#thelancetgastroenterologyandhepatology #adénocarcinomegastrique #paclitaxel #ramucirumab Efficacité et tolérance du paclitaxel hebdomadaire avec ou sans ramucirumab comme traitement de deuxième intention dans la prise en charge de l'adénocarcinome gastrique de la jonction gastro-œsophagienne avancé (RAINBOW-Asia) : un essai de phase 3 randomisé, multicentrique, en double aveugle

Anatomie de l'estomac. On distingue notamment le corps de l'estomac [1] et le cardia [6] (ou jonction gastro-oesophagienne).
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Endobrachyoesophage

 

Dans l'étude mondiale de phase 3 RAINBOW, le ramucirumab plus paclitaxel a significativement amélioré la survie globale par rapport au placebo plus paclitaxel chez les patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne (JGE) avancé. RAINBOW-Asia, une étude de transition avec une conception similaire à RAINBOW, visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité du ramucirumab plus paclitaxel pour l'adénocarcinome gastrique avancé ou JGE chez les patients asiatiques, principalement chinois.

RAINBOW-Asia était un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans 32 centres en Chine, en Malaisie, aux Philippines et en Thaïlande. Les patients adultes (≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome gastrique métastatique ou localement avancé, non résécable ou d'un JGE qui ont déjà reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine-platine ont été randomisés avec un système de réponse Web interactif centralisé dans un rapport 2:1 pour recevoir du ramucirumab 8 mg/kg ou un placebo par voie intraveineuse les jours 1 et 15 plus paclitaxel 80 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et de la présence de métastases péritonéales. Les co-critères principaux étaient la survie sans progression et la survie globale. Des analyses d'efficacité ont été effectuées dans la population en intention de traiter, et l'analyse de l'innocuité a inclus des patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. Cet essai (…) est à ce jour achevé.

Entre le 2 mars 2017 et le 30 juin 2020, 440 patients ont été randomisés pour recevoir du ramucirumab plus paclitaxel (n=294) ou un placebo plus paclitaxel (n=146). La survie médiane sans progression était de 4,14 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 3,71–4,30) dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel par rapport à 3,15 mois (2,83–4,14) dans le groupe placebo plus paclitaxel (risque relatif [RR] 0,765, IC 95 % 0,613-0,955, p=0,0184). La survie globale médiane était de 8,71 mois (IC 95 % 7,98-9,49) dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel et de 7,92 mois (6,31-9,10) dans le groupe placebo plus paclitaxel (RR 0,963, IC à 95 % 0,771-1,203, p=0,7426). Les événements indésirables de grade 3 ou pire survenus pendant le traitement les plus fréquents ont été une diminution du nombre de neutrophiles (159 [54 %] des 293 patients dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel vs 56 [39 %] des 145 dans le groupe placebo plus paclitaxel), une diminution du sang blanc numération cellulaire (127 [43%] vs 42 [29 %]), anémie (46 [16%] vs 24 [17%]), hypertension (21 [7%] vs neuf [6%]) et neutropénie fébrile (18 [6%] vs un [<1%]).

Ces résultats, ainsi que les résultats de RAINBOW, soutiennent l'utilisation du ramucirumab plus paclitaxel comme traitement de deuxième intention dans une population à prédominance chinoise présentant un adénocarcinome gastrique avancé ou GEJ. Prof Rui-Hua Xu, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 6 octobre 2021

Financement : Eli Lilly and Company, USA

Source: The Lancet Online / Préparation post: NZ

#thelancetoncology #mésothéliomepleuralmalin #ramucirumab #gemcitabine Gemcitabine avec ou sans ramucirumab en deuxième ligne de traitement du mésothéliome pleural malin (RAMES) : un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo

 

Mésothéliome malin dans le poumon droit - à gauche sur cette image -, vu par tomodensitométrie en coupe coronale. 
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9soth%C3%A9liome

Il existe une justification préclinique pour inhiber l'angiogenèse dans le mésothéliome. Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'anticorps anti-VEGFR-2 ramucirumab associé à la gemcitabine chez des patients atteints de mésothéliome pleural malin prétraité.

RAMES était un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans 26 hôpitaux situés en Italie. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 et un mésothéliome pleural malin prouvé histologiquement progressant pendant ou après le traitement de première intention par pemetrexed plus platine. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 1 000 mg/m² de gemcitabine par voie intraveineuse aux jours 1 et 8 toutes les 3 semaines plus soit un placebo par voie intraveineuse (groupe gemcitabine plus placebo) soit 10 mg/kg de ramucirumab (groupe gemcitabine plus ramucirumab) le jour 1 toutes les 3 semaines, jusqu'à progression tumorale ou toxicité inacceptable. La randomisation centrale a été réalisée selon une méthode d'algorithme de minimisation, associée à un élément aléatoire utilisant les facteurs de stratification suivants : statut de performance ECOG, âge, histologie et temps de progression en première ligne. Le critère d'évaluation principal était la survie globale, mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de décès quelle qu'en soit la cause. Les analyses d'efficacité ont été évaluées chez tous les patients qui avaient été correctement randomisés et qui avaient reçu le traitement qui leur avait été attribué, et les analyses de sécurité ont été évaluées chez tous les patients qui ont reçu au moins une dose de leur traitement assigné.

Entre le 22 décembre 2016 et le 30 juillet 2018, sur les 165 patients inclus, 161 ont été correctement affectés et ont reçu soit de la gemcitabine plus un placebo (n=81) soit de la gemcitabine plus du ramucirumab (n=80). Au verrouillage de la base de données (8 mars 2020), avec un suivi médian de 21,9 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 17,7–28,5), la survie globale était plus longue dans le groupe ramucirumab (HR 0,71, IC à 70 % 0 ·59–0,85 ; p=0,028). La survie globale médiane était de 13,8 mois (IC à 70 % 12,7-14,4) dans le groupe gemcitabine plus ramucirumab et de 7,5 mois (6,9-8,9) dans le groupe gemcitabine plus placebo. Des événements indésirables de grade 3 à 4 liés au traitement ont été rapportés chez 35 (44 %) des 80 patients du groupe gemcitabine plus ramucirumab et 24 (30 %) des 81 patients du groupe gemcitabine plus placebo. Les événements indésirables de grade 3–4 liés au traitement les plus courants étaient la neutropénie (16 [20 %] pour la gemcitabine plus ramucirumab contre dix [12 %] pour la gemcitabine plus le placebo) et l'hypertension (cinq [6 %] contre aucun). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez cinq (6 %) patients du groupe gemcitabine plus ramucirumab et chez quatre (5 %) patients du groupe gemcitabine plus placebo ; le plus fréquent était la thromboembolie (trois [4%] pour gemcitabine plus ramucirumab vs deux [2%] pour gemcitabine plus placebo). Il n'y a eu aucun décès lié au traitement.

Le ramucirumab associé à la gemcitabine a significativement amélioré la survie globale après une chimiothérapie standard de première ligne, avec un profil de sécurité favorable. Cette combinaison pourrait être une nouvelle option dans ce cadre. Carmine Pinto, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2021

Financement : Eli Lilly Italie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancergastrique #trifluridine #tipiracil #ramucirumab Innocuité et activité de trifluridine/tipiracil et ramucirumab pour le traitement du cancer gastrique avancé préalablement traité : étude ouverte à simple bras de phase 2

 

Un ulcère de l'estomac suspect diagnostiqué cancéreux à la biopsie et opéré. Pièce Opératoire.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_de_l%27estomac

Des résultats d’essais précliniques et cliniques sur le cancer colorectal ont montré des effets antitumoraux prometteurs de la co-formulation trifluridine/tipiracil et de l’inhibition du VEGF. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’innocuité et l’activité de la combinaison trifluridine/tipiracil + ramucirumab chez des patients préalablement traités pour un cancer gastrique avancé.

Nous avons réalisé une étude ouverte à simple bras et 2 cohortes de phase 2 dans 8 centres situés au Japon. Nous avons recruté des patients atteints de cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne avancés. La cohorte A incluait des patients ayant préalablement reçu une ligne de chimiothérapie avec ou sans ramucirumab et la cohorte B incluait des patients ayant préalablement reçu de deux à quatre lignes de chimiothérapie, ramucirumab inclus. Les patients ont reçu la combinaison trifluridine / tipiracil (35 mg/m²) deux fois par jour per os les jours 1 à 5 et les jours 8 à 12 de chaque cycle de traitement de 28 jours, avec du ramucirumab (8 mg / kg) aux jours 1 et 15. Le critère principal de l’étude était le taux de patients présentant un état de contrôle de l’évolution de la maladie, évalué par les investigateurs et défini comme la proportion de patients présentant la meilleure réponse globale confirmée, selon les critères RECIST (Evaluation de Réponse dans les Tumeurs Solides) version 1.1. (…). Le présent essai est toujours en cours, le recrutement des patients en est terminé.

Entre le 8 avril et le 11 octobre 2019, 64 patients ont été recrutés et inclus dans les analyses d’innocuité et d’activité, 33 avaient été inclus dans la cohorte A et 31 dans la cohorte B. Dans la cohorte A, le taux de patients présentant un état de contrôle de la maladie était de 85% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 68-95 ; 28 patients sur 33), ce taux était de 77% dans la cohorte B (59-90 ; 24 patients sur 31). Les événements indésirables liés aux traitement les plus fréquemment rencontrés étaient baisse de la numération des neutrophiles (27 [82%] dans la cohorte A et 23 [74%] dans la cohorte B), baisse de la numération des globules blancs (huit [24%] et sept [23%]), et baisse de la numération des plaquettes (huit [24%] et quatre [13%]). Des événements indésirables graves liés aux traitements ont été relevés chez trois patients de la cohorte A (fatigue et baisse de numération des neutrophiles ; perforation du colon ; et neutropénie fébrile, baisse de la numération des plaquettes, et anémie). Aucun patient de la cohorte B n’a présenté d’événement indésirable grave lié au traitement, et aucun décès lié aux traitement n’a été rapporté, ni dans la cohorte A, ni dans la cohorte B.

La combinaison trifluridine/tipiracil + ramucirumab a montré un profil acceptable d’innocuité et d’activité clinique chez les patients atteints d’un cancer gastrique avancé, indépendamment de leur exposition préalable au ramucirumab. Akihito Kawazoe, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 25 janvier 2021

Financement : Taiho Pharmaceutical et Eli Lilly

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #adénomegastrique #ramucirumab #cisplatine #fluoropyrimidine Ramucirumab avec cisplatine et fluoropyrimidine comme traitement de première intention chez des patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, métastasé (RAINFALL) : essai de phase 3 en double-aveugle, randomisé et contrôlé par placebo

Adénocarcinome gastrique
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/euthman/138614039

La signalisation et l’angiogénèse médiées par le VEGF et le VEGF récepteur 2 (VEFGR-2) peuvent contribuer à la pathogénèse et la progression du cancer gastrique. Notre but était d’évaluer si l’addition de ramucirumab, un anticorps monoclonal antagoniste du VEFGR-2, à une chimiothérapie de première ligne, améliore les résultats chez les patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, métastasé.

Pour cet essai de phase 3 en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo effectué dans 126 centres situés dans 20 pays, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne HER2-négatif, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et une fonction adéquate des organes. Les patients éligibles ont été répartis au hasard (1:1) à l’aide d’un système internet de réponse interactive pour recevoir cisplatine (80 mg / m², le premier jour) + capecitabine (1 000 mg / m², deux fois par jour pendant 14 jours), tous les 21 jours, + [soit  ramucirumab (8 mg/ kg) ou le placebo] aux jours 1 et 8, tous les 21 jours. L’administration de 5-Fluorouracyle (perfusion de 800 mg / m² aux jours 1-5) était permise chez les patients dans l’incapacité de prendre la capecitabine. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression évaluée par l’investigateur, analysée en intention de traiter chez les 508 premiers patients. Nous avons effectué une analyse de sensibilité pour ce qui est du critère principal, incluant une analyse centralisée des examens de d'imagerie par tomodensitométrie. La survie globale était définie comme critère secondaire de l’étude. (…).

Entre le 28 janvier 2015 et le 16 septembre 2016, 645 patients étaient répartis au hasard pour recevoir ramucirumab + fluoropyrimidine et cisplatine (n=326) ou placebo + fluoropyrimidine et cisplatine (n=319). La survie sans progression, selon l’évaluation de l’investigateur, était significativement plus longue dans le groupe ramucirumab par rapport au groupe placebo (hazard ratio [HR] 0.753, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.607-0.935, p=0.0106 ; période médiane de survie sans progression 5.7 mois [5.5-6.5] versus 5.4 mois [4.5-5.7]). 

Une analyse de sensibilité basée sur un examen centralisé des images radiologiques par un comité d’experts indépendant n’a pas corroboré la différence évaluée par l’investigateur en termes de période de survie sans progression (HR 0.961, IC 95% 0.768-1.203, p=0.74): de fait, il n’y a pas eu de différence en termes de survie globale entre les groupes (0.962, 0.801-1.156, p=0.6757 ; médiane de survie globale 11.2 mois [9.9-11.9] dans le groupe ramucirumab versus 10.7 mois [9.5-11.9] dans le groupe placebo). 

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément relevés étaient neutropénie (85 [26%] patients sur 323 dans le groupe ramucirumab versus 85 [27%] patients sur 315 dans le groupe placebo), anémie (39 [12%] versus 44 [14%]), et hypertension (32 [10%] versus 5 [2%]). 

L’incidence des événements indésirables graves, quelqu’en soit le grade, était de 160 (50%) patients atteints sur 323 dans le groupe ramucirumab et de 149 (47%) patients atteints sur 315 dans le groupe placebo. Les événements indésirables graves les plus communément relevés étaient vomissement (14 [4%] dans le groupe ramucirumab versus 21 [7%] dans le groupe placebo) et diarrhée (11 [3%] versus 19 [6%]). Sept décès ont été dénombrés dans chaque groupe, soit pendant la période d’administration du traitement à l’étude, ou soit dans les 30 jours après interruption du traitement à l’étude, conséquents à des événements indésirables liés au traitement. (…).

Bien que l’analyse principale de survie sans progression était statistiquement significative, ce résultat n’était pas confirmé par l’analyse de sensibilité de survie sans progression réalisée par un comité d’experts indépendant ; ledit résultat n’ayant pas amélioré la survie globale. Par conséquent, l’addition de ramucirumab au traitement [cisplatine + chimiothérapie fluoropyrimidine n’est pas à recommander comme traitement de première ligne pour cette population de patients. Charles S Fuchs, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1er février 2019

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancergastrique #trifluridine #tipiracil Trifluridine/tipiracil versus placebo chez des patients préalablement lourdement traités pour un cancer gastrique métastasé (TAGS) : essai de phase 3 randomisé, en double-aveugle, contrôlé par placebo

Adénocarcinome gastrique.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gastric_adenocarcinoma.jpg

Il a été montré, lors d’une étude de phase 2 effectuée au Japon chez des patients ayant déjà reçu un traitement contre un cancer gastrique avancé, que la combinaison trifluridine/tipiracil est active et bien tolérée. Nous avons poursuivi des investigations afin de déterminer si le traitement était efficace en comparaison du placebo sur une population globale.

TAGS était un essai de phase 3 randomisé, en double – aveugle, contrôlé par placebo effectué dans 110 hôpitaux universitaires situés dans 17 pays. Les patients étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints d’une adénocarcinome gastrique non résécable histologiquement confirmé [|(adénocarcinome de la jonction gastroesophagienne) selon la définition du Comité de Stadification du Cancer des États-Unis d’Amérique (7^ème édition)], qui avaient suivi au moins deux traitements de chimiothérapie et qui présentaient une évolution de leur pathologie certifiée par examen radiologique; étaient éligibles pour inclusion. 

Les patients étaient répartis au hasard (2:1) par randomisation dynamique réalisée par le truchement d’un système centralisé de réponse vocale interactive, pour recevoir soit trifluridine/tipiracil (35 mg/m² deux fois par jour au cours des jours 1-5 et 8-12 tous les 28 jours) en sus des meilleurs soins de soutien ou le placebo en sus des meilleurs soins de soutien. Les patients étaient répartis dans les groupes par le personnel de chacun des sites où l’étude a été réalisée. La randomisation était stratifiée par région (Japon versus reste du monde), score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), et traitement préalable au ramucirumab (oui versus non). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la survie globale. L’efficacité était évaluée sur la population en-intention-de-traiter et l’innocuité chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement à l’étude. (…). Cet essai, y compris le suivi de tous les patients, est achevé.

Entre le 24 février 2016 et le 5 janvier 2018, 507 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire, 337 dans le groupe recevant le trifluridine/tipiracil et 170 dans le groupe placebo. La médiane de survie globale était de 5.7 mois (Intervalle de Confiance  [IC] 95% 4.8-6.2) dans le groupe trifluridine/tipiracil et de 3.6 mois (3.1-4.1) dans le groupe placebo (hazard ratio 0.69 [IC 95% 0.56-0.85] ; valeur de p test unilatéral = 0.00029, valeur de p test bilatéral = 0.00058). 

Des événements indésirables de grade 3 ou plus sont survenus chez 267 (80%) patients dans le groupe trifluridine/tipiracil et chez 97 (58%) dans le groupe placebo. Les événements indésirables de grade 3 ou plus survenant le plus fréquemment étaient neutropénie (n=114 [34%]) et anémie (n=64 [19%]) dans le groupe trifluridine/tipiracil et douleur abdominale (n=15 [9%] et détérioration générale de la santé (n=15 [9%]) dans le groupe placebo. Des événements indésirables graves sont également survenus chez 143 (43%) patients du groupe trifluridine/tipiracil et 70 (42%) dans le groupe placebo. Un décès lié au traitement en tant que tel a été rapporté dans chacun des groupes (…). 

Le trifluridine/tipiracil a amélioré la survie globale en comparaison du placebo et a bien été toléré dans cette population de patients atteints de cancer gastrique avancé, ayant déjà reçu des traitements lourds pour leur pathologie. Le trifluridine/tipiracil pourrait représenter une nouvelle option de traitement chez ces patients, aux besoins médicaux encore insatisfaits Kohei Shitara, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 octobre 2018

Financement : Taiho Oncology et Taiho Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancet #carcinomeurothélial #ramucirumab #docetaxel #platine [Ramucirumab + docetaxel] versus [placebo + docetaxel] chez des patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastasé après thérapie à base de platine (RANGE) : essai randomisé de phase 3, en double aveugle

Carcinome Urothélial de la Prostate (...).
Source iconographique et légendaire:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Urothelial_carcinoma_in_prostate_-_2_--_intermed_mag.jpg

Peu de traitements au mécanisme d’action distinct sont disponibles pour des patients atteints de carcinome urothélial avancé ou métastasé ayant progressé après thérapie à base de platine. Nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité d’un traitement avec docetaxel + soit [ramucirumab - un anticorps monoclonal entièrement humanisé ciblant le domaine extracellulaire du VEGF récepteur 2 (VEGFR2)] - ou [placebo] dans cette population de patients.

Nous avons effectué un essai randomisé de phase 3, en double aveugle, menés chez des patients atteints de carcinome urothélial avancé ou métastasé, et dont la pathologie avait progressé au cours ou à la suite d’une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été recrutés dans 124 sites situés dans 23 pays. Le traitement précédent, composé d’un inhibiteur de point de contrôle immunitaire était permis. Les patients étaient randomisés (1:1) à l’aide d’un système interactif de réponse par internet pour recevoir le docetaxel 75 mg/m² par voie intraveineuse + [soit ramucirumab 10 mg/kg par voie intraveineuse ou le placebo] au jour 1 de chaque cycle de 21 jours, jusqu’à progression de la maladie ou sortie d’étude argumentée selon les critères en vigueur. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression, analysé sur la population en intention de traiter constituée des 437 premiers patients randomisés. (…).

Entre Juillet 2015 et Avril 2017, 530 patients étaient tirés au sort pour recevoir soit le traitement [ramucirumab + docetaxel] (n=263) ou [le placebo + docetaxel] (n=267). La survie sans progression était significativement prolongée chez les patients recevant [ramucirumab + docetaxel] (n=263) versus [placebo + docetaxel] (durée médiane sans progression : 4.07 mois [Intervalle de Confiance -IC-95% 2.96-4.47] versus 2.76 mois [2.60-2.96] ; hazard ratio [HR] 0.757, IC 95% 0.607-0.943 ; p=0.0118). L’analyse effectuée à l’aveugle par un laboratoire central s’est révélée en correspondance avec ces résultats. Une réponse objective était obtenue chez 53 (24.5%, IC 95% 18.8-30.3) patients sur les 216 recevant le ramucirumab et chez 31 (14.0%, 9.4-18.6) patients sur 221 recevant le placebo. Les événements indésirables concomitants aux traitements les plus fréquemment rapportés -indépendamment de leur cause et que qu' en soit le degré de gravité - dans chaque groupe de traitement étaient fatigue, alopécie, diarrhée, diminution de l’appétit, et nausée. Ces événements sont principalement survenus à des degrés de gravité 1 ou 2. La fréquence des événements indésirables de degré de gravité 3 ou plus était similaire chez les patients recevant le ramucirumab en comparaison de ceux recevant le placebo (156 patients [60%] sur 258 versus 163 patients [62%] sur 265 ont présenté un événement indésirable), sans occurrence d’effets toxiques. 63 (24%) patients sur les 258 recevant le ramucirumab versus 54 [20%] sur les 265 recevant le placebo ont présenté un événement indésirable grave dont l’occurrence était liée au traitement selon l’investigateur. 38 (15%) des 258 patients sous ramucirumab et 43 (16%) des 265 patients sous placebo sont décédés au cours du traitement ou dans les 30 jours suivant son interruption, parmi lesquels huit (3%) et cinq (2%) décès respectivement ont été reliés au traitement par l’investigateur. La septicémie était l’événement indésirable menant au décès le plus communément rencontré sous traitement (quatre [2%] versus aucun [0%]). Un événement à issue fatale était une septicémie neutropénique rapportée chez un patient recevant le ramucirumab.

Pour autant que nous sachions, le cocktail [ramucirumab + docetaxel] est le premier schéma thérapeutique dans une étude de phase 3 montrant une survie sans progression supérieure en comparaison de la chimiothérapie, observée chez des patients atteints de carcinome urothélial avancé réfractaire au platine. Ces données valident l’inhibition de la signalisation VEGFR2 comme une option nouvelle de traitement thérapeutique chez les patients atteints de cancer urothélial. Prof Daniel P Petrylak, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2017

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #carcinomehépatocellulaire #ramucirumab #sorafenib Ramucirumab versus placebo comme traitement de deuxième ligne suivant un traitement de première intention avec sorafenib (REACH) chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé : essai de phase 3 multicentrique randomisé en double – aveugle

Source: http://slideplayer.fr/slide/466496/

L’angiogénèse médiée par le VEGF et le VEGF récepteur 2  contribue à la pathogénèse du carcinome hépatocellulaire. Le ramucirumab est un anticorps monoclonal recombinant de classe IgG1et un antagoniste du VEGF récepteur 2. Notre but était d’évaluer la sécurité et l’efficacité du ramucirumab dans le carcinome hépatocellulaire avancé suivant une thérapie de première ligne avec sorafenib.

Dans cet essai  de phase 3 multicentrique randomisé en double-aveugle et contrôlé par placebo, des patients ont été recrutés dans 154 centres situés dans 27 pays. Les patients éligibles, âgés de 18 ans et plus, étaient atteints de carcinome hépatocellulaire de stade C ou de stade B [selon la classification de la clinique pour le cancer du foie de Barcelone (BCLC)] réfractaire ou ne pouvant être traité par thérapie locorégionale ; présentaient une maladie de Child - Pugh de grade A, un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 avaient précédemment reçu du sorafenib (interrompu du fait d’une progression de l’intolérance), et présentaient des profils hématologiques et biochimiques adéquats.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir ramucirumab par voie intraveineuse (8 mg/kg) ou le placebo toutes les deux semaines et les meilleurs soins d’appoint jusqu’à progression de la maladie, toxicité intolérable, ou décès. La randomisation a été stratifiée par région géographique et cause de la maladie hépatique, à l’aide de la méthode par permutation de blocs. Ni le personnel médical, ni les investigateurs, ni le sponsor n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal évalué était la survie globale dans la population en intention de traiter. (…).

Entre le 4 novembre 2010 et le 18 avril 2013, 565 patients ont été recrutés ; 283 patients ont reçu le ramucirumab et 282 ont reçu le placebo. La médiane de survie globale était de 9.2 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 8.0-10.6) versus 7.6 mois (6.0-9.3) pour le groupe placebo (HR 0.87 [IC 95% 0.72-1.05] ; p=0.14). Les événements indésirables de grade 3 ou plus survenant chez plus de 5% des patients étaient ascite (13 [5%] sur 277 patients recevant le ramucirumab versus 11 [4%] sur 276 patients recevant le placebo), hypertension (34 [12%] versus dix [4%]), élévation des taux d’aspartate aminotransférase (15 [5%] versus 23 [8%]), thrombocytopénie (13 [5%] versus une [<1%]), hyperbilirubinémie (trois [1%] versus 13 [5%]), et élévation des taux de bilirubine dans le sang (cinq [2%] versus 14 [5%]). L’événement indésirable dû au traitement (≥1%) les plus fréquemment rapportés de quelque grade que ce soit ou de grade 3 ou plus était néoplasme malin en progression.

Le traitement de seconde ligne avec ramucirumab n’a pas amélioré la survie globale de manière significative par rapport au placebo, chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé. Aucun paramètre relevant de l’évaluation de la sécurité de l’essai n’a été noté chez les patients éligibles, ainsi, le profil de sécurité est resté gérable.  Dr Andrew X Zhu, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2015

Financement : Eli Lilly and Co

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Ramucirumab + paclitaxel versus placebo + paclitaxel chez des patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou d’adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne (RAINBOW) : étude de phase 3 en double aveugle, randomisée

Vue, par microscopie électronique à balayage, de bactéries Helicobacter pylori sur la paroi d'un estomac humain. (...) Les cancers de l'estomac, ou cancers gastriques, sont, dans 90% des cas, des adénocarcinomes. (...). L'infection de l'estomac par la bactérie Helicobacter pylori est le facteur de risque majeur pour le développement du cancer gastrique. (...).
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2013/03/15/20073-cancers-lestomac-causes-par-bacterie

Le récepteur au facteur de de croissance de l’endothélium vasculaire 2 (VEGFR-2) joue un rôle dans la pathogénèse et la progression du cancer gastrique. Nous avons étudié si le ramucirumab, anticorps monoclonal antagoniste du VEGFR-2, en combinaison avec le paclitaxel, pouvait augmenter la survie chez des patients précédemment traités pour un cancer gastrique avancé, en comparaison du placebo + paclitaxel.

Cette étude randomisée de phase 3, en double aveugle et contrôlée par placebo, a été réalisée dans 170 centres situés dans 27 pays d’Amérique du Nord, d’Amérique du Sud, d’Asie et d’Australie. Les patients, âgés de 18 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne avancé, avec progression de la maladie dans les 4 mois suivant l’initiation d’une chimiothérapie de première intention (platine + fluoropyrimidine avec ou sans anthracycline), ont été répartis aléatoire à l’aide d’un système vocal ou internet interactif sous ratio 1:1 pour recevoir ramucirumab 8 mg/kg ou le placebo par voie intraveineuse aux jours 1 et 15, + paclitaxel 80 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15 sur un cycle de 28 jours. Une randomisation par bocs permutés, stratifiée par région géographique, temps écoulé de progression de la maladie sous thérapie de première intention, et mesurabilité de la maladie, a été appliquée. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie globale. L’analyse d’efficacité a été établie sur population en intention de traiter, et l’analyse d’innocuité a inclus tous les patients ayant reçu au moins un traitement avec le médicament à l’étude. Cette étude (…) est maintenant achevée ; les patients encore sous traitement sont en phase d’extension d’étude.

Entre le 23 décembre 2010 et le 23 septembre 2012, 665 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir les traitements – [330 à ramucirumab + paclitaxel] et [335 au placebo + paclitaxel]. La survie globale était significativement plus longue dans le groupe ramucirumab + paclitaxel que dans le groupe placebo + paclitaxel (durée médiane de survie de 9.6 mois [Intervalle de Confiance -IC-95% 8.5-10.8] versus 7.4 mois [IC 95% 6.3-8.4], hazard ratio 0.807 [IC 95% 0.678-0.962] ; p=0.017). Les évènements indésirables de grade 3 ou plus sont survenus chez plus de 5% des patients du groupe ramucirumab + paclitaxel versus groupe placebo + paclitaxel, et incluaient neutropénie (133 [41%] sur 327 versus 62 [19%] sur 329), leucopénie (57 [17%] versus 22 [7%]), hypertension (46 [14%] versus huit [2%], fatigue (39 [12%] versus 18 [5%]), anémie (30 [9%] versus 34 [10%]), douleur abdominale (20 [6%] versus 11 [3%]). L’incidence des neutropénies fébriles de grade 3 ou plus était faible dans les deux groupes (dix [3%] versus huit [2%]).

La combinaison ramucirumab + paclitaxel (1) a augmenté de manière significative la survie globale en comparaison de placebo + paclitaxel ; (1) devrait donc être considéré comme le nouveau traitement de référence de seconde intention chez les patients atteints de cancer gastrique avancé. Prof Hansjochen Wilke MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 septembre 2014

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Ramucirumab en monothérapie sur adénocarcinomes gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne avancés et préalablement traités (REGARD): un essai international de phase 3, randomisé, multicentrique et contrôlé par placebo

A. Adénocarcinome du tiers inférieur de l'oesophage, développé sur endo-brachy-oesophage après chimiothérapie néo-adjuvante. Il persiste cette ulcération de 3 cm grand axe. Après inclusion en totalité de cette ulcération, seuls quelques amas adénocarcinomateux ont été mis en évidence. B. Adénocarcinome du cardia mesurant 4,5 cm après chimiothérapie néo-adjuvante. Une dizaine de prélèvements ont été réalisés sur cette lésion. La réponse tumorale histologique était minime. In Annales de Pathologie, Volume 31, Issue 6, December 2011, Pages 419 - 426
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649811004536

Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), la signalisation soumise à médiation par le récepteur-2 au VEGF (VEGFR-2), ainsi que l’angiogénèse, peuvent contribuer à la pathogénèse et la progression du cancer gastrique. Notre but était d’évaluer si le ramucirumab, un anticorps monoclonal antagoniste du VEGFR-2, pouvait prolonger la survie des patients atteints d’un cancer gastrique avancé.

Nous avons entrepris un essai international de phase 3 randomisé, en double – aveugle et contrôlé par placebo, entre le 6 octobre 2009 et le 26 janvier 2012, dans 119 centres situés dans 29 pays d’Amérique du Nord, d’Amérique Centrale, d’Amérique du Sud, d’Europe, d’Asie, d’Australie et d’Afrique. Les patients, âgés de 24 à 87 ans, atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, en progression après un traitement de chimiothérapie de première intention à base de platine ou de fluoropyrimidine, ont été répartis de manière aléatoire (2:1) par le truchement d’un système interactif de réponse vocale, pour recevoir les meilleurs soins possibles + [ramucirumab 8 mg/kg ou placebo par voie intraveineuse une fois toutes les deux semaines]. Ni le sponsor, ni les participants, ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation de l’étude. Le critère principal mesuré était la survie globale. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

355 patients ont été répartis dans les groupes pour recevoir ramucirumab (n=238) ou placebo (n=117). La survie médiane globale était de 5,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 2,3 – 9,9) chez les patients du groupe ramucirumab et de 3,8 mois chez les patients du groupe placebo (hazard ratio [HR] 0,776 ; Intervalle de Confiance [IC] 0,603 – 0,998 ; p=0,047). Le bénéfice de survie obtenu avec ramucirumab est resté inchangé après ajustement pour prise en compte des facteurs de pronostics (HR d’analyse multivariée 0,774 ; 0,605 – 0,991 ; p=0,042). Les taux d’hypertension étaient plus élevés dans le groupe ramucirumab que dans le groupe placebo (38 [16%] versus neuf [8%]), alors que les taux des autres événements indésirables étaient similaires pour la plupart entre les groupes (223 [94%] versus 101 [88%]). Cinq (2%) décès dans le groupe ramucirumab et deux (2%) dans le groupe placebo ont été considérés comme reliés au médicament à l’étude.

Le ramucirumab est le premier traitement biologique administré en monothérapie montrant des bénéfices sur la survie des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne en progression après une chimiothérapie de première ligne préalable. Nos résultats valident la signalisation VEGFR-2 comme cible thérapeutique importante dans le cancer gastrique avancé. Dr  Prof Charles S Fuchs MD et al, dans The Lancet, publication en ligne avant–première, 3 octobre 2013

Financement : ImClone Systems

 Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ