#thelancetoncology #cancercolorectal #HER2 #trastuzumabderexuctecan Trastuzumab deruxtecan (DS 8201) chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé exprimant HER2 (DESTINY CRC01): étude de phase 2 multicentrique, ouverte

Deux types de cancers colorectaux
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_colorectal#/media/

Une amplification de HER2 a été identifiée chez 2 à 3% des patients atteints d'un cancer colorectal, bien qu'il n'existe actuellement aucun traitement approuvé ciblant HER2 pour le traitement du cancer colorectal. Notre but était d’étudier l'activité antitumorale et l'innocuité du trastuzumab deruxtecan (un conjugué anticorps-médicament d'anticorps anti-HER2 humanisé avec des charges utiles d'inhibiteur de la topoisomérase I) chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant HER2.

DESTINY-CRC01 est une étude ouverte de phase 2 qui a recruté des patients dans 25 cliniques et hôpitaux en Italie, au Japon, en Espagne, au Royaume-Uni et aux États-Unis. Les patients éligibles avaient un cancer colorectal métastatique exprimant HER2 confirmé centralement qui avait progressé sous au moins deux lignes de traitements précédents (thérapies ciblées HER2 autres que le trastuzumab deruxtecan autorisées), étaient âgés de 18 ans ou plus (âge ≥ 20 ans au Japon), présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et étaient atteints par des tumeurs de type sauvage RAS et BRAF^V600E. Les patients ont été recrutés dans l'une des trois cohortes selon le niveau d'expression de HER2: cohorte A (HER2-positive, immunohistochimie [IHC] 3+ ou IHC2 + et hybridation in-situ [ISH] - positive), cohorte B (IHC2 + et ISH-négative), ou cohorte C (IHC1 +). Les patients ont reçu 6,4 mg / kg de trastuzumab deruxtecan par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, survenue d’événements indésirables inacceptables, retrait du consentement ou décès. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective confirmé dans la cohorte A par un examen effectué par un comité d’experts indépendant d’évaluation de la réponse sur l'ensemble d'analyse intégral ; et l'innocuité a été évaluée dans l'ensemble d'analyse de l'innocuité. L'ensemble d'analyse intégral et l'ensemble d'analyse de l’innocuité incluaient tous les patients ayant reçu une ou plusieurs doses de trastuzumab deruxtecan.

Entre le 23 février 2018 et le 3 juillet 2019, 78 patients ont été recrutés dans l'étude (53 dans la cohorte A, sept dans la cohorte B et 18 dans la cohorte C) ; tous reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Pour les 53 (68%) patients atteints de tumeurs HER2-positives (cohorte A), une réponse objective confirmée a été rapportée chez 24 (45 3%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 31.6–59.6) d’entre eux, après une période médiane de suivi de 27.1 semaines (Intervalle Interquartile [IQR] 19.3 – 40.1). Les événements indésirables de grade 3 ou plus, survenus pendant le traitement chez au moins 10% de tous les participants étaient diminution du nombre de neutrophiles (17 [22%] sur 78) et anémie (11 [14%]). Cinq patients (6%) ont présenté une pneumopathie interstitielle ou une pneumonie (deux de grade 2; un de grade 3; deux de grade 5, les seuls décès liés au traitement ayant été relevés).

Le trastuzumab deruxtecan a montré une activité prometteuse et durable dans le cancer colorectal métastatique HER2-positif réfractaire au traitement standard, avec un profil d'innocuité conforme à celui rapporté dans les essais précédents sur le trastuzumab deruxtecan. La pneumopathie interstitielle et la pneumopathie sont des risques importants nécessitant une surveillance attentive et une intervention rapide. Salvatore Siena, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 mai 2021

Financement : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncology #carcinome #trastuzumabderuxtecan #activitéantitumorale Innocuité, pharmacocinétique, et activité antitumorale du trastuzumab deruxtecan (DS-8201), un conjugué d’anticorps-médicament ciblant HER2, chez des patients atteints de tumeurs du sein et de l’estomac ou de tumeurs oeso-gastriques à un stade avancé : étude d’augmentation de dose phase 1

Carcinome à cellules squameuses de l'oesophage.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Esophageal_squamous_cell_carcinoma_-_a1_--_high_mag.jpg

Les conjugués d’anticorps-médicament apparaissent comme une stratégie efficace dans la thérapie du cancer, et combinent la capacité des anticorps monoclonaux à cibler spécifiquement les cellules tumorales avec des médicaments à forte capacité destructrice mais dont les doses utiles sont trop toxiques pour une administration par voie systémique. Le trastuzumab deruxtecan (appelé également DS-8201) est un conjugué d’anticorps-médicament composé d’un anticorps humanisé contre HER2, un groupe clivable par un enzyme, et un inhibiteur puissant de la topoisomérase I. Nous avons évalué son innocuité et sa tolérance chez des patients atteints de tumeurs du sein et de l’estomac ou de tumeurs oeso-gastriques avancées.

C’était un essai ouvert d’augmentation de dose de phase I effectué dans deux sites d’études au Japon. Les patients éligibles avaient âgés d’au moins 20 ans, atteints de carcinomes du sein, de l’estomac, ou de la jonction oeso-gastrique réfractaires aux thérapies standard, abstraction faite de leur statut HER2. Les participants ont reçu des doses initiales de trastuzumab deruxtecan par voie intraveineuse, s’échelonnant de 0.8 à 8.0 mg/kg, les toxicités doses-limitantes étant évaluées sur un cycle de 21 jours. Par la suite, les réductions de doses administrées étaient mises en place selon les besoins et les patients recevaient leur médicament une fois toutes les 3 semaines jusqu’à ce qu’ils ressentent des effets toxiques intolérables ou jusqu'à ce que leur maladie progresse. Les critères principaux de l’étude incluaient l’identification de l’innocuité et de la dose maximale tolérable ou de la dose recommandable pour application en étude de phase 2 ; l'analyse était effectuée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Cette étude d’augmentation de dose représente la première partie d’une étude, dont la deuxième phase dite d’expansion est en cours et en recrutement de patients à partir du 8 juillet 2017, au Japon et aux États-Unis d’Amérique. (…).

Entre le 28 août 2015 et le 26 août 2016, 24 patients ont été recrutés et ont reçu le trastuzumab deruxtecan (n=3 pour chaque dose de 0.8, 1.6, 3.2, et 8.0 mg/kg ; n=6 pour chacune des doses de 5.4 et 6.4 mg/kg). Jusqu’à la date de clôture de la base de données en date du 1^er février 2017, aucun effet toxique limitant la dose, effet toxique cardiovasculaire notoire, ou de décès, n’est survenu. Un patient a été retiré de l’analyse d’activité du fait d’une insuffisance de lésions cibles pour analyse. Les événements indésirables de grade 3 les plus courants étaient diminution des lymphocytes (n=3) et des neutrophiles (n=2) ; une anémie de grade 4 a par ailleurs été rapportée par un patient. Dans l’ensemble, sur 23 patients évaluables incluant six patients présentant des tumeurs à faible expression de HER2, dix patients ont obtenu une réponse objective (43%, Intervalle de Confiance [IC] 23.2-65.5). Le contrôle de la maladie était réalisé chez 21 patients (91% ; IC 95% 72.0-98.9) sur 23. La période médiane de suivi était de 6.7 mois (Intervalle Interquartile - IQR - 4.4-10.2), avec neuf réponses (90%) sur dix obtenues à des doses de 5.4 mg/kg ou plus.

La dose maximale tolérable de trastuzumab deruxtecan n’a pas été atteinte. Dans cette petite étude de population, dont les sujets ont déjà reçu de la chimiothérapie intensive, le trastuzumab deruxtecan a montré une activité antitumorale, même chez des patients dont les tumeurs n’exprimaient HER2 que faiblement. Sur la base de l’innocuité et de l’activité observées ici, la dose à recommander pour essai de phase 2 est de 5.4 ou 6.4 mg/kg. Dr Toshihiko Doi, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 octobre 2017

Financement : Daiichi Sankyo Co, Ltd.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ