#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #biomarqueurs Biomarqueurs comme indicateurs de traitements chez des patients préalablement traités pour un cancer non à petites cellules squameux (Lung-MAP SWOG S1400) : protocole leader d’essai clinique guidé par biomarqueur

 

Cancer du poumon (...) . Tumeur indiquée par les flèches rouges.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon

Le « Lung Cancer Master Protocol » (Lung-MAP; S1400) est un protocole d’essai clinique leader complet conçu pour essayer de répondre à un besoin jusqu'à présent insatisfait de traitements contre le cancer du poumon non à petites cellules squameux. Lung-MAP (S1400) a été créé dans le but de bâtir une infrastructure de dépistage par biomarqueur et de rapide évaluation sur le plan réglementaire de thérapies ciblées ; il s’agit du premier protocole d’essai clinique guidé par biomarqueur initié avec l’Institut National du Cancer des États-Unis d’Amérique (NCI).

Lung-MAP (S1400) a été réalisé dans le cadre du réseau national National Clinical Trials Network du NCI sous convention de partenariat public-privé. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules squameux, avaient préalablement bénéficié d’une chimiothérapie à base de platine, et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. L’étude incluait un outil de dépistage par séquençage de dernière génération également en place dans l’essai Foundation (Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA), ainsi qu’un volet de cet essai clinique composé de sous-études guidées par biomarqueur et de sous-études à mesures non-appariées réalisées chez des patients qui étaient inéligibles pour participation à des sous-études guidées par biomarqueur. Les patients étaient pré-dépistés et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude selon la progression de leur pathologie, ou alors ils étaient dépistés au moment de la progression de leur pathologie et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude à la fin du dépistage. Les patients pouvaient participer à des sous-études supplémentaires après progression de leur pathologie lors de l’une des sous-études. (…). Les études visant au recueil de données de l'essai Lung-MPA (S1400) sont maintenant achevées.

Entre le 16 juin 2014 et le 28 janvier 2019, 1864 patients ont été recrutés et 1841 (98.9%) ont subi un examen tissulaire. 1 674 (90.9%) des 1 841 patients ont obtenu des résultats concernant les biomarqueurs, et 1 404 (83.9%) des 1 674 patients ont reçu une assignation de participation à une sous-étude. Les sous-études guidées par biomarqueur ont évalué le taselisib (ciblant les altérations PIK3CA), le palbociclib (altérations du cycle génique cellulaire), AZD 4547 (altération FGFR), rilotumumab + erlotinib (MET), talazoparib (déficience de la réparation de recombinaison homologue), et telisatuzumab vedotin (MET). Les études à mesures non-appariées ont évalué le durvalumab, et le nivolumab + ipilimumab chez des patients naïfs de traitement anti-PD1 ou anti-PD-L1, ainsi que le durvalumab + tremelimumab chez des patients récidivants après traitement anti-PD-1 et anti-PD-L1. En combinant les données des sous-études, dix (7.0%) des 143 patients ont répondu à la thérapie ciblée, 53 (16.8%) patients sur 315 ont répondu au traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 pour une pathologie naïve de tout traitement par immunothérapie, et trois (5.4%) patients sur 56 ont répondu au docetaxel lors du traitement de deuxième intention. La période médiane de survie était de 5.9 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-7.8) pour les groupes bénéficiant d’une thérapie ciblée, de 7.7 mois (6.7-9.2) pour les groupes recevant du docetaxel, et de 10.8 mois (9.4-12.3) pour les groupes anti-PD-1 et anti-PD-L1. La médiane de survie sans progression était de 2.5 mois (IC 95% 1.7-2.8) pour les groupes de traitements thérapie ciblée, de 2.7 mois (1.9-2.9) pour les groupes docetaxel, et de 3.0 mois (2.7-3.9) pour les groupes anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

Lung-MAP (S1400) a réalisé ses objectifs d’évaluation relatives aux questions des thérapies guidées par biomarqueur du cancer non à petites cellules squameux. Au début de l’année 2019, a nouveau protocole de dépistage a été mis en place ; étendant ledit protocole à tous les types histologiques de cancer du poumon non à petites cellules ; afin d’ajouter des ciblages supplémentaires d’immunothérapie dans le cadre de traitements combinés chez des patients en récidive, bénéficiant de traitements anti-PD1 et anti-PDL1. Fort de ces changements, Lung-MAP continue à réaliser ses objectifs qui sont de satisfaire aux besoins insatisfaits de traitement contre les cancers du poumon avancé. Prof Mary W Redman, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 octobre 2020

Financement : National Institutes of Health des États-Unis d’Amérique, Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Genentech, Pfizer (par le truchement de Foudation for the National Institutes for Health)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdupoumonnonàpetitescellules #radiochimiothérapie #durvalumab Résultats rapportés par les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de stade III non résécable sous traitement durvalumab après radiochimiothérapie

Irradiation endobronchique pour traitement du cancer du poumon non à petites cellules.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:NSCLC_EndobronchialRT_AP.JPG

Dans l'essai clinique PACIFIC de phase 3, le durvalumab a amélioré des critères principaux de survie sans progression de de survie globale en comparaison du placebo, avec un profil d’innocuité similaire, chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de stade III non résécable. Dans cette analyse, notre but était d’évaluer l’un des critères secondaires, les résultats déclarés par les patients (RDPs).

PACIFIC est un essai clinique de phase 3 international, multicentrique, réalisé en double-aveugle, randomisé et contrôlé, toujours en cours à l’heure actuelle (7 octobre 2019). Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, présentait un indice de performance de 0 ou 1 selon l’échelle de l’OMS, ils étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules de stade III non résécable histologiquement ou cytologiquement confirmé, pour le traitement duquel ils avaient bénéficié d’au moins deux cycles de radiochimiothérapie à base de platine, sans progression de la maladie après le traitement. Nous avons répartis les patients au hasard (2:1) à l’aide d’un système internet de réponse vocale interactive avec un schéma de répartition par blocs (bloc de 3 patients) stratifiés par âge, sexe, historique de tabagisme; pour recevoir 10 mg/ kg de durvalumab ou le placebo correspondant de 1 à 42 jours après radiochimiothérapie concomitante, puis toutes les deux semaines sur une période de 12 moins au maximum. 

Les critères principaux de survie sans progression et de survie globale ont déjà été l’objet d’un rapport. 

Les RDPs représentaient un critère secondaire spécifié à l’avance. Nous avons étudié les symptômes utilisés comme paramètre de mesure, l’état fonctionnel, et l’état sanitaire global – ou qualité de vie – dans la population en intention de traiter à l’aide des questionnaires de l’EORTC QLQ-C30 de qualité de vie liée au cancer version 3 (…) et QLQ-LC13  (…) de qualité de vie liée au cancer du poumon; au moment de la répartition dans les groupes par randomisation, à 4 semaines et 8 semaines, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression. Les changements dans la perception des symptômes clés par les patients, de la ligne de base à 12 mois ont été analysés. (…). Un changement de 10 points ou plus à partir de la ligne de base (détérioration ou amélioration) était considéré comme significatif sur le plan clinique.

Entre le 9 mai 2014 et le 22 avril 2016, 476 patients ont été affectés par répartition aléatoire au groupe recevant le durvalumab, et 237 patients ont été affectés par répartition aléatoire au groupe placebo. Au 22 mars 2018, la période médiane de suivi d’établissait à 25.2 mois (Intervalle Interquartile - IQR – 14.1 – 29.5). Plus de 79% des patients recevant le durvalumab et plus de 82% recevant le placebo ont complété les questionnaires jusqu’à la semaine 48. Entre la ligne de base et 12 mois, les RDPs retenus pour l’évaluation longitudinale, à savoir toux (Moyenne Ajustée des Changements selon un Modèle Mixte de Mesures Répétées (MMRM) 1.8% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de 0.06 à 3.54] dans le groupe durvalumab versus 0.7 [de -1.91 à 3.30] dans le groupe placebo), dyspnée (3.1 [de 1.75 à 4.36] versus 1.4 [de -0.51 à 3.34]) douleur thoracique (-3.1 [de -4.57 à -1.60] versus -3.5 [de -5.68 à -1.29]), fatigue (-3.0 [de -4.53 à -1.50] versus -5.2 [de -7.45 à -2.98]), perte d’appétit (-5.8 [de -7.28 à -4.36] versus -7.0 [de – 9.17 à -4.87]), fonctionnement physique (0.1 [de -1.10 à 1.28] versus 2.0 [de 0.22 à 3.73]), et état de santé global ou qualité de vie (2.6 [de 1.21 à 3.94] versus 1.8 [de -0.25 à 3.81] sont restés stables avec les deux traitements, sans changements significatifs sur le plan clinique à partir de la ligne de base. (...). De manière générale, aucune différence intergroupe cliniquement importante, pour ce qui est de la détérioration des RDPs définis à l’avance, n'a été relevée.

Nos résultats suggèrent que le bénéfice clinique observé avec le traitement durvalumab est obtenu sans compromettre les RDPs. Ce résultat est important, du fait des normes de soins précédemment en vigueur, ne portant à priori pas préjudice aux RDPs.  Prof Rina Hui, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 octobre 2019

Financement : AstraZeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #Cancer #CellulesT #CellulesNK #anticorpsmonoclonal L’anticorps monoclonal Anti-NKG2A est un Inhibiteur de Point de Contrôle qui Favorise l’immunité Anti-tumorale par Activation des Cellules T et les Cellules NK

Blocage d'un point de contrôle et potentialisation de l'activation des cellules NK
Blocage combiné d'un point de contrôle non redondant pour l'activation des cellules NK et des cellules T

Les inhibiteurs de point de contrôle ont révolutionné les traitements contre le cancer. Cependant, seule une minorité de patients répond à ces immunothérapies. Ici, nous faisons état du fait que le blocage inhibiteur du récepteur NKG2A augmente l’immunité tumorale en favorisant les fonctions effectrices des cellules Natural Killer (NK) et CD8⁺ chez la souris et chez l’homme. Le monalizumab, un anticorps anti-NKG2A humanisé, provoque l’augmentation de l’activité des cellules NK contre des cellules tumorales variées et a restauré la fonctionnalité des cellules T CD8⁺ en combinaison avec le blocage de l’axe PD-x. Le monalizumab a aussi stimulé l’activité des cellules NK contre les cellules cibles enrobées d’anticorps. Des résultats intermédiaires d’un essai de phase II monalizumab + cetuximab chez des patients préalablement traités pour un carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou a montré un taux de réponse objective de 31%. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient fatigue (17%), pyrexie (13%), et céphalée (10%). Le ciblage NKG2A avec le monalizumab est donc est mécanisme nouveau d’inhibition de point de contrôle favorisant l’immunité anti-tumorale par l’augmentation de l’activité des cellules T et NK, qui pourraient compléter les immunothérapies anticancéreuses de première génération. Pascale André, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 29 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #mésothéliome #tremelimumab #durvalumab Tremelimumab combiné avec le durvalumab chez des patients atteints de mésothéliome (NIBIT-MESO-1) : étude ouverte de phase 2 non randomisée

Micrographies électroniques de mésothéliome pleural malin.
L'image montre les caractéristiques du mésothéliome:
Irrégularités des membranes nucléaires internes
Assemblages en 3D de plus de 10 cellules
Rapport noyau/cytoplasme élevé
Cellules géantes occasionnelles
Macronucléoles
Nucléoles multiples
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mesothelioma_cytology_3_small.gif

Le tremelimumab, un anticorps monoclonal anti-CTLA4, a en premier lieu montré une bonne activité lorsqu’administré seul chez des patients atteints de mésothéliome, mais il n’a pas amélioré la survie globale des patients réfractaires à une chimiothérapie de première ou de deuxième intention en  comparaison du placebo dans l’étude DETERMINE. Notre but était d’investiguer l’efficacité et l’innocuité du tremelimumab administré en première ou deuxième intention combiné au durvalumab, un anticorps monoclonal anti-PD-L1, chez des patients atteints de mésothéliome malin.

Dans cette étude ouverte de phase 2 non randomisée, des patients atteints de mésothéliome pleural ou péritonéal non résécable ont reçu du tremelimumab par voie intraveineuse (1mg/kg de poids corporel) et durvalumab (20 mg/kg de poids corporel) toutes les 4 semaines sur 4 cycles, suivi par l’administration de durvalumab par voie intraveineuse au même dosage et selon le même calendrier, sur 9 cycles. Le critère principal était la proportion de patients présentant une réponse objective liée à l’immunité selon les critères de réponse liée à l’immunité modifiée selon les critères RECIST (Critères d’Evaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides) – RECIST ; pour le mésothéliome pleural – ou RECIST liés à l’immunité version 1.1; pour le mésothéliome péritonéal. L’analyse primaire a été effectuée par intention de traiter, alors que l’analyse d’innocuité incluait les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…). Cet essai est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé.

Du 30 octobre 2015 au 12 octobre 2016, 40 patients atteints de mésothéliome ont été recrutés et ont reçu au moins une dose chacun de tremelimumab et de durvalumab. Les patients ont été suivis sur une durée médiane de 19.2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 13.8-20.5). 11 (28%) patients sur 40 ont présenté une réponse liée à objective liée à l’immunité (toutes étaient des réponses partielles ; confirmées chez 10 patients), avec une durée médiane de réponse de 16.1 mois (IQR 11.5-20.5). 26 (65%) patients ont présenté un contrôle de leur maladie sur le plan de l’immunité et 25 (63%) ont présenté un contrôle de leur maladie. La durée médiane de survie sans progression liée à l’immunité était de 5.7 mois (1.7-9.7), et la durée médiane de survie globale était de 16.6 mois (IQR 13.1-20.1). L’expression du PD-L1 tumoral à la ligne de base n’était pas en corrélation avec la proportion de patients présentant une réponse objective liée à l’immunité ou un contrôle de leur maladie lié à l’immunité, avec une survie sans progression liée à l’immunité, ou avec la survie globale. 30 (75%) patients ont présenté des événements indésirables liés au traitement, tous grades confondus. Les toxicités liées au traitement étaient gérables, en général, et réversibles (…) en fonction du protocole.

La combinaison du tremelimumab et du durvalumab s’est révélée active, avec un bon profil d’innocuité chez les patients atteints de mésothéliome, une exploration plus poussée cette combinaison en matière de thérapie du mésothéliome est à recommander. Luana Calabrò et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 14 mai 2018

Financement : Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori Foundation, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, AstraZeneca, et Istituto Toscano Tumori.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #CBNPC #durvalumab Durvalumab comme traitement de troisième ligne ou postérieur pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (ATLANTIC) : étude ouverte à simple bras de phase 2

Cancer du Poumon Non à Petites Cellules.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Non-small_cell_lung_carcinoma_--_high_mag.jpg

Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire représentent la norme de soins pour le traitement de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, sans aberrations génétiques de la tyrosine kinase EGFR ou de la kinase lymphome anaplastique (ALK) (EGFR-/ALK-), toutefois, le bénéfice clinique chez les patients présentant des mutations EGFR ou des réarrangements ALK (EGFR+/ALK+) reste à démontrer. Nous avons évalué l’effet d’un traitement au durvalumab (anti-PL-L1) chez trois cohortes de patients atteints de CBNPC définis par leur statut EGFR/ALK et l’expression tumorale de PD-L1.

ATLANTIC est un essai ouvert à simple bras de phase 2, réalisé dans 139 centres en Asie, Europe et Amérique du Nord. Les patients éligibles avaient un CBNPC avancé avec une progression de la maladie à la suite d'au moins deux schémas thérapeutiques préalables, incluant une chimiothérapie à base de platine (et d’un inhibiteur des tyrosines kinases si indiqué) ; ils étaient âgés de 18 ans ou plus ; ils présentaient un statut de rendement ECOG de 0 ou 1 (selon les critères de l’OMS) ; et ils avaient en outre des signes de maladie évaluables selon les critères RECIST version 1.1. 

Les critères d’exclusion clé incluaient une nature mixte de la pathologie (histologie présentant à la fois des caractéristiques de cancer du poumon à petites cellules et de CBNPC) ; une exposition préalable à un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ; et tout événement indésirable de grade 3 ou plus touchant au système immunitaire per se survenu lors d’un traitement par agent immunothérapeutique. Les patients de la cohorte 1 étaient atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ avec au moins 25%, ou moins de 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients de la cohorte 2 et 3 étaient atteints d’un CBNPC EGFR-/ALK- ; la cohorte 2 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1, la cohorte 3 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients ont reçu le durvalumab (10 mg/kg) toutes les 2 semaines, par perfusion intraveineuse, sur une période de temps allant jusqu’à 12 mois. Le retraitement était autorisé chez les patients chez qui un bénéfice était observé mais dont la maladie progressait à nouveau après la période de 12 mois. Le critère principal était la proportion de patients avec une expression augmentée de PD-L1 (définie comme présente chez 25% ou plus des cellules tumorales des patients des cohortes 1 et 2, et 90% ou plus des cellules tumorales des patients de la cohorte 3) qui présentaient une réponse objective, évalués par un comité central d’examen indépendant chez les patients qui étaient déclarés évaluables selon les critères RECIST version 1.1. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de durvalumab et chez qui des données post-traitement étaient disponibles. L’essai est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé. (…).

Entre le 25 février 2014 et le 28 décembre 2015, 444 patients ont été recrutés et ont reçu le durvalumab : 111 dans la cohorte 1, 265 dans la cohorte 2, et 68 dans la cohorte 3. Parmi les patients présentant au moins 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1 qui étaient évaluables pour mesure d’une réponse objective par le comité central d’examen indépendant, une réponse objective était obtenue chez 9 (12.2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.7-21.8) patients sur 74 dans la cohorte 1 et 24 (16.4%, 10.8-23.5) patients sur 146 dans la cohorte 2. Dans la cohorte 3, 21 (30.9%, 20.2-43.3) patients sur 68 ont obtenu une réponse objective.

Des événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement sont survenus chez 40 (9%) patients sur 444 dans l’ensemble : six (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 22 (8%) patients sur 265 dans la cohorte 2, et 12 (18%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables liés au traitement les plus communément rencontrés étaient pneumonie (quatre patients [1%]), gamma-glutamyltransférase élevée (quatre [1%]), diarrhée (trois [1%]), réaction liée à la perfusion (trois [1%]), aspartate aminotransférase élevée (deux [<1%]), transaminases élevées (deux [<1%]), vomissements (deux [<1%]), et fatigue (deux [<1%]). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 27 (6%) patients sur 444 en tout : cinq (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 14 (5%) dans la cohorte 2, et huit (12%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables graves les plus communément rencontrés dans l’ensemble étaient pneumonie (cinq patients [1%]), fatigue (trois [1%]), et réaction liée à la perfusion (trois [1%]). (…).

Chez les patients atteints de CBNPC avancé et ayant suivi des traitements lourds au préalable, l’activité clinique et le profil d’innocuité du durvalumab était conforme à celui présenté par d’autres agents anti-PD-1 anti-PDL1. 

Des réponses ont été relevées dans toutes les cohortes ; la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR-/ALK- (cohorte 2 et 3) présentant une réponse au traitement était supérieure à la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ (cohorte 1) présentant une réponse au traitement. L’activité clinique du durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+ avec 25% ou plus des cellules tumorales exprimant PD-L1 s’est révélée encourageante, et une investigation plus poussée sur le durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ est recommandée. Marina Chiara Garassino, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 mars 2018

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #cancerdupoumon #CBNPC #anticorps #PD-L1 #CTLA-4 #durvalumab #tremelimumab Sécurité et activité antitumorale de durvalumab plus tremelimumab dans le cancer du poumon non à petites cellules : étude multicentrique de phase 1b

Source:http://www.planetesante.ch/Mag-sante/Cancer/De-tous-les-cancers-celui-du-poumon-est-le-plus-mortel

Les points de contrôle immunitaire PD-L1 et CTLA-4 inhibent l’activité antitumorale des cellules T. Le traitement combiné constitué de les anticorps anti-PD-L1 durvalumab et anti-CTLA-4 tremelimumab pourrait montrer une activité antitumorale plus importante que chacun des médicaments administré seul. Ainsi, notre but était d’évaluer l’effet de l’administration de durvalumab plus tremelimumab chez des patients atteints de cancer non à petites cellules avancé, squameux ou non squameux.

Nous avons effectué une étude multicentrique ouverte de phase 1b dans cinq centres de cancérologie situés aux États-Unis. Nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, atteint de CBNPC* localement avancé ou métastasé. Nous avons administré aux patients le durvalumab à des doses de 3 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, ou 20 mg/kg toutes les 4 semaines, ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines, et du tremelimumab à des doses de 1 mg/kg, 3 mg/kg, ou 10 mg/kg toutes les 4 semaines pour ce qui est des six premières doses doses, puis toutes les 12 semaines pour ce qui est des trois doses suivantes administrées. Le critère principal d’évaluation de cette étude à méthodologie d’augmentation des doses était la sécurité de l’essai. Les analyses de sécurité étaient basés sur la population de patients traités. La phase d’expansion de doses de l’étude est toujours en cours.

Entre le 28 octobre 2013 et le 1^er avril 2015, 102 patients ont été recrutés dans la phase d’augmentation de dose et reçu un traitement. Au moment de la présente analyse (1^er juin 2015), la durée médiane de suivi était de 18.8 semaines (Intervalle Interquartile [IQR] 11-33). La dose maximale tolérée était dépassée dans la cohorte recevant durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 3 mg/kg, avec deux (30%) patients sur six présentant une toxicité limitant la dose (un cas d’augmentation de grade 3 de l’aspartate aminotransférase et de l’alanine aminotransférase et un cas d’augmentation de grade 4 de la lipase). Les évènements indésirables de grade 3 et de grade 4 liés au traitement étaient diarrhée (11 [11%]), colite (neuf [9%]), et lipase augmentée (huit [8%]). Les évènements indésirables menant à une interruption du traitement sont survenus chez 29 (28%) patients sur 102. Les évènements indésirables graves dus au traitement sont survenus chez 37 (36%) patients sur 102. 22 patients sont décédés au cours de l’étude, et trois décès étaient liés au traitement. Les décès liés au traitement étaient dus à des complications résultant d’une myasthénie grave (durvalumab 10 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 1 mg/kg), épanchement péricardique (durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 1 mg/kg), et trouble neuromusculaire (durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 3mg/kg).

Une preuve d’activité clinique a été notée à la fois chez des patients présentent des tumeurs PD-L1 positives et PD-L1 négatives. Des réponses objectives rapportées par les investigateurs ont été obtenues chez six (23%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 9-44) patients sur 26 dans la cohorte combinée sous tremelimumab 1 mg/kg, comprenant deux (22%, IC 95% 3-60) patients sur les neuf porteurs de tumeurs PD-L1 positives et quatre (29%, IC 95% 8-58) des neuf patients porteurs de tumeurs PD-L1 négatives, incluant ceux des patients sans détermination PD-L1 (quatre [40%, IC 95% 12-74] patients sur dix).

Le durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 1 mg/kg a montré un profil de tolérance gérable, avec une activité antitumorale indépendamment du status PD-L1, et a ainsi été sélectionné à cette dose pour des études de phase 3, qui sont toujours en cours. Prof Scott Antonia, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 5 février 2016

Financement : MedImmune

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ