁺ sont importantes pour la défense des muqueuses, mais contribuent également aux maladies autoimmunitaires. Elles s’accumulent dans l’intestin en réponse aux microbiotes et produisent des cytokines IL-17. Les bactéries filamenteuses segmentées (SFB) sont des microorganismes commensaux induisant Th17 et qui potentialisent l’autoimmunité chez la souris. Des cellules T RORyt⁺ ont été induites dans les ganglions lymphatiques mésentériques très rapidement après colonisation SFB et distribuées à travers les divers segments du tractus gastrointestinal. Cependant, la forte production d’IL-17A s’est montrée circonscrite à l’iléum, où SFB entre en contact direct avec l’épithélium et induit les protéines amyloïdes A 1 et A2 (SAA1/2), qui stimulent l’expression locale de IL-17A dans les cellules T RORyt⁺. 

Nous avons identifié un comportement SFR-dépendant chez les cellules lymphoïdes innées de type 3 (ILC3), sécrétant IL-22, un inducteur de la production Stat3-dépendante de SAA épithéliale. Cela illustre le rôle critique du microenvironnement tissulaire pour ce qui est des fonctions effectrices activatrices des cellules dédiées Th17; et des importantes implications sur la contribution de ces cellules à la maladie inflammatoire.  Teruyuki  Sano et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 24 septembre 2015

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#Cell #immunité #autoimmunité #SNP #GWAS #bioressource Architecture génétique du système immunitaire chez l’homme : une bioressource pour l’autoimmunité et la pathogénèse des maladies

L’Étude d’une population vaste et homogène de jumeaux humains permet d’identifier de nombreux loci génétiques contrôlant le phénotype ou de nombreux échantillons fonctionnels extraits du sang, fournissant une base de données pour tester les associations de tout locus génétique porteur de plus de 78 000 caractères immunitaires différents.

Malgré les récentes découvertes de variantes génétiques associées à l’autoimmunité et à aux infections, le contrôle génétique du système immunitaire chez l’homme et son homéostasie reste peu compris. Nous avons entrepris une approche complète d’immunogénotypage, en analysant 78 000 caractères immunitaires chez 669 jumelles. À partir de 151 caractères héréditaires (jusqu’à 96% d’héritabilité), nous avons utilisé des réplications d’études d’association pangénomique (GWAS) pour obtenir 297 associations SNP* sur 11 loci génétiques, permettant d’expliquer jusqu’à  36% des variantes de 19 caractères génétiques. Nous avons trouvé des associations multiples aux caractéristiques canoniques propres aux échantillons les plus importants de cellules immunitaires, et apporté un éclairage sur le contrôle génétique des cellules T régulatrices. Cette série de données a aussi révélé des caractères associés à des loci connus pour conférer une susceptibilité autoimmune, fournissant ce faisant des hypothèses mécanistiques liant les caractères immunitaires à l’étiologie des maladies. Nos résultats constituent une base de données de biologie de l’immunité permettant de lier les éléments de contrôle génétique associés aux caractère immunitaires normaux et aux maladies infectieuses et autoimmunes, fournissant ce faisant un outil d’identification des mécanismes potentiels des maladies reliées au système immunitaire. Mario Roederer et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 12 mars 2015

*SNP: Single Nucleotide Polymorphism / Polymorphisme du Nucléotide Simple 

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ     

Risque d'embolie pulmonaire chez des patients atteints de désordres auto-immuns: étude de suivi à l'échelle nationale, en Suède

Protocole d'exploration pour la détection d'une embolie pulmonaire. Source: www.cardiologie-henri-mondor.fr

Certains désordres auto-immuns sont liés à des accidents thromboemboliques veineux. Nous avons examiné s'il existe une association entre désordres auto-immuns et embolie pulmonaire.

Nous avons suivi des sujets domiciliés en Suède, sans admission préalable à l'hôpital pour accident thromboembolique veineux, chez lesquels a été décelé un désordre auto-immun en diagnostic primaire ou secondaire; entre le 1er janvier 1964 et le 31 décembre 2008; pour admission de fait à l'hôpital pour embolie pulmonaire. Nous avons obtenu des données à partir de la base MigMed2, qui recèle des informations individuelles à propos de tous les résidents sur le territoire du Royaume de Suède. Nous avons calculé les taux standardisés d'incidence d'embolie pulmonaire, ajustés selon les variables individuelles, dont l'âge et le sexe.

535 538 sujets ont été admis à l'hôpital du fait d'un désordre auto-immun. Le risque global d'embolie pulmonaire pendant la première année suivant la date d'admission pour désordre auto-immun était de 6,38 Intervalle de Confiance - IC - à 95% = [6,19 - 6,57]. Tous les 33 types de désordres auto-immuns répertoriés étaient associés à un risque d'embolie pulmonaire significativement augmenté au cours de la première année suivant l'admission à l'hôpital. Cependant, certains sujets présentaient un risque particulièrement élevé, du fait de leur pathologie patente comme ceux atteints de purpura thrombocytopénique: 10,79 (IC à 95% = [9,98 - 14,28], périartérite noueuse: 13,26 [9,33 - 18,29], polymyosite ou dermatomyosite: 16,44 [11,57 - 22,69], et lupus érythémateux: 10,23 [8,31 - 12,45]. Le risque global a montré une décroissance en fonction du temps écoulé depuis l'admission; passant de 1,53 (1,48 - 1,57) à 1-5 ans, à 1,15 (1,11 - 1,20) à 5-10 ans, pour atteindre le plancher de 1,04 (1,00 - 1,07) à 10 ans et  plus. Le risque était indépendant du sexe et de l'âge des sujets.

Les désordres auto-immuns sont associés à un haut risque d'embolie pulmonaire au cours de la première année qui suit l'admission à l'hôpital. Nos résultats suggèrent que ces désordres en général devraient étre considérés comme des désordres de l'hypercoagulation. Dr Bengt Zöller MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 26 November 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ