#thelancet #dystrophiemusculairededuchenne #glucocorticoïdes Effets à long terme des glucocorticoïdes sur les fonctions, la qualité de vie et la survie chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne : étude prospective de cohorte

Histopathologie du muscle gastrocnémien d'un patient décédé de la Dystrophie Musculaire de Duchenne. Le remplacement des cellules musculaires par des cellules adipeuses est très visible. PD-USGov-HHS-CDC, 1972
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Duchenne-muscular-dystrophy.jpg

Un traitement à base de glucocorticoïdes est recommandé comme norme de soins dans la Dystrophie Musculaire de Duchenne ; cependant, peu d’études rendent compte des bénéfices à long terme de ce traitement. Nous avons examiné les effets à long terme des glucocorticoïdes sur les étapes de la progression de la maladie au cours de la vie, ainsi que sur la survie des patients atteints de Dystrophie Musculaire de Duchenne.

Pour cette étude prospective de cohorte, nous avons recruté des patients de sexe masculin âgés de 2-28 ans, atteints de Dystrophie Musculaire de Duchenne dans 20 centres situés dans neuf pays. Les patients ont été suivis sur une période de 10 années au maximum. Nous avons comparé aucun traitement aux glucocorticoïdes ou une durée cumulée de traitement de moins de 1 mois versus un traitement sur une période de 1 année ou plus pour ce qui est de la progression de neuf maladies et paramètres de mobilité du significatifs sur le plan clinique, et de progression de la maladie au niveau des membres supérieurs. Nous avons utilisé les analyses de Kaplan-Meier pour comparer les groupes de traitements aux glucocorticoïdes pour ce qui est d’un temps supérieur à 5 secondes ou plus ou d’un temps supérieur à 10 secondes ou plus pour se mettre en position debout depuis une position couchée, pour ce qui est de la perte de capacité à se mettre debout depuis la position couchée, de la montée d’un escalier de escalier marches, de la capacité à faire se mouvoir un membre au-dessus de la tête, la fonction main vers bouche et la fonction manuelle. Le risque de décès était aussi évalué.

440 patients ont été recrutés au cours de deux périodes de recrutement (2006-2009 et 2012-2016). Les temps de progression de tous les événements évalués étaient significativement plus élevé chez les patients traités avec les glucocorticoïdes sur une durée d’une année ou plus que chez les patients traités avec les glucocorticoïdes sur une durée de moins d’un mois ou qui n’avaient pas reçu de traitement aux glucocorticoïdes (valeur de p au test de Mantel-Haenzel : p<0.0001).

Un traitement aux glucocorticoïdes sur une durée d’un an ou plus était associé à une augmentation de l’âge médian de perte de mobilité de 2.1-2.7 ans et de perte de capacité du membre supérieur (évaluation en trois étapes) de 2.8-8.0 ans en comparaison d’un traitement effectué sur moins d’un mois. Le Deflazacort était associé à une augmentation de l’âge médian de perte de capacité, (…) en comparaison d’un traitement à la prednisone ou à la prednisolone (valeur de p au test de Mantel-Haenzel : p<0.012). 45 patients sont décédés au cours des 10 années de suivi. 39 (87%) de ces décès était attribuables à des causes liées à la Dystrophie Musculaire de Duchenne chez les patients dont la durée de prise de glucocorticoïdes était connue. 28 (9%) décès sont survenus chez 311 patients traités avec des glucocorticoïdes sur une durée d’une année ou plus en comparaison des 11 (19%) décès relevés chez 58 patients sans historique de prise de glucocorticoïdes (Odds Ratio 0.47, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.22-1.00 ; p=0.0501).

Chez des patients atteints de Dystrophie Musculaire de Duchenne, un traitement aux glucocorticoïdes est associé à un risque réduit de perte de mobilité sur le plan clinique et de progression de la maladie au niveau des membres supérieurs au cours de la vie. Prof Craig McDonald, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 22 novembre 2017

Financement :  US Department of Education/National Institute on Disability and Rehabilitation Research; US Department of Defense; National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases; and Parent Project Muscular Dystrophy.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #artéritegigantocellulaire #tocilizumab #prednisolone Tocilizumab pour l’induction et le maintien de la rémission dans les cas d’artérite giganto-cellulaire : étude de phase 2, randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo

Source: http://titan.medhyg.ch/mh/formation/art/31732.html

L’artérite giganto-cellulaire est une maladie auto-immune des artères de moyenne et de grande dimensions, affectant principalement les personnes âgées de plus de 50 ans. Les glucocorticoïdes représentent la référence absolue en matière de traitement à l’heure actuelle ; ils permettent de contrôler les complications vasculaires sévères, mais ce traitement est associé à une morbidité et une mortalité importantes. Le tocilizumab, un anticorps monoclonal humanisé contre le récepteur à l’interleukine-6, est associé à une induction rapide et un maintien de la rémission chez les patients atteints d’artérite giganto-cellulaire. Notre but était donc d’étudier l’efficacité et l’innocuité du tocilizumab à l’occasion du premier essai clinique effectué chez des patients atteints d’artérite giganto-cellulaire nouvellement déclarée ou récidivante.

Dans cet essai monocentrique de phase 2, randomisé en double-aveugle et contrôlé par placebo, nous avons  recruté des patients âgés de 50 ans et plus, soignés à l’Hôpital Universitaire de Berne (Suisse), qui satisfaisaient aux critères de l’American College of Rheumatology pour l’artérite giganto-cellulaire. Les patients atteints d’une pathologie nouvellement déclarée ou récidivante ont été répartis de manière aléatoire (2:1) pour recevoir le tocilizumab (8mg/kg) ou le placebo par voie intraveineuse. 13 perfusions ont été données à 4 semaines d’intervalle jusqu’à la semaine 52. Les deux groupes ont également reçu de la prednisolone, à une dose initiale de 1 mg/kg par jour et diminuée progressivement jusqu’à 0 mg selon un schéma standard de réduction de dose défini dans le protocole de l’étude. La répartition des patients dans les différents groupes de traitement a été effectuée à l’aide d’un dispositif informatique centralisé de randomisation par blocs permutés de trois, effectuée à l’aveugle par le dispositif de randomisation centralisé généré par les unités d’essais cliniques. Le résultat principal de l’étude était la proportion de patients obtenant une rémission complète à une dose de prednisolone de 0.1 mg/kg par jour à la semaine 12. Toutes les analyses ont été effectuées sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 3 mars 2012 et le 9 septembre 2014, 20 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le tocilizumab et la prednisolone, et 10 patients pour recevoir le placebo et le glucocorticoïde ; 16 (80%) et sept (70%) patients, respectivement, ont présenté une artérite giganto-cellulaire nouvellement déclarée. 17 (85%) sujets sur les 20 patients du groupe tocilizumab et quatre (40%) des dix patients du groupe placebo ont obtenu une rémission complète à la semaine 12 (différence des risques 45%, Intervalle de confiance -IC- 95% 11-79 ; p=0.0301). La survie sans récidive était obtenue chez 17 (85%) patients dans le groupe tocilizumab et chez deux (20%) patients du groupe placebo à la semaine 52 (différence des risques 65%, IC 95% 36-94 ; p=0.0010). La différence moyenne de temps de survie avant l’interruption des corticoïdes était de 12 semaines en faveur du tocilizumab (IC 95% 7-17 ; p<0.0001), correspondant à une dose cumulée de prednisolone de 43 mg/kg dans le groupe tocilizumab versus 110 mg / kg dans le groupe placebo (p=0.0005) après 52 semaines. Sept (35%) patients du groupe tocilizumab et cinq (50%) patients du groupe placebo ont présenté des évènements indésirables graves.

Nos résultats montrent, pour la première fois dans un contexte d’essai clinique, l’efficacité du tocilizumab dans l’induction et le maintien d’une rémission chez des patients atteints d’artérite giganto-cellulaire. Prof Peter M Villiger, MD, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 mars 2016

Financement : Roche, Université de Berne

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Administration de docetaxel 1 fois en 2 semaines versus 1 fois en 3 semaines dans le traitement d’un cancer de la prostate à un stade avancé résistant à la castration : un essai randomisé de phase 3

Schémas d'indication des différents stades de développement d'un cancer prostatique.  In Cahiers de l'Infirmière, Masson (4ème édition).
Source: http://www.urinaire.com/Le-cancer-de-la-prostate.html

Le docetaxel, administré une fois en 3 semaines est le traitement standard du cancer de la prostate à un stade avancé, résistant à la castration. Nous avons émis l’hypothèse que l'administration de docetaxel à raison d’une fois en deux semaines serait mieux tolérée que l'administration à raison d’une fois en trois semaines, chez des patients atteints de cancer de la prostate à un stade avancé résistant à la castration. Nous avons effectué une étude prospective, multicentrique, randomisée de phase 3, afin de comparer efficacité et sécurité des deux différents protocoles d’administration.

Les patients éligibles étaient atteints de cancer de la prostate à un stade avancé (présence de métastases, taux de PSA > 10,0 ng/mL, indice de performance OMS situé entre 0 et 2), n’avaient pas subi de chimiothérapie préalable (estramustine excepté), avaient subi une castration chirurgicale ou chimique, et étaient référencés dans un centre de traitement en Finlande, Irlande ou Suède. Le recrutement et le traitement de ces patients ont eu lieu entre le 1^er mars 2004 et le 31 mai 2009. La randomisation a été réalisée au niveau des centres et stratifiée en fonction du centre d’origine et de l’indice de performance OMS (score de 0-1 versus 2). Les patients ont été soumis à l’administration de 75 mg/m² de docetaxel par voie intraveineuse au jour 1 d’un cycle de trois semaines, ou de 50 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 et 15 d’un cycle de 4 semaines. Tous les patients ont reçu de la prednisolone per os à raison de 10 mg / jour. Le paramètre principal d’évaluation de l’essai était le temps t écoulé jusqu’à échec du traitement (TET). Nous avons analysé sur population per protocole les données obtenues lors de cet essai. (…).

177 patients ont été placés de manière aléatoire dans le groupe recevant le docetaxel une fois en deux semaines, et 184 patients dans le groupe recevant le docetaxel une fois en trois semaines. 170 patients du groupe recevant le médicament à l’étude une fois en deux semaines et 176 recevant le médicament à l’étude une fois en trois semaines ont été inclus dans l’analyse. Une administration bi-hebdomadaire de docetaxel était associée à un TET significativement plus élevé que sous administration tri-hebdomaire de docetaxel (5,6 mois, Intervalle de Confiance [IC] 95% 5,0-6,2 versus 4,9 mois ; 4,5-5,4 ; « hazard ratio » 1,3 ; IC 95% 1,1-1,6 ; p=0,014). Les évènements indésirables de grade 3-4 ont été plus fréquents chez les patients du groupe "3 semaines" que chez les patients du groupe "2 semaines";  incluant notamment neutropénies (93 [53%] versus 61 [36%]), leucopénies (51 [29%] versus 22 [13%]), neutropénies fébriles (25 [14%] versus 6 [4%]). Les infections neutropéniques ont été plus fréquentes chez les patients recevant le docetaxel une fois toutes les trois semaines (43 [24%] versus 11 [6%], p=0,002]).

L’administration de docetaxel une fois toutes les deux semaines semble être bien tolérée chez les patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration et pourrait donc représenter une option utile lorsque l’administration d’une dose unique de médicament ne semble pas être tolérée. Prof Pirkko-Liisa Kellokumpu-Lehtinen MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 4 January 2013

Financement: Sanofi

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ  

Acétate d'abitérone pour le traitement du cancer métastatique résistant à la castration: analyse globale finale de survie de l'étude de phase 3 COU-AA-30 randomisée, en double aveugle, et contrôlée par placebo

Cancer de la prostate (Nicolae Ghinea / Inserm)
Source:  http://www.rfi.fr/emission/20110128-1-chercheurs-s-adressaient-grand-public 

L’acétate d’abitérone a globalement amélioré la survie de patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, comme le montre une analyse intermédiaire planifiée à l’avance de l’étude de phase 3 en double – aveugle contrôlée par placebo COU-AA-301. Ici, nous présentons l’analyse finale de l’étude transversale acétate d’abitérone contre placebo (après 775 des 797 évènements de décès préspécifiés).

Entre le 8 mai 2008 et le 28 juillet 2009, 1195 patients ont été recrutés, dans 147 sites situés dans 13 pays différents. Les patients étaient éligibles s’ils étaient atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, progressant après traitement au docetaxel. Les patients ont été stratifiés selon le niveau de base du performance status – selon le Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), la douleur la plus instense ressentie au cours des dernières 24h selon l’échelle du brief pain inventory, le nombre des chimiothérapies suivies au préalable, et le type de progression de la maladie. Les patients ont été répartis au hasard (ratio 2 :1) pour recevoir soit de l’acétate d’abitérone (1000 mg, une fois par jour per os) + prednisolone (5 mg, deux fois par jour per os) ; soit placebo + prednisolone, à l’aide de la méthode de permutation de blocs effectuée par système internet de réponse intéractive. Le paramètre principal mesuré était la survie globale, analysée sur la population en intention de traiter (…).

Sur les 1195 patients éligibles, 797 ont été répartis au hasard pour recevoir l’acétate d’abitérone + prédnisolone (groupe abitérone) et 398 pour recevoir le placebo + prednisolone (groupe placebo). Après un suivi médian de 20,2 mois (IQR 18,4-22,1), la médiane de survie globale du groupe albitérone était plus longue que celle du le groupe placebo (15,8 mois [95% IC 14,8-17,0] versus 11,2 mois [10,4-13,1] ; « hazard ratio » [HR] 0,74, IC 95% 0,64-0,86 ; p<0,0001). Le temps médian avant progression de la PSA (8,5 mois, IC 95% 8,3-11,1 ; dans le groupe abitérone versus 6,6 mois, 5,6-8,3 ; dans le groupe placebo ; HR 0,63 ; 0,52-0,78 ; p<0,0001) ; la survie sans progression de la maladie évaluée par radiologie (5,6 mois ; 5,6-6,5 ; versus 3,6 mois ; 2,9-5,5 ; HR 0,66 ; 0,58-0,76 ; p<0,0001) ; et la proportion de patients montrant une réponse PSA (235 [29,5%]des 797 patients versus 22 [5,5%] des 398 ; p<0,0001) ont tous été améliorés dans le groupe abitérone comparé au groupe placebo. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communs étaient fatigue (72 [9%] des 791 patients dans le groupe abitérone versus 41 [10%] des 394 dans le groupe placebo), anémie (62 [8%] versus 32 [8%]), douleurs dans le dos (56[7%] versus 40 [10%]) ; et douleurs osseuses (51 [6%] versus 31 [8%]).

L’analyse finale confirme que l’acétate d’abitérone prolonge significativement la survie globale des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, ayant progressé après traitement au docetaxel. Aucun évènement de sécurité n’a été identifié au cours du suivi intensifié. Prof Dr Karim Fizazi et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 18 September 2012, in press

Financement : Janssen Recherche & Développement

Source : www.thelancet.com / Traduction et adaptation : NZ

Efficacité d'un traitement immunoglobuline plus prednisolone pour la prévention des maladies coronariennes dans des cas sévères de maladie de Kawasaki (étude RAISE): un essai randomisé, ouvert et à critère à l'insu

Aspect de la langue dans la maladie de Kawasaki. La maladie de Kawasaki, ou syndrome lympho-cutanéo-muqueux, est une vascularite fébrile infantile touchant les artères de moyen et petit calibre d'origine immunologique. (...). C'est une maladie émergente en Europe. Source inconographique et légendaire: http://fr.wikipedia.org/wiki/Maladie_de_Kawasaki

Des évidences indiquent que la thérapie par corticostéroïdes peut apporter des bénéfices dans le traitement de la maladie de Kawasaki, à un stade sévère. Nous avons étudié si l'adjonction de prednisolone aux immunoglobulines administrées par voie intraveineuse plus aspirine, pouvait diminuer les incidences de maladie coronarienne chez les patients atteints de la maladie de Kawasaki à un stade sévère.

Nous avons entrepris une étude multicentrique, prospective, randomisée, ouverte et à critère à l'insu, dans 74 hôpitaux au Japon, entre le 29 septembre 2008 et le 2 décembre 2010. Des patients, atteints de la maladie de Kawasaki à un stade sévère, ont été répartis au hasard par méthode de minimisation, pour recevoir:

• des immunoglobulines par voie intraveineuse (2g/kg pour 24 h et aspirine 30 mg/kg par jour) [1], ou
• immunoglobulines par voie intraveineuse + prednisolone {le même protocole d'administration d'immunoglobulines que dans le groupe "immunoglobulines" ci dessus ([1]), plus prednisolone 2 mg/kg par jour, sur 15 jours(...)} [2]

Les patients, comme les médecins avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de mesure était l'incidence de maladie coronarienne pendant toute la période de l'étude. L'analyse a été effectuée sur population en intention de traiter.

Nous avons assigné de manière aléatoire 125 patients au groupe immunoglobulines par voie intraveineuse plus prednisolone [2]; et 123 patients au groupe immunoglobulines par voie intraveineuse [1]. L'incidence de maladie coronarienne était significativement plus basse dans le groupe immunoglobulines + prednisolone [2] que dans le groupe immunogobulines [1] pendant la période de l'étude (4 patients [3%] versus 28 patients [23%]; p<0,0001). La survenue d'évènements indésirables graves était similaire dans les deux groupes: deux patients montraient un cholestérol total élevé et un patient une neutropénie dans le groupe immunoglobulines + prednisolone [2]; un patient montrait un cholestérol total élevé et un patient un thrombus non-occlusif, dans le groupe immunogobulines par voie intraveineuse [1].

L'adjonction de prédnisolone à un protocole standard d'administration d'immunoglobulines améliore les résultats pour ce qui est de l'incidence de maladie coronarienne chez les patients atteints de la maladie de Kawasaki à un stade sévère, au Japon. D'autres études relatives au traitement primaire de cette maladie, à effectuer sur des populations constituées de personnes d'orignes ethniques diverses est recommandée. Dr Tohru Kobayashi MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 8 March 2012