#thelancetoncology #adénocarcinomegastrique #trastuzumabemtansine #taxane Trastuzumab emtansine versus taxane pour administration en cas d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne localement avancé ou métastasé préalablement traité (GATSBY) : étude de phase 2/3 internationale, randomisée, ouverte, adaptative

Adénocarcinome de l'estomac. Il s'agit d'un cas présenté par une femme de 40 ans se plaignant de violentes douleurs abdominales. L'examen par endoscopie a révélé un ulcère très suspect. La biopsie a révélé des cellules adénocarcinomateuses infiltrantes. (...)/
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Stomach_cancer#/media/File:Adenocarcinoma_of_the_stomach.jpg

Bien que le trastuzumab + chimiothérapie représente le traitement standard de première intention du cancer gastrique HER2-positif, il n’existe pas de traitement de référence de deuxième ligne. Dans le cadre de l’étude GATSBY, nous avons examiné l’efficacité et la tolérance du trastuzumab emtansine chez des patients ayant préalablement reçu un traitement pour un cancer gastrique avancé HER2-positif (cancer gastrique non résécable, localement avancé, ou métastasé, adénocarcinome de la jonction gastroesophagienne).

Il s’agit ici de l’analyse finale de GATSBY, une étude de phase 2/3 randomisée, ouverte, adaptative, effectuée dans 107 centres (situés dans 28 pays dans le monde). Les patients éligibles étaient atteints de cancer gastrique avancé HER2-positif, progressant ou qui avait progressé au cours du traitement de première intention. A l’étape 1 de cet essai, les patients étaient répartis de manière aléatoire dans les  groupes de traitements (2:2:1) pour recevoir trastuzumab emtansine (3.6 mg/kg toutes les 3 semaines ou 2.4 mg/kg chaque semaine), ou une taxane au choix du médecin investigateur (docetaxel 75 mg/m² par voie intraveineuse ou paclitaxel 80 mg/m² par voie intraveineuse chaque semaine). A l’étape 2 de cet essai, les patients étaient répartis de manière aléatoire dans les groupes de traitements (2:1) pour recevoir une dose sélectionnée par le comité indépendant de collecte des données (CICD) de trastuzumab emstansine (2.4 mg/kg chaque semaine) ou une taxane (selon le même schéma que celui indiqué ci-dessus). Nous avons utilisé une méthode de randomisation par blocs, stratifiée par région du monde, précédente thérapie ciblée HER2, et précédente gastrectomie. Le critère principal de l’étude (survie globale) était évalué sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 3 septembre 2012 et le 14 octobre 2013, 70 patients ont été assignés au groupe recevant trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg toutes les 3 semaines, 75 au groupe recevant trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine, et 37 au groupe recevant une taxane ; au cours de la première étape de cet essai. A l’analyse intermédiaire planifiée à l’avance, le CICD a sélectionné la dose de 2.4 mg/kg de trastuzumab emtansine chaque semaine comme la dose à appliquer au cours de la deuxième partie de l’essai. En date du 9 février 2015, 153 patients supplémentaires ont été assignés au groupe recevant 2.4 mg/kg de trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine et 80 autres patients ont été assignés au groupe recevant une taxane. 

A la clôture des données, la période médiane de suivi était de 17.5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 12.1-23.0) pour le groupe trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg et de 15.4 mois (9.2-18.1) dans le groupe taxane. 

La médiane de survie globale s’est établie à 7.9 mois (IC 95% 6.7-9.5) dans le groupe sous trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine et 8.6 mois (7.1-11.2) sous traitement par taxane (hazard ratio 1.15, IC 95% 0.87-1.51, valeur unilatérale de p=0.86). 

Le groupe de patients sous trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg a présenté une moindre incidence d’événements indésirables de grade 3 ou plus (134 [60%] patients sur 224 traités avec trastuzumab emtansine versus 78 [70%] patients sur les 111 traités avec une taxane) ; et une probabilité similaire d’occurrence d’événement indésirable menant à un décès (huit [4%] versus 4 [4%]), d’événements indésirables graves (65 [29%] versus 31 [28%]) par rapport au groupe de patients sous taxane. Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents sous trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg étaient anémie, (59 [26%]) et thrombocytopénie (25 (11%)] ; les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents sous taxane étaient neutropénie (43 [39%]) et anémie (20 [18%]).

Les événéments indésirables graves les plus fréquents étaient anémie (huit [4%]), hémorragie du tractus intestinal supérieur (huit [4%]), pneumonie (sept [3%]), hémorragie gastrique (six [3%]), et hémorragie gastrointestinale (cinq [2%]) dans le groupe trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine en comparaison de pneumonie (quatre [4%]), neutropénie fébrile (quatre [4%]), anémie (trois [3%]), et neutropénie (trois [3%]) dans le groupe taxane.

Le trastuzumab emtansine n’était pas supérieur au taxane chez les patients atteints de cancer gastrique HER2-positif avancé. Il y reste donc un besoin non satisfait dans ce groupe de patients chez qui les options thérapeutiques restent limitées. Peter C Thuss-Patience MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 mars 2017

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerduseinmétastatique #fluoropyrimidines #taxanes #S-1 #fluorouracile Taxanes versus S-1 comme chimiothérapie de première intention dans le traitement du cancer du sein métastatique (SELECT BC) : essai de non-infériorité de phase 3 randomisé en ouvert

Prolifération osseuse anormale et exubérante dans une métastase osseuse, mise en évidence par un marquage par les tétracyclines. Le colorant fluorescent jaune - vert se dépose là où du tissu néoformé est en train d'apparaître, le tissu osseux ancien est en vert. microscopie optique en fluorescence, grossissement original x100.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/cancer-du-sein-une-nouvelle-piste-pour-lutter-contre-les-metastases

Les fluoropyrimidines administrées per os sont utilisées comme traitement de première intention du cancer du sein métastatique afin d’éviter des effets indésirables graves, bien que les éléments de preuve d’efficacité manquent à ce jour. Notre but était ainsi d’établir si S-1* est non inférieur aux taxanes dans ce contexte.

Nous avons effectué un essai de non infériorité de phase 3 en ouvert dans 154 hôpitaux situés au Japon. Nous avons recruté des sujets atteints de cancer du sein métastatique HER2-négatif, et qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie pour traitement de maladie à un stade avancé, et qui étaient résistantes aux traitements endocriniens. Les patientes ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir des taxanes (docetaxel 60-75 mg/m² à des intervalles de 3-4 semaines ; paclitaxel 80-100 mg/m² hebdomadaire pendant 3-4 semaines ; ou paclitaxel 175 mg/m² à des intervalles de 3-4 semaines) ou  S-1* (40-60 mg deux fois par jour pendant 28 jours consécutifs, suivi d’une pause de 14 jours). La randomisation a été effectuée de manière centralisée à l’aide d’une méthode de minimisation, avec stratification par institution, statut de métastatisation du foie, statut des récepteurs à oestrogènes et progestérone, précédent traitement avec taxanes ou fluorouracile, et période de temps écoulée entre  chirurgie et récidive. Le critère principal d’évaluation était la survie globale, avec marge de non-infériorité préspécifiée de 1.333 pour ce qui est du hazard ratio (HR). L’analyse principale d’efficacité a été effectuée sur l’ensemble d’analyse de population dans son intégralité, qui était constitué de l’ensemble des patientes ayant pris au moins médicament à l’étude et qui pouvaient présenter toutes leurs données patients après randomisation. (…).

Entre le 27 octobre 2006 et le 30 juillet 2010, nous avons recruté 618 patientes (309 assignées au traitement par taxane ; et 309 assignés au traitement par S-1). L’ensemble d’analyse intégral était constitué de 286 patientes pour le groupe taxane, et de 306 patients pour le groupe S-1. La médiane de de survie était de 35.0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 31.1-39.0) dans le groupe S-1 et de 37.2 mois dans le groupe taxane (HR 1.05 [IC 95% 0.86-1.27] ; P_{non infériorité}=0.015). Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément rencontrés étaient neutropénie (20 [7%] patients sur 307 dans le groupe S-1 versus neuf [3%] patients sur 290  dans le groupe taxane), fatigue (dix [3%] versus 12 [4%]), et œdème (un [<1%] versus 12 [4%]). Les décès liés aux traitements ont été rapportés chez deux patients du groupe taxane.

S-1 n’est pas inférieur aux taxanes pour ce qui est de la survie globale et lorsqu’employé comme traitement de première intention du cancer du sein métastatique. S-1 devait ainsi être considéré comme une nouvelle option de traitement comme chimiothérapie de première intention chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique HER2-négatif. Tsutomu Takashima MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 novembre 2015

*S-1: cocktail tegafur/gimeracil/oteracil

Financement :  Comprehensive Support Project for Oncology Research of the Public Health Research Foundation, Japan; Taiho.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Nanoparticule de paclitaxel liée à l’albumine comme traitement de deuxième intention du carcinome urothélial métastatique : une étude multicentrique de phase 2 à groupe unique

Récidive d'un carcinome urothélial de la vessie de stade initial T2 G2, traité par résection endoscopique.  Une scanographie de suivi montre un épaississement de la paroi latéro-vésicale gauche fortement suspect de récidive. La première tomographie par émission de positons couplée à la scanographie (TEP/TDM) au 18F-FDG réalisée sans préparation particulière ne permet pas de se prononcer quant à la présence ou non de récidive tumorale. (A).
L'administration de furosémide (40 mg iv) et une hydratation intraveineuse permettent d'obtenir une diminution suffisante de l'activité urinaire et de visualiser clairement la récidive tumorale (flèche rouge). (B).
La TEP réalisée après la chimiothérapie montre une absence de captation de 18F-FDG en faveur d'une réponse
complète. (C). In Cancer Radiothérapie Volume 15, Issue 4, July 2011, Pages 307 - 315
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1278321811000497

Il n’existe pas de traitement standard pour les patients atteints de cancer urothélial réfractaire au platine. Les taxanes et la vinflunine sont communément utilisés, mais la réponse obtenue s’élève à moins de 20%, sans aucun bénéfice pour ce qui est de la survie. Dans la présente étude de phase 2, nous avons étudié l’efficacité et la tolérance de l’administration d’un médicament en développement composé d’une nanoparticule de paclitaxel liée à l’albumine [nab-paclitaxel] dans le cancer utothélial réfractaire au platine.

Nous avons effectué une étude ouverte  à deux niveaux, à groupe unique, dans cinq centres situés au Canada. Nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, atteints d’un cancer urothélial métastatique confirmé par histologie, évaluable et localement avancé ; dont la progression était décrite sur le cours de 12 mois de traitements reçu, dont un à base de platine. Les patients ont reçu le nab-paclitaxel à raison de 260 mg/m² par voie intraveineuse, tous les trois mois ; le traitement a été poursuivi, jusqu’à progression de la maladie ou occurrence d’effets toxiques non – supportables. Le critère principal de mesure était la réponse objective de la tumeur au traitement, définie par une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) selon les critères RESIST (version 1.0), qui comprennent uniquement une mesure unidimensionnelle (plus grand diamètre) des tumeurs solides.  La réponse tumorale et la sécurité de l’essai ont été étudiées chez tous les patients qui avaient reçu au moins un cycle de nab-paclitaxel. (…).

Nous avons recruté 48 patients entre le 16 octobre 2008 et 23 juin 2010. Les patients ont reçu un nombre médian de six cycles (éventail allant de 1 à 15 cycles). 47 patients ont pu être évalués ; un (2,1%) patient a montré une CR et 12 (25,5%) ont montré des PRs, résultant en une réponse globale de 27,7% (Intervalle de Confiance – IC – 95% 17,3-44,4). Les événements indésirables les plus fréquemment relevés, indépendamment de leur grade, étaient fatigue (38 sur 48 ; 79%), douleur (37 sur 48 ; 77%), alopécie (34 sur 48 ; 71%), et neuropathie (30 sur 48 ; 62%). 

Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment relevés étaient douleur (11 sur 48 ; 23%), fatigue (cinq sur 48 ; 10%), hypertension (trois sur 48 ; 6%), neuropathie (trois sur 48, 6%), et raideurs articulaires ou douleur (deux sur 48 ; 4%).

Le nab-paclitaxel a été bien toléré sur cette population de patients, atteints d’un cancer urothélial avancé prétraité ; avec une réponse tumorale encourageante. Ces résultats justifient clairement la mise en œuvre d’études complémentaires sur le nab-paclitaxel comme traitement de deuxième ligne du cancer urothélial. Dr Yoo-Joung Ko MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 22 May 2013

Financement: Abraxis Bioscience, Celegene

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Traitement adjuvant à base de docetaxel, doxorubicine, et cyclophosphamide dans le cancer du sein avec atteinte ganglionnaire : 10 années de suivi de l’essai randomisé de phase 3 BCIRG 001

Cancer du sein avec atteinte ganglionnaire. L'irradiation des aires ganglionnaires sus et sous-claviculaires se fait par un faisceau direct de photons (inclinaison de l'angle + / - 10 à 15° afin d'épargner la moëlle épinière). In Cancer Radiothérapie  Volume 14, Supplement 1, November 2010, Pages S136-S146
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1278321810700172

Nous avons comparé la chimiothérapie standard à base d’anthracycline avec la chimiothérapie combinée anthracycline-taxane chez des femmes atteintes d’un cancer du sein avec atteinte ganglionnaire opérable. Nous en rapportons ici le compte rendu final, 10 années d’analyse de suivi de survie dans récidive, de survie globale, et de sécurité à long terme.

BCIRG 001 était un essai multicentrique ouvert de phase 3, dans lequel 1491 patientes âgées de 18-70 ans atteintes d’un cancer du sein en phase précoce, avec atteinte ganglionnaire, et montrant un score de Karnofsky ≥ 80%, ont été désignées de manière aléatoire pour être soumises soit à un traitement adjuvant comprenant docetaxel, doxorubine et cyclophosphamide (TAC), soit à un traitement adjuvant comprenant fluorouracile, doxorubicine,  et cyclophosphamide (FAC) toutes les 3 semaines, sur 6 cycles. La randomisation a été stratifiée selon l’institution de provenance des patientes et le nombre de ganglions lymphatiques axillaires atteints par patiente (de un à trois versus quatre ou plus). La survie sans récidive était le paramètre principal mesuré, défini par l’intervalle de temps écoulé entre la randomisation et la rechute du cancer du sein, la déclaration d’un second cancer primaire, ou la mort – abstraction faite de l’évènement survenant en premier -. Les analyses d’efficacité étaient basées sur le principe de l’évaluation sur population en intention de traiter. (…).

Le recrutement des patients s’est échelonné entre le 11 juin 1997 et le 3 juin 1999 ; 745 patientes ont été désignées pour recevoir le traitement TAC et 746 patientes pour recevoir le traitement FAC.  Après un suivi d’une durée médiane de 124 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 90-126), la survie sans récidive était de 62% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 58-65) pour les patientes appartenant au groupe TAC et 55% (51-59) pour les patientes appartenant au groupe FAC (hazard ratio [HR] 0,80 ; IC 95% 0,68-0,93 ; valeur de p du test logarithmique par rangs [p log rang] = 0,0043). La survie globale à 10 ans était de 76% (IC 95% 72-79) pour les patients du groupe TAC et de 69% (65-72) pour les patients du groupe FAC (HR 0,74 ; 0,61-0,90 ; p log rang = 0,0020). Le traitement TAC a amélioré la survie sans récidive en comparaison du traitement FAC, abstraction faite des status ganglionnaire, des récepteurs hormonaux, HER2 ; bien  que les différences ne fussent pas toutes significatives dans les analyses de sous-groupes.  Des insuffisances cardiaques de grade 3-4 ont été relevées chez 36 (3%) patientes du groupe TAC et chez 17 (2%) patientes du groupe FAC. Une diminution significative de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (définie comme une diminution relative de 20% ou plus par rapport à la ligne de base) a été observée chez 58 (17%) patientes recevant le traitement TAC et chez 41 (15%) patientes recevant le traitement FAC. Six patientes sous traitement TAC et trois patientes sous traitement FAC ont développé une leucémie ou une myélodysplasie.

Nos résultats fournissent l’évidence que le résultat thérapeutique initial observé à 5 ans de suivi de patientes sous traitement adjuvant à base de docetaxel, est maintenu à 10 ans. Cependant, un pourcentage important de patientes ont montré une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, probablement due à la thérapie à base d’anthracycline, justifiant la mise en  place d’études nouvelles dans le futur.   Prof John R Mackey MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 12 December 2012, in press

Financement: Sanofi

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ