#TrendsInEndocrinologyAndMetabolism #cancer #lipoprotéines Composants de Haute Densité des Lipoprotéines et leur Fonctionnalité dans le Cancer : Etat de l’Art

Les cellules cancéreuses nécessitent un surplus de cholestérol pour conserver des niveaux élevés de prolifération. Ce cholestérol en excès est fourni à la fois par l'intermédiaire d’une régulation à la hausse de la biosynthèse de cholestérol, les voies de captation du LDL-Cholestérol (LDL-C), l’inhibition du catabolisme du cholestétrol, et l’exportation du cholestérol associée aux lipoprotéines. Ainsi, le contrôle de la baisse du cholestérol sous médiation des niveaux de récepteurs X du foie est sous régulation de l’induction de l’expression de des transporteurs à ATP-binding cassette (ABC) (ABCA1 et ABCA2), de la dégradation des récepteurs des lipoprotéines à faible densité (LDLR), et aussi de l’apoptose caspase-dépendante; peut se faisant causer la prolifération cellulaire, l’inhibition, et la stimulation de l’apoptose chez les cellules tumorales. De plus, l’activation de LXR supprime la prolifération des cellules cancéreuses en déstabilisant les voies de signalisation clé comme celle du facteur de croissance épidermique (EGFR), par la régulation négative de la signalisation de la survie de la protéine kinase B (Akt) et l’induction de l’apoptose des cellules cancéreuses. 

Le cancer est la deuxième cause principale de décès dans les pays occidentaux ; ainsi, il représente un problème de santé publique important. 

Alors qu’il est bien reconnu que le régime alimentaire, l’obésité, et le tabagisme sont des facteurs de risque de cancer, le rôle des bas niveaux de cholestérol HDL (HDL-C) est moins bien connu. Des évidences conflictuelles suggèrent que les niveaux de HDL-C sériques pourraient être positivement ou négativement associées à l’incidence de cancer et de la mortalité qui en résulte. L’argument en faveur de telles associations, disparates en apparence, est mû par la multitude des fonctions assurées par les lipoprotéines de haute densité (HDL) qui ont toutes un impact sur la biologie de la cellule cancéreuse. Le but de cette revue de littérature est de fournir une vue d’ensemble complète de la diaphonie entre les HDLs et le cancer, en se concentrant plus particulièrement sur les mécanismes moléculaires sous-jacents de cette association. Shiva Ganjali, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 22 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #LDLcholestérol #evolocumab Efficacité clinique et innocuité dans le cadre de l’atteinte de très faibles niveaux de concentration en LDL-cholestérol obtenus à l’aide de l’inhibiteur PCSK9 evolocumab : analyse secondaire préspécifiée de l’essai FOURIER

Verre de vin rouge. Les personnes consommant des quantités modérées d'alcool diminuent leur risque de maladie cardiovasculaire.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/French_paradox

Le LDL-cholestérol est un facteur de risque cardiovasculaire reconnu. La question de savoir jusqu’à quel point chacun doit ou peut diminuer ce facteur de risque est toujours d’actualité. Notre but était d’explorer le lien existant entre des concentrations en LDL-cholestérol en baisse progressive obtenues en 4 semaines et l’efficacité clinique et l’innocuité dans l’essai FOURIER effectué avec l’evolocumab, un anticorps monoclonal dirigé contre la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9).  

Dans cette analyse secondaire préspécifiée de 25 982 patients participant à l’essai randomisé FOURIER, la relation entre la concentration en LDL-cholestérol atteinte à 4 semaines et les issues cardiovasculaires qui en résultent (le critère principal étant la résultante combinée de la mort cardiovasculaire, de l’infarctus du myocarde, des AVC, de la revascularisation coronaire, ou de l’angine instable ; le critère d’évaluation secondaire clé étant la résultante combinée de la mort cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde, ou des AVC) ainsi que dix événements préspécifiés relatifs à l’innocuité étaient examinés sur une période médiane de suivi de 2.2 ans. Nous avons utilisé le modèle d’analyse multivarié pour ajuster les facteurs associés aux concentrations en LDL-cholestérol obtenues, en fonction de la ligne de base. (…).

Entre le 8 février 2013, et le 5 juin 2015, 27 564 patients ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes de traitements de l’essai FOURIER. 1 025 (4%) patients n’ont pas pu fournir de mesure de leur LDL-cholestérol à 4 semaines et 557 (2%) présentaient déjà un événement notable ou l’un des 10 événements d’innocuité préspécifiés avant la visite médicale de la semaine 4. Des 25 982 patients restant (94% de la population soumise à randomisation), 13 013 ont été placés sous évolocumab et 12 969 sous placebo. 2 669 (10%) des 25 982 patients ont obtenu des concentrations en LDL-cholestérol situées entre 0.5 et moins de 1.3 mmol/L, 3 444 (13%) patients ont obtenu des concentrations situées entre 1.3 et moins de 1.8 mmol/L, 7 471 (29%) patients ont obtenu des concentrations situées entre 1.8 et moins de 2.6 mmol/L, et 4 395 (17%) patients ont obtenu des concentrations en LDL-cholestérol de 2.6 mmol/L ou plus. Une relation uniforme hautement significative a été notée entre une concentration faible en LDL-cholestérol et un risque réduit de présenter des éléments de critères primaires et secondaires s’étendant au plus bas du premier percentile de la distribution (concentrations en LDL-cholestérol inférieures à 0.2 mmol/L ; p=0.0012 pour le critère principal, p=0.0001 pour le critère secondaire). Inversement, aucune association significative n’a été observée entre la concentration atteinte en LDL-cholestérol et les résultats d’innocuité, pour aucun des événements indésirables graves et pour aucun des neuf autres événements d’innocuité préspécifiés.

Une relation uniforme a été observée, entre les concentrations atteintes en LDL-cholestérol et les résultats cardiovasculaires principaux jusqu’à des concentrations en LDL-cholestérol inférieures à 0.2 mmol/L. Inversement, aucun problème d’innocuité n’a été relevé avec de très faibles concentrations en LDL-cholestérol sur une période médiane de 2.2 ans. Ces données soutiennent toute action visant à faire baisser les niveaux de LDL-cholestérol chez des patients atteints de maladie cardiovasculaire bien en deçà des recommandations actuelles. Dr Robert P Giugliano, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 28 août 2017

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancetdiabetesandendocrinology #lipoprotéinea #variantsgénétiques #LPA #maladiecardiaquecoronarienne Relations entre concentrations en lipoprotéine (a), variants génétiques de LPA, et risque de mortalité chez des patients avec maladie cardiaque coronarienne patente: association moléculaire et génétique

Pontage aortocoronarien, simple, double, triple, ou quadruple respectivement. (Chirurgie cardiaque).
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Blausen_0152_CABG_All.png

Les concentrations plasmatiques en lipoprotéine(a) [Lp(a)] sont associées à un risque cardiovasculaire, dans la population générale. En revanche, les valeurs prédictives de mortalité des concentrations en Lp (a) et des variants génétiques du gène LPA restent à élucider.

Nous avons obtenu des données auprès des 3313 patients atteints de maladie cardiaque coronarienne confirmée inclus dans l’étude Risque et Santé Cardiovasculaire -Étude LUCIC- [Risk and Cardiovascular Health (LUCIC) study]. Nous avons testé les associations des tertiles de concentrations en lipoprotéine(a) dans le plasma et de deux polymorphismes du nucléotide simple ([SNPs] rs10455872 et rs3798220) avec les mortalités toutes causes confondues et la mortalité cardiovasculaire à l’aide d’une analyse de régression de Cox et avec la gravité de la maladie à l’aide d’une de modèles linéaires généralisés, avec ou sans ajustement pour l’âge, le sexe, le diagnostic de diabète, la pression artérielle systolique, l’IMC, le statut tabagique, l’estimation du taux de filtration glomérulaire, des concentrations en LDL-cholestérol, et de l'événtuel recours à un traitement hypolipémiant. Les résultats des concentrations plasmatiques en lipoprotéine (a) étaient validés par cinq études indépendantes impliquant 10 195 patients atteints de maladie cardiaque coronarienne confirmée. Les résultats relatifs aux associations génétiques étaient répliqués par analyse collaborative à grande échelle dans le consortium GENIUS-CHD, comprenant 106 353 patients atteints de maladie cardiaque coronarienne confirmée et 19 332 décès dans 22 études ou cohortes.

La médiane de durée de suivi était de 9.9 ans. Le niveau de gravité de la maladie cardiaque coronarienne était associée aux concentrations plasmatiques en lipoprotéine (a) du tertile le plus élevé (Hazard Ratio ajusté [HR] 1.44, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.14-1.83) et la présence de l’un ou l’autres des SNP de LPA (1.88, 1.40-2.53). 

Aucune association n'était trouvée concernant la mortalité toutes causes confondues [ni pour ce qui est du tertile le plus élevé de concentration plasmatique en lipoprotéine (a) (0.95, 0.81-1.11), ni pour ce qui est de la présence de l'un ou l'autre des SNPs, ou de la mortalité cardiovasculaire (0.99, 0.81-1.2 et 1.13, 0.90-1.14 respectivement)] ni dans l'étude LURIC, ni dans les études de validation.

Chez les patients atteints de maladie cardiaque coronarienne, les concentrations en lipoprotéine (a) et les variants génétiques n’ont pas montré d’association avec la mortalité. Nous formulons la conclusion que ces variables ne représentent pas des facteurs de risque dont la mesure est utile à l’établissement du taux de mortalité faisant suite une maladie cardiaque coronarienne patente. Stephen Zwinger, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 26 mai 2017

Financement : Seventh Framework Programme for Research and Technical Development (AtheroRemo and RiskyCAD), INTERREG IV Oberrhein Programme, Deutsche Nierenstiftung, Else-Kroener Fresenius Foundation, Deutsche Stiftung für Herzforschung, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Saarland University, German Federal Ministry of Education and Research, Fondation Willy Robert Pitzer Found, et Clinique Waldburg-Zeil Isny.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#LDL-cholestérol #statines #accidents-vasculaires Efficacité et innocuité d’une thérapie de réduction du LDL chez les hommes et les femmes : méta-analyse de données individuelles de 174 000 participants extraites de 27 essais randomisés

Les statines sont des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, enzyme clé de la synthèse du cholestérol.
Source iconographique: http://fr.wikipedia.org/wiki/Statine#mediaviewer/File:HMG-CoA_reductase_pathway.png

Le débat sur l’efficacité des thérapies à base de statines chez les femmes versus chez les hommes reste ouvert, surtout en ce qui concerne la prévention primaire. Nous avons entrepris une méta-analyse à partir de la base de données des essais sur les statines de Cholesterol Treatment Trialists (CTT) afin de comparer les effets d’une thérapie à base de statines entre les femmes et les hommes.

Nous avons  effectué des méta-analyses de données extraites de 22 essais de thérapies à base de statines versus contrôle (n=134 537) et cinq essais de thérapie aux statines à haute intensité versus thérapie aux statines d’intensité modérée (n=39 612). Les effets sur les accidents vasculaires majeurs, les accidents coronaires majeurs, les accidents cérébrovasculaires, la revascularisation coronaire et la mortalité ont été pondérés par fraction de 1.0 mmol/L de réduction en LDL cholestérol et les effets observés chez les hommes et les femmes comparés à l’aide d’un modèle Cox ajusté pour les différences non liées au sexe. Pour ce qui est des analyses de sous-groupe, nous avons utilisé les Intervalles de Confiance [IC] à 99% pour permettre les comparaisons multiples.

46 675 (27%) des 174 149 participants randomisés étaient des femmes. L’administration de statines a produit des effets absolus similaires sur les concentrations en lipides sur un an chez les hommes et chez les femmes (le LDL cholestérol a montré une réduction d’environ 1.1 mmol/L chez les sujets recevant des statines versus sujets contrôle dans les essais cliniques et d’environ 0.5 mmol/L chez les sujets sous thérapie à haute intensité versus les sujets sous thérapie à intensité modérée). Les femmes ont montré, de manière générale, un risque cardiovasculaire plus bas que les hommes  dans ces essais. La répartition proportionnelle de la réduction du taux de LDL cholestérol  – par fraction de réduction de 1.0 mmol/L – était similaire chez les femmes (ratio de taux [RR] 0.84, IC 99% 0.78-0.91) et chez les hommes (RR  0.78, IC 99% 0.75-0.81, valeur de p ajustée pour l’hétérogénéité par sexe = 0.33) ayant présenté un accident vasculaire majeur ; elle l’était aussi pour les hommes et les femmes dont la probabilité de risque cardiovasculaire à 5 ans était inférieure à 10% (valeur de p ajustée  pour hétérogénéité = 0.11). De la même façon, les réductions proportionnelles concernant les accidents coronaires majeurs, la revascularisation coronaire et les accidents vasculaires cérébraux n’ont pas montré de différence significative entre femmes et hommes. Aucun effet indésirable sur l’incidence de cancer ou sur la mortalité non-cardiovasculaire n’a été notée, ni chez les femmes, ni chez les hommes. Les bénéfices nets de la thérapie à base de statines se sont traduits par une réduction de mortalité toutes causes confondues à la fois chez les femmes (RR 0.91 IC 0.84-0.99) et les hommes (RR 0.90, IC 99% 0.86-0.95 ; valeur de p ajustée pour l’hétérogénéité = 0.43).

À risque équivalent de maladie cardiovasculaire, une thérapie à base de statines produit des effets similaires chez les hommes et chez les femmes, pour ce qui est de la prévention des risques d’accidents vasculaires majeurs.  Ensemble des Collaborateurs à la Cholesterol Treatment Trialists (CTT) dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 8 janvier 2015

Financement :  UK Medical Research Council, British Heart Foundation, Australian National Health and Medical Research Council, European Community Biomed Program.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#hypercholestérolémie #evolocumab Inhibition de PCSK9 à l’aide de evolocumab (AMG 145) dans l’hypercholestérolémie familiale (RUTHERFORD-2) : étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo

Athérosclérose - Coupe shématique d'une artère saine et d'une artère athéroscléreuse
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/atherosclerose

L’hypercholestérolémie familiale hétérozygote se caractérise par une faible captation de LDL cholestérol par les cellules, une concentration augmentée en LDL cholestérol plasmatique, et l’émergence précoce de pathologies cardiovasculaires. Malgré les traitements intensifs aux statines avec ou sans ezetimibe, beaucoup de patients ne parviennent pas à atteindre les niveaux recommandés en LDL cholestérol. Nous avons étudié l’effet de l’inhibition de PCSK9 à l’aide de evolocumab (AMG 145) sur le LDL cholestérol chez des patients atteints d’hypercholestérolémie hétérozygote familiale.

Cet essai multicentrique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, a été entrepris dans 39 sites (la plupart d’entre eux étant spécialisés en thérapie des lipides, principalement rattachés à des institutions académiques) en Australie, Europe, Nouvelle Zélande, Amérique du Nord, et Afrique du Sud, entre le 7 février et le 19 décembre 2013. 331 patients éligibles (18-80 ans), satisfaisant aux critères d’hypercholestérolémie hétérozygote familiale et qui étaient sous thérapie pour abaisser les taux de lipides stable depuis au moins 4 semaines, avec une concentration en LDL cholesterol à jeun de 2.6 mmol/L ou plus, ont été répartis de manière aléatoire sous ratio 2 :2 :1 :1 pour reccevoir 140 mg d’evolocumab par voie sous – cutanée toutes les deux semaines, 420 mg d’évolocumab par mois, ou le placebo par voie sous – cutanée toutes les 2 semaines ou mensuellement pendant 12 semaines. La randomisation a été générée par ordinateur par le sponsor de l’étude, réalisée en pratique à l’aide un système vocal interactif géré par informatique, et stratifiée selon les concentrations en LDL cholestérol au dépistage (> 4.1 mmol/L ou < 4.1 mmol/L) et selon la prise d’ezetimibe à la ligne de base (oui/non). Ni les patients, ni le personnel de l’étude, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude de la société Amgen n’avaient accès au tableau de randomisation des différents groupes de patients constitués selon la fréquence d’administration des doses du médicament à l’étude. Les critères co-primaires d’évaluation étaient le pourcentage de changement en LDL cholesterol à 12 semaines par rapport à la ligne de base et la moyenne atteinte des semaines 10 et 12 prises ensemble. L’analyse a été effectuée sur population en intention  - de - traiter. (…).

Sur 415 patients dépistés, 331 ont été déclarés éligibles et ont été répartis de manière aléatoire dans les quatre groupes de traitements : evolocumab 140 mg toutes les 2 semaines (n=111), evolocumab 420 mg par mois (n=110), placebo toutes les deux semaines (n=55), ou placebo tous les mois (n=55). 329 patients ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. En comparaison avec le placebo, l’evolocumab administré selon les deux différentes calendriers ont conduit à une réduction significative de la moyenne du LDL cholesterol à la semaine 12 (médicament administré toutes les deux semaines : réduction de 59.2% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 53.4-65.1], tous les mois : réduction de 65.6% [59.8-71.3] ; p<0.0001 pour les deux). L’evolocumab était bien toléré, avec des taux d’événements indésirables similaires au placebo. Les événements indésirables plus fréquemment observés chez les patients recevant l’evolocumab en comparaison des patients sous placebo étaient nasopharyngite (chez 19 patients [9%] versus cinq [5%] dans le groupe placebo) et événements indésirables musculaires (dix patients [5%] versus 1 [1%]).

Chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, l’évolocumab administré à raison de 140 mg toutes les deux semaines, soit à raison de 420 mg par mois était bien toléré, et a conduit à une baisse rapide et similaire de 60% du LDL cholesterol en comparaison du placebo. Prof Frederick J Raal PhD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 2 octobre 2014

Financement : Amgen Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Efficacité, innocuité et tolérance d’un anticorps monoclonal à la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 en combinaison avec une statine chez des patients atteints d’hypercholestérolémie (LAPLACE-TIMI 57) : une étude de posologie de phase 2, randomisée et contrôlée par placebo

Plaques d'athérome, cholestérol. x 25. A l'origine de bon nombre de maladies cardiovasculaires, l'athérosclérose  se caractérise par le dépôt d'une plaque de lipides (athérome) sur la paroi des artères, entraînant par la suite sa lésion (sclérose). © Inserm, J. Larrue
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/atherosclerose

Le LDL cholestérol (LDL-C) est facteur de risque de maladies cardiovasculaires reconnu. La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) se lie aux récepteurs de LDL, les ciblant pour les dégrader. Nous avons donc étudié l’efficacité, l’innocuité et la tolérance de l’AMG 145, un anticorps monoclonal humain IgG2 contre PCSK9, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie stabilisés par une statine.

Dans cette étude de posologie de phase 2, effectuée dans 78 centres situés aux États-Unis d’Amérique, Canada, Danemark, Hongrie et République Tchèque, des patients âgés de 18 à 80 ans, avec un LDL-C>2,2 mmol/L  stabilisé sous statine (avec ou sans ezetimibe), ont été répartis au hasard en groupes égaux à l’aide d’un système vocal interactif, pour recevoir des injections sous-cutanées d’AMG 145, à raison de 70 mg, 105 mg, 140 mg ou le placebo correspondant toutes les 2 semaines ; ou des injections sous-cutanées d’AMG 145, à raison de 280 mg, 350 mg, 420 mg ou le placebo correspondant toutes les 4 semaines. Les traitements (médicament à l’étude ou placebo) étaient inconnus des patients dans les cadres respectifs des calendriers « injection toutes les 2 semaines » et « injection toutes les 4 semaines de traitement » respectivement. Le paramètre principal mesuré était le changement en pourcentage de la concentration en LDL-C à partir de la ligne de base à 12 semaines. L’analyse des résultats a été effectuée sur population en intention de traiter modifiée.

631 patients atteints d’hypercholestérolémie ont été répartis au hasard pour recevoir l’AMG 145, à raison de 70 mg (n=79), 105 mg (n=79), ou 140 mg (n=78), ou le placebo correspondant (n=78) toutes les 2 semaines ; ou l’AMG 145 à raison de 280 mg (n=79), 350 mg (n=79), et 420 mg (n=80), ou le placebo correspondant (n=79) toutes les 4 semaines. A la fin de l’intervalle posologique, semaine 12, les concentrations moyennes en LDL-C étaient diminuées, généralement en fonction de la dose d’AMG 145 reçue toutes les 2 semaines (s’échelonnant de 41,8% à 66,1% ; p<0,0001 pour chaque dose versus placebo) et de la dose d’AMG 145 administrée toutes les 4 semaines (s’échelonnant de 41,8% à 50,3% ; p<0,0001). Aucun évènement indésirable grave lié aux traitements n’a été relevé. La fréquence des évènements indésirables liés aux traitements étaient similaires dans les groupes AMG 145 et les groupes placebo (39 [8%] sur 474 versus 11 [7%] sur 155) ; aucun de ces évènements n’était sévère ou de nature à mettre la vie en danger.

Les résultats suggèrent que l’inhibition de PCSK9 peut être considérée comme un nouveau modèle de contrôle des lipides sanguins. Le modèle d’inhibition de PCSK9 justifie la mise en place d’études sur essais cliniques de phase 3. Dr Robert P Giugliano MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 6 November 2012

Financement: Amgen

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

HDL - cholestérol plasmatique et risque d'infarctus du myocarde: une étude mendélienne de randomisation

La pyramide alimentaire permet de connaître les règles d'une alimentation équilibrée, qui diminue les risques d'athérosclérose - et d'infarctus du myocarde - Copyright iconographie: prevention.ch
Sources: http://www.futura-sciences.com/fr/doc/t/medecine-1/d/atherosclerose-atherome_997/c3/221/p9/, Wikipedia

Des valeurs élevées de HDL cholestérol sont associées à un risque réduit d'infarctus de myocarde; on en ignore toutefois les liens de causalité.

L'exploitation du fait que les génotypes sont déterminés de manière aléatoire par la méiose, indépendamment de la diversité comme telle, et que ces génotypes ne sont pas modifiés par les processus pathologiques; la randomisation mendélienne peut être utilisée pour tester l'hypothèse selon laquelle l'association d'un biomarqueur plasmatique est un facteur causal.

Nous avons effectué deux analyses mendéliennes de randomisation. En premier lieu, nous avons utilisé des polymorphismes génétiques simples (Single Nucleotide Polymorphism: SNP) sur le gène de la lipase endothéliale (LIPG Asn396Ser) et testé ce SNP dans 20 études (20 913 cas d'infarctus du myocarde, 95 407 contrôles). Deuxièmement, nous avons aussi utilisé un indice génétique consistant en 14 SNPs communs qui s'associent uniquement avec le HDL cholesterol et testé cet indice sur 12 482 cas d'infarctus du myocarde, et 41 331 contrôles. Comme contrôle positif, nous avons également testé un indice génétique consistant en 13 SNPs communs uniquement associés au LDL cholestérol.

Les porteurs de l'allèle LIPG 396Ser (fréquence: 2,6%) ont montré un niveau de HDL cholestérol plus élevé (>0,14 mmol/L; p=8x10-13), mais des niveaux similaires de facteurs [non-lipidiques et lipidiques] de risque d'infarctus du myocarde par rapport aux non - porteurs. Cette différence en HDL-cholestérol est supposément associée à un risque diminué d'infarctus de 13% [rapport de cotes (OR) = 0,87; IC 95% 0,84-0,91]. Cependant, nous avons noté que l'allèle 396Ser n'était pas associé à un risque d'infarctus du myocarde [0R=0,99; IC 95% 0,88-1,11; p=0,85].

Des observations épidémiologiques montrent qu'une augmentation d'une valeur d'une (1) Déviation Standard (SD) en HDL-cholestérol est associé à une réduction du risque d'infarctus du myocarde (OR=0,62; IC 95% 0,58-0,66). Cependant, une augmentation équivalente à une (1) SD en HDL cholestérol due à un indice génétique donné n'était pas associé à un risque d'infarctus du myocarde (OR=0,93; IC 95% 0,68-1,26; p=0,63). Pour le LDL cholestérol, l'estimation à partir d'une observation épidémiologique [une élévation d'une valeur d'une (1) SD en LDL cholestérol associée avec un OR=1,54; IC 95% 1,45-1,63] était concordante avec l'estimation de l'indice génétique [OR=2,13; IC 95% 1,69-2,69; p=2x10-10].

Certains mécanismes génétiques produisant une élévation du HDL cholestérol plasmatique ne semble pas baisser le risque d'infarctus du myocarde. Ces données sont en contradiction avec le concept selon lequel une élévation du HDL cholestérol plasmatique se traduit de manière uniforme par une réduction du risque d'infarctus du myocarde. Benjamin F Voight PhD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 17 May 2012

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ

Suivi sur 11 ans des effets de la baisse du LDL cholestérol par l'administration de simvastatine pendant environ 5 ans sur la mortalité et la morbidité chez 20536 sujets à haut risque: un essai randomisé contrôlé

Lovastatine (Statine). "Les statines (ou inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) forment une classe d'hypolipémiants, utilisés pour baisser la cholestérolémie des personnes qui risquent une maladie cardiovasculaire à cause de leur hypercholestérolémie." Source: Wikipedia 

Les découvertes dues à de grandes études cliniques randomisées ont montré que l'abaissement du LDL cholestérol à l'aide de statines réduit rapidement la morbidité vasculaire et la mortalité; mais il n'existe que peu de données disponibles concernant l'efficacité à long terme et la sécurité des traitements aux statines. Le but de ce suivi de longue durée, orchestré par l' Etude pour la Protection du Coeur - Heart Protection Study (HPS) dans le texte - est d'évaluer l'efficacité et  la sécurité d'un abaissement du LDL cholestérol à l'aide de statines. Nous rapportons ici les causes spécifiques de la mortalité et les cas de morbidité majeure rencontrés pendant la période de l'essai et pendant la période de suivi post-essai.

20536 sujets à haut risques pour ce qui est des événements vasculaires, ont été choisis pour recevoir quotidiennement soit 1. 40 mg de simvastatine, soit 2. le placebo, par radomisation minimisée. La durée moyenne de l'essai était de 5,3 ans (Dév Stand: 1,2 ans). Le suivi post-essai des patients survivants a mené à une durée moyenne totale de suivi de 11,0 ans (Dév Stand: 0,6 ans). Le paramètre primaire du suivi à long terme de l'étude HPS était la suvenue du premier événement vasculaire majeur. L'analyse était effectuée sur population en intention de traiter (...).

Pendant la période de l'essai, l'administration de simvastatine a produit une baisse moyenne du 1,0 mmol/L du LDL cholestérol ainsi qu'une baisse des événement vasculaires majeurs de 23% (p<0,0001), très significative après la première année de traitement. Pendant la période de suivi post-essai (quand la prise de statines et les concentrations lipidiques étaient similaires dans les 2 groupes), aucune réduction significative supplémentaire en ce qui concerne les événements vasculaires majeurs et la mortalité vasculaire n'est survenue (...). Par ailleurs, aucune différence significative pour ce qui est de l'incidence du cancer (tous types considérés) ou de mortalité due au cancer ou autre cause non - vasculaire n'a été enregistrée; à la fois pendant la période de suivi pendant l'essai et la période de suivi post - essai.

Un traitement prolongé à base de statines produit une plus grande diminution des événements vasculaires, en valeur absolue. De plus, même après interruption du traitement sous autorité de la HPS, les bénéfices subsistent pour au moins 5 ans, sans apparition de risques nouveaux. Ces résultats fournissent des arguments solides en faveur d'une initiation précoce des traitements à long terme à base de statines. Heart Protection Study Collaborative Group, in The Lancet, Early Online Publication, 23 November 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ 

Effets de la diminution du LDL - cholestérol avec simvastatine + ezetimibe chez des patients atteints de pathologies rénales chroniques (Etude de protection cardiaque et rénale): un essai randomisé placebo - contrôlé

Radiographie des reins. Source: site web de l'essai SHARP www.ctsu.ox.ac.uk/~sharp/language_home_fr.htm

La diminution du LDL - cholestérol obtenue grâce à un traitement par statine réduit le risque d'infarctus du myocarde, d'AVC ischémique et la revascularisation coronaire chez les personnes sans pathologie rénale; mais les effets de ce traitement administré à des personnes atteintes de pathologies rénales modérées à sévères, demeurent peu connus. Le but de l'essai SHARP était d'évaluer l'efficacité et la sécurité de la combinaison simvastatine + ezetimibe dans ce groupe de patients.

L'essai randomisé en double aveugle a inclus 9270 patients atteints de pathologies rénales chroniques (3023 étaient sous dialyse, et 6247 étaient non - dialysés) sans antécédents connus d'infarctus du myocarde ou de revascularisation coronaire. Les patients ont été assignés au hasard au groupe soumis au traitement simvastatine 20 mg + ezetimibe 10 mg par jour versus placebo correspondant. Le résultat prédéfini clef était le délai de survenue du premier événement athérosclérotique  majeur (infarctus du myocarde non mortel, AVC non - hémorragique ou toute procédure de revascularisation artérielle). Toutes les analyses étaient faites en "intention de traiter" (...)

4650 patients ont été assignés au traitement simvastatine + ezetimibe et 4620 patients au placebo. L'administration de simvastatine + ezetimibe a conduit à une différence moyenne de LDL cholestérol de 0,85 mmol/l (erreur standard: 0,02), pendant une période médiane de suivi de 4,9 ans. Le traitement simvastatine + ezetimibe a produit une réduction de 17% dans la survenue d'événement athérosclérotiques majeurs (526 [11,3%] simvastatine + ezetimibe versus 619 [13,4%] placebo); (...) [différence très significative, p = 0,0021)] (...) Après pondération des données pour les sous - groupes spécifiques pour ce qui est de la diminution du LDL cholestérol, il n'y avait pas de différence significative pour ce qui est de la survenue d'événements athérosclérotiques majeurs (...) entre les patients sous dialyse et les patients non dialysés. (...)

La diminution du LDL cholestérol avec simvastatine 20 mg + ezetimibe 10 mg par jour a réduit la survenue d'événements athérosclérotiques majeurs de manière significative et sûre sur le plan clinique, sur un large échantillon de patients atteints de pathologies rénales avancées. Prof Colin Baigent FRCP et al, in The Lancet, Early Online Publication, 9 June 2011.

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ